Très récemment, notre équipe a mis en évidence une réaction dite de ligation et coupure entre une famille de composés mésoioniques, les sydnone-imines, et les cyclooctynes. Cette réaction bioorthogonale agit selon un processus en deux étapes, une cycloaddition [3+2] suivie d’une rétro Diels-Alder, qui génère deux nouveaux composés : un produit de ligation et un produit de coupure. L’objectif de cette thèse consiste à améliorer la cinétique de réaction entre ces deux partenaires afin de pouvoir l’utiliser en tant qu’outil pour la libération contrôlée de principes actifs in vivo.Trois stratégies ont été développées lors de cette thèse afin d’optimiser ce système réactionnel : l’étude d’une relation structure/réactivité du partenaire sydnone-imine vis-à-vis de la réaction bioorthogonale; l’utilisation de micelles constituées d’amphiphiles possédant un motif sydnone-imine en tant que lien clivable entre la partie hydrophobe et la partie hydrophile de la molécule; et enfin, l’étude de l’utilisation de la reconnaissance moléculaire entre deux brins d’acides nucléiques peptidiques (ANP) complémentaires. / Recently, our laboratory has discovered a click and release reaction involving iminosydnones, a family of mesoionic compounds, and cyclooctynes. This bioorthogonal reaction occurs via a two step process: a [3+2] cycloaddition followed by a retro Diels-Alder, to give two new compounds: a click product and a release product.The main goal of this work is to improve the kinetic of the reaction between these two partners in order to use it as a powerful tool for in vivo drug delivery. Three strategies were developed during this thesis to optimize this reaction system: the study of a structure/reactivity relationship of the iminosydnone partner regarding the bioorthogonal reaction; the development of micelles built by amphiphiles containing an iminosydnone moiety as a cleavable linker, strategically located between the hydrophobic and the hydrophilic part of the compound and finally, the use of molecular recognition between two peptide nucleic acids (PNA) complementary strands.

Au même moment où la peine de mort a été abolie au Canada en 1976 et qu’un nouveau régime de détermination des peines pour meurtre a été mis en place, la Loi sur la révision judiciaire, qui permettait à un individu purgeant une sentence à perpétuité d’obtenir la révision de son inadmissibilité à la libération conditionnelle après avoir purgé quinze ans de sa peine, a été instituée. Cette loi controversée a, par la suite, été modifiée en 1997, avant d’être abolie en 2011. Les études sur cette loi étant surtout de nature quantitative et législative, elles ne permettent pas de rendre compte des expériences et des perceptions des personnes directement concernées par la révision judiciaire ou, encore, de celles travaillant auprès des personnes concernées, la récente abolition n’ayant par ailleurs pas été traitée à ce jour. La présence étude vise, par conséquent, à explorer les enjeux et les défis entourant la révision judiciaire et son abolition, d’après les expériences et les perceptions des intervenants du Service Option-Vie. Ainsi, fondés sur une collecte de données qualitatives auprès de sept individus ayant intervenu auprès de condamnés à perpétuité, les résultats de nos analyses suggèrent que la révision judiciaire avait pour rôle principal d’attiser l’espoir, suscitant ainsi la motivation à réaliser un cheminement personnel. Par conséquent, l’abolition de cette loi entraîne un amenuisement important de l’espoir, ce qui pourrait avoir comme conséquence, entre autres, une augmentation de la violence dans les établissements carcéraux. Des pistes de réflexion pour pallier l’absence de la révision judiciaire, et surtout pour susciter l’espoir chez les condamnés à de longues peines, sont proposées, mais il importe de poursuivre les recherches afin de créer des stratégies et des pratiques qui permettront d’améliorer les conditions de ces prisonniers. / In 1976, when the death penalty was abolished in Canada and a new sentencing regime for murder was established, a piece of legislation, called Judicial review, was enacted. It allowed a person serving a life sentence to obtain a review of their ineligibility for parole after serving fifteen years of imprisonment. This controversial law was subsequently amended in 1997, before being abolished in 2011. Studies of this legislation are mainly quantitative and legal, failing to report experiences and perceptions of prisoners directly affected by the judicial review, or of professionals working with these prisoners. To date, the judicial review’s recent abrogation has not been undertaken by Canadian scholars. Therefore, the