Cette étude se concentre sur l'analyse de l'expression « civilisation du travail » pour proposer un examen critique et normatif de la « valeur-travail ». Repartant des deux sens, scientifique et pragmatique de l'expression « civilisation du travail », le propos se divise en deux temps : il se focalise d'abord sur l'aspect scientifique, descriptif de l'expression avant d'envisager la possibilité de son emploi normatif. Dans le volet descriptif, il s'agit, d'une part, de mesurer la pertinence d'un emploi ethnographique de l'expression pour caractériser nos sociétés occidentales et, d'autre part, de présenter un portrait intellectuel et moral du travailleur moderne. Les traits de caractère spécifiques de cette figure sont ensuite l'objet d'une analyse critique qui ouvre sur le volet normatif de ce travail. Repartant des liens que la figure du travailleur tayloro-fordien entretient avec le constat d'une crise de la civilisation dans le discours philosophico-sociologique de l'entre-deux-guerres et des Trente Glorieuses, l'étude renoue avec le dilemme marxien de la libération ou de la désaliénation du travail en l'indexant à ses enjeux culturels : faut-il privilégier une réduction du temps de travail ou une transformation radicale de ses conditions d'exercice pour espérer sortir de l'impasse nihiliste ? En recomposant le débat opposant les défenseurs d'une « civilisation des loisirs » à ceux d'une « civilisation du travail », la réflexion retrouve les lignes de fracture structurant les débats sur la valeur du travail. Elle s'achève sur la défense d'un emploi normatif de l'expression « civilisation du travail ». / This investigation is focussed on the analysis of the expression civilisation of labour, puttingforward a critical and normative examination of the labour theory of value. Proceeding fromthe scientific and pragmatic perspectives of the civilisation of labour, the thesis is divided intotwo parts: concentrating first of all on the scientific aspect, describing the expression, before considering the possibility of its normative use. The descriptive section is devoted toevaluating the pertinence of an ethnographic use of the expression to characterise western societies and presenting an intellectual and moral portrait of the modern worker. The specific characteristics of this figure then become the object of a critical analysis which leads into the normative section of this work. Commencing with the ties the figure of the Tayloro-Fordian worker maintains with the crisis of civilisation observed in philosophical and sociological discourse during the inter-war period and the post-war boom, the investigation revives the Marxist dilemma of the freedom or disalienation of labour by indexing it to related cultural issues: should a reduction in working hours or a radical transformation of labour conditions be favoured in the hope of escaping a nihilistic impasse? By reconstructing the debate opposing the defenders of a civilisation of leisure to those of a civilisation of labour, the examination uncovers the dividing lines structuring debates on the value of labour. The thesis is completed with the defence of a normative use of the expression civilisation of labour.

La perception aromatique d’un aliment résulte de l’intégration par le cerveau d’un ensemble complexe de stimuli (texture, saveurs, arômes) qui évoluent au cours de la consommation. Elle nécessite, entre autre, la stimulation des récepteurs olfactifs, par les composés d’arôme contenus dans les aliments qui sont libérés lors de la déstructuration de l’aliment en bouche. Dans ce contexte de compréhension de la perception aromatique, ce travail de thèse avait pour objectif de mieux comprendre les mécanismes régissant la libération des composés d’arôme. Il visait plus précisément à mieux comprendre de quelle manière les caractéristiques des aliments et celles du sujet interviennent et interagissent lors du process de déstructuration en bouche de l’aliment et comment elles affectent la libération des composés d’arôme. Pour cela, ce travail de thèse s’est organisé selon trois étapes : 1- développer une gamme de 6 produits fromagers variant en texture et en teneur en matière grasse mais avec une même composition aromatique, 2- sélectionner 50 sujets caractérisés physiologiquement (flux salivaires, efficacité masticatoire,…); 3- mesurer et analyser la libération des composés d’arôme lors de la consommation par les 50 sujets sélectionnés des 6 produits développés. Simultanément le processus de transformation en bouche (« food oral processing ») a été suivi par des mesures de l’activité masticatoire, de la rhéologie du bol alimentaire ainsi que du taux de salive incorporée juste avant déglutition et du tapissage en bouche après déglutition. Ce travail met en évidence le rôle majeur de la fermeté et de la teneur en matière grasse de l’aliment qui influencent davantage la libération des composés d’arôme que les caractéristiques physiologiques des individus. Il montre également que le rôle respectif de ces caractéristiques de l’aliment est fonction de la nature des composés d’arôme. Les caractéristiques physiologiques mises en jeu lors du « food oral processing » influencent la libération de manière directe et au travers de la déstructuration de l’aliment en fonction de sa composition et sa texture. De plus, l’étude de la variabilité inter individuelle en termes de quantités de composés d’arôme libérée a permis d’établir l’existence de faibles et forts libérateurs. / Pas de résumé en anglais.

Ce travail de thèse a pour objectif de formuler un emballage comestible à base d’un mélange de chitosan et de gélatine (bœuf ou poisson), de mieux comprendre l’influence d’irradiations par faisceaux d’électrons et de l’incorporation d’antioxydants naturels sur les propriétés physico-chimiques et fonctionnelles des films. Une étude de l’effet de l’irradiation sur la cinétique de libération des antioxydants dans un milieu liquide simple a été étudiée pour validation. Une étude préliminaire a montré d’abord que la densification de la solution filmogène puis du gel pendant le séchage ne dépend ni de l’épaisseur, ni de la concentration, ni du temps et laisse supposer une diffusion Fickienne de l’eau dans la matrice. La perméabilité à la vapeur d’eau augmente linéairement avec l’épaisseur de films et d’autant plus lorsque l’étendue du différentiel d’humidités relatives est élevé. Ce phénomène est attribué à un mécanisme de gonflement et de plastification du réseau de gélatine-chitosan par l’eau. L’effet du taux de mélange de deux biopolymères a montré une amélioration des propriétés mécaniques et barrières à l’eau et à l’oxygène des films de chitosan. Ces gains de performances sont dus à la bonne miscibilité des deux macromolécules et aux interactions moléculaires établies suite à la formation d’un complexe polyélectrolytique, confirmé par analyse FTIR. L’irradiation des films après séchage accroit la polarité de surface et l’hydrophilie des films et ainsi induit une augmentation des propriétés barrières à la