current study aims to explore the issues and challenges surrounding the judicial review and its abrogation by looking into the experiences and perceptions of service providers under the employ of Lifeline Service. Based on semi-directed interviews conducted with seven service providers working with lifers, our analyses suggest that the judicial review’s main role was to galvanize hope, thereby increasing motivation to engage in personal development. Therefore, the abrogation of this piece of legislation results in a significant depletion of hope, which could lead, among other things, to an increase in prison violence. The study offers suggestions to overcome the absence of the judicial review, and especially to trigger and sustain hope for prisoners serving long sentences. However, it remains important to pursue scholarly research to develop penal policies and correctional practices aimed at improving the conditions of confinement for those particular prisoners.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Le récepteur du facteur de libération de l'hormone de croissance (GHRH-R) appartient à la sous-famille B-111 des récepteurs couplés aux protéines G. Les concentrations les plus élevées de GHRH-R sont retrouvées dans les cellules somatotropes de l'hypophyse antérieure, site primaire d'action du GHRH. Le GHRH-R a été détecté dans plusieurs tissus extrahypophysaires suggérant de nouveaux rôles pour le système GHRH/GHRH-R. Des données récentes indiquent que l'ARNm du GHRH-R est présent dans le rein, le cerveau, la thyroïde, le cœur, le poumon, le duodénum, l'intestin grêle et le gros intestin, la rate, le muscle squelettique, l'épididyme, l'urètre, mais non dans le foie. Le rein constitue toutefois le seul tissu extrahypophysaire qui renferme une concentration suffisante d'ARNm du GHRH-R pour permettre une détection sans amplification. De plus, plusieurs composantes de l'axe somatotrope se retrouvent au niveau du rein et y exercent des effets. Cependant, aucune étude n'a été menée sur la localisation précise du GHRH-R, sur la régulation des niveaux d'ARNm du GHRH-R ou sur son rôle dans le tissu rénal. Des études de protection à la RNase ont permis de déterminer que l'ARNm du GHRH-R est abondant dans la médulla rénale et confiné à l'anse de Henlé. Une régulation des niveaux d'ARNm du GHRH-R est observée au cours du développement et du vieillissement. Celle-ci diffère de la régulation observée dans l'hypophyse antérieure. En effet, les niveaux d'ARNm du GHRH-R sont faibles durant la période périnatale, augmentent entre 30 et 70 jours pour finalement diminuer à un âge avancé (12-22 mois). Un dimorphisme sexuel pourrait également être présent puisque les niveaux d'ARNm du GHRH-R retrouvés chez la femelle de 70 jours sont inférieurs à ceux du mâle. La fonctionnalité du récepteur rénal a été démontrée indirectement, puisqu'une stimulation prolongée de préparations cellulaires enrichies en anse de Henlé avec le rGHRH(1-29)NH2 induit une régulation à la baisse des niveaux d'ARNm du GHRH-R. Comme la liaison du GHRH à son récepteur hypophysaire active une voie AMPc-dépendante impliquée dans plusieurs actions du GHRH, incluant la synthèse et la sécrétion de GH ainsi que la prolifération et la différenciation des cellules somatotropes, l'utilisation d'une telle voie de signalisation dans le rein ainsi que l'implication du GHRH-R dans la prolifération des cellules de l'anse de Henlé ont donc été examinées. Bien qu'il ait été démontré que le GHRH stimule la production d'AMPc dans les cellules de l'anse de Henlé, il est prématuré d'affirmer qu'il y a activation du système adénylate cyclase-AMPc-protéine kinase A tel que dans la cellule somatotrope. Finalement, il a été observé qu'une stimulation au GHRH induit une augmentation de la prolifération cellulaire de l'anse de Henlé. L'importance de cette fonction du système GHRH/GHRH-R rénal demeure toutefois à être déterminée dans un contexte physiologique.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les nanomatériaux attirent l’attention dans le domaine biomédical en raison de leurs propriétés liées à leur taille. Les nanoparticules métalliques, plus particulièrement, possèdent un plasmon de surface localisé leur conférant une signature d’extinction de la lumière caractéristique. Bien que l’argent possède de meilleures propriétés plasmoniques, l’or est habituellement préféré pour des applications médicales, puisqu’il est stable en conditions biologiques en plus d’être biocompatible. Ce projet a donc pour objectif d’exploiter les propriétés des nanoparticules d’or dans le cadre de deux applications : le relargage contrôlé de médicaments et la détection d’analytes en milieu cellulaire. Dans un premier temps, des nanobâtonnets d’or possédant une bande plasmonique dans le proche infrarouge sont utilisés afin de développer des nano-véhicules pour le transport actif de médicaments. Ces bâtonnets sont entourés d’une couche de polymère thermosensible permettant l’encapsulation et le transport de biomolécules jusqu’au site biologique d’intérêt. Un laser dans le proche infrarouge est utilisé comme stimulus externe pour déclencher le relargage des molécules bioactives en causant une augmentation locale de température autour des nanobâtonnets. Ces nouveaux modules sont développés en collaboration avec le Dr. Patrick Mathieu à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec pour étudier la décalcification des valves cardiaques. Le second projet vise à développer un outil micrométrique pour la détection d’adénosine 5’-triphosphate dans l’environnement des cellules, et ce, en collaboration avec les groupes des professeurs Jean-François Masson de l’Université de Montréal et Joachim Spatz de l’Université d’Heidelberg en Allemagne. Cet outil consiste en une micropipette de verre recouverte de nanoparticules d’or fonctionnalisée avec un aptamère fluorescent qui possède une grande affinité pour l’ATP. Lorsque l’aptamère se lie à sa cible, il se replie sur lui-même, rapprochant ainsi le fluorophore de la surface plasmonique. En microscopie de fluorescence, il est possible de mesurer l’extinction de fluorescence résultant de ce changement de conformation pour quantifier la concentration d’ATP localement. / Nanomaterials have attracted a great deal of attention in the fields of biology and medicine because of their unique properties arising from their small size. Metallic nanoparticles, more precisely, can interact with light in various ways as a result of their localized surface plasmon. Even though silver is the best plasmonic material, gold is usually preferred for medical applications because it is both more stable in biological conditions and biocompatible. Therefore, the objective of this project is to take advantage of the properties of gold nanoparticles in two distinct applications: controlled drug delivery and detection of biomolecules in cell cultures. First, gold nanorods with a plasmon in the near-infrared region are used to develop new nanocarriers for active drug transport. These nanorods are covered with a thermosensitive polymeric shell allowing the encapsulation of bioactive molecules. A near-infrared laser is used as an external stimulus to trigger the release of the drug ¬once the nanocarriers have reached the desired biological location by locally increasing the temperature of the gold nanorods. These new modules are developed in collaboration with Dr. Patrick Mathieu from the Quebec Heart and Lung Institute of Université Laval in order to study the decalcification of heart valves. The second project aims at developing a micrometric tool for the detection of adenosine 5’-triphosphate in the vicinity of live cells, in collaboration with the groups of Prof. Jean-François Masson of Université de Montréal and Prof. Joachim Spatz of Heidelberg University in Germany. This tool consists of a glass micropipette covered with gold nanoparticles and functionalized with a fluorescent ATP-selective aptamer. Upon binding to its target, the aptamer changes conformation to form a hairpin, which brings the fluorophore closer to the plasmonic surface. Using fluorescence microscopy, it is possible to measure the fluorescence quenching resulting from this change of conformation, and thus to quantify the concentration of ATP locally.

Gustavo Gutiérrez, prêtre latino-américain, nous propose une "théologie de la libération". Il le fait au moyen d'une dialectique ( matérialiste, historique et sociale ) utilisant comme modèle et comme moyen la lutte des classes, à l'intérieur d'une analyse marxienne. De plus, se servant de la dialectique hégélienne, il donne, à la notion de libération, une signification politique. Ainsi, il surgit de la "théologie de la libération" une notion, une réflexion, "attitude critiquée" qui s'inscrit dans une philosophie de l'action incorporant une intention critique de la foi concernant l'homme pauvre. C'est tout un programme théologique, davantage manifeste que méditation que nous offre Gutiérrez. Il est arrivé à un moment crucial de l'histoire du continent latino-américain. Plusieurs se sont retrouvés dans cette nouvelle manière de percevoir la théologie. Mais pour ceux et celles qui aspirent à une liberté spirituelle, qui donne par surcroît une liberté matérielle, il est essentiel de se détacher de cette "théologie de la libération", basée sur la lutte des classes.

La CLCC possède différents pouvoirs, notamment d'évaluer la possibilité de libération anticipée à tous les délinquants qui en font la demande. Ainsi, celle-ci joue un rôle important dans la réinsertion sociale des détenus tout en s'assurant de la sécurité du public. Pour en venir à une décision, la Commission doit alors déterminer si le risque que représentent les délinquants est indu ou non pour la société. Bien que peu de délinquants soient condamnés pour des crimes terroristes au pays, ces derniers devront potentiellement se présenter devant la Commission. Or, la littérature scientifique portant sur le sujet de la mise en liberté sous conditions chez les délinquants radicalisés se fait rare, et ce, autant au Canada qu'à l'international. Considérant ce qui précède, nous avons jugé pertinent de nous pencher sur la façon dont les commissaires de la CLCC utilisent la notion du risque dans leurs décisions chez les délinquants condamnés pour des infractions liées au terrorisme. Au total, nous avons analysé 39 rapports, datant de 2001 à 2022, issus du registre de décisions et qui concernaient des délinquants incarcérés pour des crimes liés au terrorisme. De notre analyse thématique, nous constatons que la Commission base son évaluation du risque sur divers facteurs tels que la responsabilisation du délinquant, mais que l'idéologie extrémiste semble être un élément prépondérant. Par ailleurs, les outils actuariels du risque ne peuvent être des instruments fiables selon la Commission et le SCC. Il s'avère également que la Commission, à des fins de gestion du risque, veille à ce qu'un processus dit de « déradicalisation » ait eu lieu. De plus, le refus ou le maintien en incarcération deviennent des méthodes de gestion du risque en soi. Les résultats suggèrent que la Commission se base sur des critères à géométrie variable afin de juger du risque de récidive et d'appuyer ses décisions. Par ailleurs, la gestion des risques en matière de libération conditionnelle est également liée à la conception du détenu en tant qu'acteur responsable. L'enjeu dans ce contexte est l'absence de ressources mises à disposition des délinquants présentant des idéologies extrémistes. Nos résultats ont également révélé que la notion du risque est instrumentalisée à travers l'argumentaire des commissaires. Elle est mobilisée à des fins de désapprobation des crimes terroristes, de rétribution, de protection institutionnelle et de satisfaction de l'opinion publique. / The PBC has a number of powers, including assessing the possibility of early release for all offenders who request it. In this way, the Board plays an important role in the social reintegration of inmates, while ensuring public safety. To reach a decision, the Board must then determine whether or not the risk posed by the offenders is undue to society. Although few offenders are charged with terrorist crimes in this country, they will potentially have to appear before the Board. However, scientific literature on the subject of conditional release for radicalized offenders is scarce, both in Canada and internationally. With this in mind, we thought it would be useful to examine the way in which PBC members use the notion of risk in their decisions concerning offenders accused of terrorism-related offences. We analyzed 39 reports, dating from 2001 to 2022, from the decision registry concerning offenders incarcerated for terrorism-related crimes. From our thematic analysis, we note that the Board bases its risk assessment on various factors such as offender accountability, but that extremist ideology seems to be a predominant element. Furthermore, actuarial risk tools cannot be reliable instruments, according to the Board and CSC. It also turns out that the Board, for risk management purposes, ensures that a so-called "deradicalization" process has taken place. In addition, refusal or continued incarceration become risk management methods in themselves. The results suggest that the Commission uses variable-geometry criteria to judge the risk of recidivism and to support its decisions. Parole risk management is also linked to the conception of the prisoner as a responsible actor. At stake here is the lack of resources available to offenders with extremist ideologies. Our results also revealed that the notion of risk is instrumentalized in the commissioners' arguments. It is mobilized for the purposes of disapproval of terrorist crimes, retribution, institutional protection and the satisfaction of public opinion.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'amylose réticulé (AR), obtenu suite à la reticulation de l'ami don à haute teneur en amylose par traitement à l'épichlorhydrine, a été introduit au début des années 1990 comme excipient pour la libération contrôlée de médicaments. Divers taux de reticulation de l'amylose peuvent être obtenus en variant le rapport épichlorhydrine / amylose. Les cinétiques de libération de médicaments à partir de comprimés d'AR, en fonction du taux de reticulation du polymère, de la force de compression et de la charge en principe actif ont été étudiés. L'analyse cinétique de la liberation ainsi que l'absence d'une transition polymérique de l'état vitreux à caoutchouteux suggéraient l'implication d'un mécanisme de libération autre que la seule diffusion du principe actif. Une hypothèse d'un mécanisme de libération reposant sur la pénétration de l'eau dans le comprimé provoquant le remplacement des liens amylose-amylose par de nouveaux liens eau-amylose capables de freiner la pénétration de l'eau et la diffusion du principe actif avait été émise. Ce travail constitue la suite logique du développement et de la caractérisation physico-chimique de l'AR utilisé comme excipient pour la préparation de formes à liberation contrôlée de médicaments. La libération de principes actifs peu solubles en milieu aqueux à partir d'une matrice d'AR peut parfois être trop lente et s'effectuer sur plusieurs jours. Pour ces médicaments, la vitesse de libération peut être accélérée en ajoutant une quantité déterminée d'a-amylase dans le mélange pulvérulent d'AR et de principe actif, avant d'effectuer la compression. Une augmentation du contenu en a-amylase dans les comprimés provoque une augmentation marquée de la vitesse de libération et une augmentation de la linéarité des profils de libération, alors que de fortes modifications de la concentration d'a-amylase dans le milieu de dissolution présentent moins d'effet. Pour des concentrations élevées d'a-amylase, l'hydrolyse enzymatique devient le processus prédominant du contrôle de la libération du principe actif. Les profils de libération témoignent de l'influence de deux mécanismes qui régissent le contrôle de libération: i) un gonflement du comprimé accompagné par une diffusion du principe actif et ii) une hydrolyse enzymatique provoquant une érosion du comprimé et une accélération du taux de libération. En-dehors de ses aptitudes pour contrôler la libération de principes actifs, l'AR possède des propriétés liantes et peut aussi devenir un agent de désagrégation. La dureté augmente avec le degré de reticulation jusqu'à un maximum de dureté pour le degré AR-15. Une plus grande proportion d'AR ainsi qu'une augmentation de la force de compression ont pour conséquence d'augmenter la dureté et de diminuer la friabilité des comprimés. La présence de 0.2 % de stéarate de magnésium dans les comprimés contenant de l'AR ne semble pas avoir d'effet sur la dureté et la friabilité. Une étude comparative des propriétés liantes de l'amylose réticulé (AR-8) et de l'amylopectine réticulée à 8 % semble démontrer qu'une augmentation de la teneur en amylose conduit directement à une augmentation de la dureté des comprimés. Les résultats des tests de désagrégation se sont révélés satisfaisants lorsque l'AR 15 est comparé à l'Avicel PH-102®. La vitesse d'absorption d'eau des comprimés augmente lorsque le taux de reticulation de l'amylose augmente suggérant que les propriétés de désagrégation de l'AR (taux de reticulation supérieur à 15 %) soient reliées à une pénétration rapide de l'eau dans les comprimés. La caractérisation de l'AR par analyse d'image a permis de démontrer qu'un gel se forme à la surface des comprimés à base d'amylose réticulé en moins de 10 minutes suivant l'immersion des comprimés dans l'eau. La formation du réseau de gel de la surface vers le centre du comprimé s'effectue progressivement pendant plusieurs heures jusqu'à ce qu'un équilibre de gonflement soit atteint (environ 72 heures). Quelque soit le taux de reticulation, les spectres RMN des comprimés d'amylose réticulé s'apparentent au spectre Va de l'amidon. Suivant l'immersion dans l'eau des comprimés à base d'amylose ayant un faible taux de reticulation, on assiste à la naissance progressive d'un spectre décrivant la forme cristalline de type B de l'amylose caractérisée par la formation de doubles hélices. La gélatinisation, la reticulation et le traitement de l'amidon à haute teneiu- en amylose modifient profondément l'organisation granulaire de l'amidon natif, comme en témoignent les profils de rayons X. Cette modification s'accentue avec l'augmentation du degré de reticulation suggérant que l'hélice simple de l'amylose subit une déformation tant et si bien que la structure devient complètement déformée pour des taux de reticulation très élevés. Les résultats obtenus en FT-IR sont en accord avec les résultats de diffraction de rayons X démontrant que pour les degrés faibles de reticulation, l'association intra- et inter-chaînes d'amylose est favorisée. L'ensemble des études de caractérisation par gonflement, par analyse d'image, par diffraction de rayons X, par FT-IR et par RMN démontrent que la propriété d'excipient pour la libération contrôlée vient, vraisemblablement,de l'habileté de l'amylose de former des gels compacts qui ne s'érodent pas. La gélification s'effectue suite à l'immersion des comprimés dans l'eau et à la transformation de la partie amorphe de l'amylose en une structure thermodynamiquement plus stable constituée d'hélices d'amylose aimelées et arrangées dans une superstructure de type B. La reticulation modérée de l'amidon à haute teneur en amylose implique aussi le greffage des molécules d'amylopectine au sein des longues sections de chaînes d'amylose permettant ainsi l'obtention d'un gel plus souple et élastique, tout en demeurant relativement résistant aux enzymes amylolytiques. L'augmentation excessive du taux de reticulation conduit à la déformation des hélices d'amylose, ce qui a comme conséquence l'inhibition de la réassociation de l'amylose se traduisant par l'augmentation des vitesses de libération des principes actifs. Les temps de libération sont maximaux pour les produits ayant un taux de reticulation modéré ; dans ce cas, les forces de réassociation des chaînes d'amylose seraient parfaitement équilibrées par la souplesse et élasticité du gel résultant de la reticulation impliquant les chaînes d'amylose et d'amylopectine.

La spiritualité de la théologie de la libération fut d'abord présentée par Gustavo Gutiérrez lui-même dans son œuvre maîtresse Théologie de Jô libération. Cette description consistait en quelques pages seulement mais elle contenait déjà substantiellement tous les éléments qu'il présentera plus tard dans La libération par la foi Boire a son propre puits. Ce dernier ouvrage est entièrement centré sur la spiritualité qui sous-tend la théologie de la libération de Gutiérrez. Le plan de notre travail a été inspiré du chapitre "Libres pour aimer" de ce livre, mais il s’est aussi nourri de notions amplement décrites dans Le Dieu de la vie et reprises dans La Verdad los haré libres, thèse de doctorat de Gutiérrez. JOB. Comment parler de Dieu a partir de la souffrance de annoncent a surtout contribué à approfondir la notion de "gratuité" chez Dieu. Le texte final des deux Conférences Episcopales latino-américaines de Medellin et de Puebla de même que La Force historique des pauvres sont venus confirmer l'intuition fondamentale de la spiritualité de la libération: ‘l'option pour les pauvres".

Les liposomes sont des nanovecteurs polyvalents et prometteurs quant à leur utilisation dans plusieurs domaines. Il y a une décennie, un nouveau type de liposome constitué d’amphiphiles monoalkylés et de stérols est né fortuitement dans notre groupe. Ils sont nommés Stérosomes puisqu’ils contiennent une grande proportion de stérols, entre 50 et 70 mol %. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouvelles formulations de Stérosomes ayant des caractéristiques spécifiques et d’acquérir une compréhension plus profonde des règles physicochimiques qui dictent leur comportement de phase. Nous avons spécifiquement examiné le rôle de motifs moléculaires des stérols, de la charge interfaciale et de la capacité à former des liaisons H dans les interactions intermoléculaires menant à l’autoassemblage. Le comportement de phase a été caractérisé par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), par spectroscopie infrarouge (IR) et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du deutérium (²H NMR). Premièrement, nous avons établi certaines corrélations entre la structure des stérols, leur tendance à former des bicouches fluides en présence d'amphiphile monoalkylé et la perméabilité des grandes vésicules unilamellaires (LUV) formées. La nature des stérols module les propriétés de mélange avec de l’acide palmitique (PA). Les stérols portant une chaîne volumineuse en position C17 sont moins aptes à induire des bicouches fluides que ceux qui ont une chaîne plus simple, comme celle du cholestérol. Un grand ordre de la chaîne alkyle de PA est un effet commun à tous les stérols investigués. Il a été démontré que la perméabilité des LUV peut être contrôlée en utilisant des stérols différents. Cependant, ces stérols n’ont aucun impact significatif sur la sensibilité des Stérosomes au pH. Afin de créer des liposomes qui sont sensibles au pH et qui ont une charge positive à la surface, des Stérosomes composés de stéarylamine et de cholestérol (Chol) ont été conçus et caractérisés. Il a été conclu que l’état de protonation de l’amine, dans ce travail, ou du groupe carboxylique, dans un travail précédent, confère une sensibilité au pH et détermine la charge à la surface du liposome. Les premiers Stérosomes complètement neutres ont été fabriqués en utilisant un réseau de fortes liaisons H intermoléculaires. Le groupe sulfoxyde est capable de former de fortes liaisons H avec le cholestérol et les molécules d’eau. Une bicouche fluide métastable a été obtenue, à la température de la pièce, à partir d'un mélange équimolaire d’octadécyl méthyl sulfoxyde (OMSO) et de Chol. Ce comportement distinct a permis d’extruder le mélange pour former des LUV à la température de la pièce. Après 30 h, le temps de vie de la phase métastable, des Stérosomes stables et imperméables existaient toujours sous une forme solide. Un diagramme de température-composition a été proposé afin de résumer le comportement de phase des mélanges d’OMSO/Chol. Finalement, nous avons élaboré des Stérosomes furtifs en incorporant du polyéthylène glycol (PEG) avec une ancre de cholestérol (PEG-Chol) à l’interface de Stérosomes de PA/Chol. Jusqu’à 20 mol % de PEG-Chol peut être introduit sans perturber la structure de la bicouche. La présence du PEG-Chol n’a aucun impact significatif sur la perméabilité de la LUV. L'encapsulation active de la doxorubicine, un médicament contre le cancer, a été réalisée malgré la faible perméabilité de ces LUV et la présence du PEG à l’interface. L’inclusion de PEG a modifié considérablement les propriétés de l’interface et a diminué la libération induite par la variation de pH observée avec des LUV nues de PA/Chol. Cette formulation inédite est potentiellement utile pour l’administration intraveineuse de médicaments. / Liposomes are promising and versatile nanocarriers suitable for potential applications in many fields. A decade ago, a new type of liposomes formed from monoalkylated amphiphiles and sterols was born somehow fortuitously in our group. They are referred to as Sterosomes, because they contain a large proportion of sterols, between 50 and 70 mol %. The objectives of the present thesis are to develop novel Sterosome formulations with specific features, and to gain a deeper understanding of the physicochemical rules that dictate their phase behavior. We have specifically examined the role of the molecular features of sterols, of the interfacial charges and of the H-bond capacity in the intermolecular interactions leading to the self-assembly. The phase behavior was characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), and nuclear magnetic resonance spectroscopy of deuterium (2H NMR). First, we have established some correlations between the structure of the sterols, the propensity to form fluid bilayers, and the permeability of the resulting large unilamellar vesicles (LUVs). The nature of the sterol modulates the properties of the mixture with palmitic acid (PA). Sterols bearing a bulky tail chain at C17 are less capable to induce fluid bilayers than those with a non-bulky tail chain, like that of cholesterol. A large ordering of the alkyl chain of PA is an effect exhibited by all of the investigated sterols. It is shown that the permeability of the LUVs can be controlled using different sterols. However, these sterols have no significant impact on the pH-sensitivity of Sterosomes. In order to create liposomes that are pH-sensitive and that have a positive surface charge, Sterosomes composed of stearylamine and cholesterol (Chol) were designed and characterized. It is concluded that the protonation/deprotonation state of the amine (in this work) and carboxylic acid (in previous work) groups confers the pH-sensitivity and determines the surface charge of the liposomes. The first completely neutral Sterosomes were crafted based on the creation of strong intermolecular hydrogen bond networks. The sulfoxide group was capable of forming strong hydrogen bonds with cholesterol and water molecules. In an equimolar octadecyl methyl sulfoxide (OMSO)/Chol mixture, a metastable fluid bilayer was obtained at room temperature. This distinct phase behavior allowed extruding the mixtures to form LUVs at room temperature. After 30 h, the life-time of the metastable phase, stable and impermeable Sterosomes still existed in the solid form. A temperature–composition diagram was proposed to summarize the phase behavior of OMSO/Chol mixtures. Finally, a further step was made to prepare “stealth” Sterosomes by incorporating polyethylene glycol (PEG) with a cholesterol anchor (PEG-Chol) at the interface of PA/Chol Sterosomes. Up to 20 mol % PEG-Chol can be introduced without disturbing the bilayer structure. The presence of PEG-Chol had no significant impact on the permeability of the resulting LUVs. Active-loading of an anti-cancer drug, doxorubicin, can be achieved despite the low permeability of these LUVs and the presence of the PEG at the interface. The inclusion of PEG modified considerably the interface properties and decreased significantly the pH-triggered release observed with naked PA/Chol LUVs. This novel formulation is potentially useful for the application of intravenous administration in the drug delivery field.

Les liposomes sont des nanovecteurs polyvalents et prometteurs quant à leur utilisation dans plusieurs domaines. Il y a une décennie, un nouveau type de liposome constitué d’amphiphiles monoalkylés et de stérols est né fortuitement dans notre groupe. Ils sont nommés Stérosomes puisqu’ils contiennent une grande proportion de stérols, entre 50 et 70 mol %. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouvelles formulations de Stérosomes ayant des caractéristiques spécifiques et d’acquérir une compréhension plus profonde des règles physicochimiques qui dictent leur comportement de phase. Nous avons spécifiquement examiné le rôle de motifs moléculaires des stérols, de la charge interfaciale et de la capacité à former des liaisons H dans les interactions intermoléculaires menant à l’autoassemblage. Le comportement de phase a été caractérisé par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), par spectroscopie infrarouge (IR) et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du deutérium (²H NMR). Premièrement, nous avons établi certaines corrélations entre la structure des stérols, leur tendance à former des bicouches fluides en présence d'amphiphile monoalkylé et la perméabilité des grandes vésicules unilamellaires (LUV) formées. La nature des stérols module les propriétés de mélange avec de l’acide palmitique (PA). Les stérols portant une chaîne volumineuse en position C17 sont moins aptes à induire des bicouches fluides que ceux qui ont une chaîne plus simple, comme celle du cholestérol. Un grand ordre de la chaîne alkyle de PA est un effet commun à tous les stérols investigués. Il a été démontré que la perméabilité des LUV peut être contrôlée en utilisant des stérols différents. Cependant, ces stérols n’ont aucun impact significatif sur la sensibilité des Stérosomes au pH. Afin de créer des liposomes qui sont sensibles au pH et qui ont une charge positive à la surface, des Stérosomes composés de stéarylamine et de cholestérol (Chol) ont été conçus et caractérisés. Il a été conclu que l’état de protonation de l’amine, dans ce travail, ou du groupe carboxylique, dans un travail précédent, confère une sensibilité au pH et détermine la charge à la surface du liposome. Les premiers Stérosomes complètement neutres ont été fabriqués en utilisant un réseau de fortes liaisons H intermoléculaires. Le groupe sulfoxyde est capable de former de fortes liaisons H avec le cholestérol et les molécules d’eau. Une bicouche fluide métastable a été obtenue, à la température de la pièce, à partir d'un mélange équimolaire d’octadécyl méthyl sulfoxyde (OMSO) et de Chol. Ce comportement distinct a permis d’extruder le mélange pour former des LUV à la température de la pièce. Après 30 h, le temps de vie de la phase métastable, des Stérosomes stables et imperméables existaient toujours sous une forme solide. Un diagramme de température-composition a été proposé afin de résumer le comportement de phase des mélanges d’OMSO/Chol. Finalement, nous avons élaboré des Stérosomes furtifs en incorporant du polyéthylène glycol (PEG) avec une ancre de cholestérol (PEG-Chol) à l’interface de Stérosomes de PA/Chol. Jusqu’à 20 mol % de PEG-Chol peut être introduit sans perturber la structure de la bicouche. La présence du PEG-Chol n’a aucun impact significatif sur la perméabilité de la LUV. L'encapsulation active de la doxorubicine, un médicament contre le cancer, a été réalisée malgré la faible perméabilité de ces LUV et la présence du PEG à l’interface. L’inclusion de PEG a modifié considérablement les propriétés de l’interface et a diminué la libération induite par la variation de pH observée avec des LUV nues de PA/Chol. Cette formulation inédite est potentiellement utile pour l’administration intraveineuse de médicaments. / Liposomes are promising and versatile nanocarriers suitable for potential applications in many fields. A decade ago, a new type of liposomes formed from monoalkylated amphiphiles and sterols was born somehow fortuitously in our group. They are referred to as Sterosomes, because they contain a large proportion of sterols, between 50 and 70 mol %. The objectives of the present thesis are to develop novel Sterosome formulations with specific features, and to gain a deeper understanding of the physicochemical rules that dictate their phase behavior. We have specifically examined the role of the molecular features of sterols, of the interfacial charges and of the H-bond capacity in the intermolecular interactions leading to the self-assembly. The phase behavior was characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), and nuclear magnetic resonance spectroscopy of deuterium (2H NMR). First, we have established some correlations between the structure of the sterols, the propensity to form fluid bilayers, and the permeability of the resulting large unilamellar vesicles (LUVs). The nature of the sterol modulates the properties of the mixture with palmitic acid (PA). Sterols bearing a bulky tail chain at C17 are less capable to induce fluid bilayers than those with a non-bulky tail chain, like that of cholesterol. A large ordering of the alkyl chain of PA is an effect exhibited by all of the investigated sterols. It is shown that the permeability of the LUVs can be controlled using different sterols. However, these sterols have no significant impact on the pH-sensitivity of Sterosomes. In order to create liposomes that are pH-sensitive and that have a positive surface charge, Sterosomes composed of stearylamine and cholesterol (Chol) were designed and characterized. It is concluded that the protonation/deprotonation state of the amine (in this work) and carboxylic acid (in previous work) groups confers the pH-sensitivity and determines the surface charge of the liposomes. The first completely neutral Sterosomes were crafted based on the creation of strong intermolecular hydrogen bond networks. The sulfoxide group was capable of forming strong hydrogen bonds with cholesterol and water molecules. In an equimolar octadecyl methyl sulfoxide (OMSO)/Chol mixture, a metastable fluid bilayer was obtained at room temperature. This distinct phase behavior allowed extruding the mixtures to form LUVs at room temperature. After 30 h, the life-time of the metastable phase, stable and impermeable Sterosomes still existed in the solid form. A temperature–composition diagram was proposed to summarize the phase behavior of OMSO/Chol mixtures. Finally, a further step was made to prepare “stealth” Sterosomes by incorporating polyethylene glycol (PEG) with a cholesterol anchor (PEG-Chol) at the interface of PA/Chol Sterosomes. Up to 20 mol % PEG-Chol can be introduced without disturbing the bilayer structure. The presence of PEG-Chol had no significant impact on the permeability of the resulting LUVs. Active-loading of an anti-cancer drug, doxorubicin, can be achieved despite the low permeability of these LUVs and the presence of the PEG at the interface. The inclusion of PEG modified considerably the interface properties and decreased significantly the pH-triggered release observed with naked PA/Chol LUVs. This novel formulation is potentially useful for the application of intravenous administration in the drug delivery field.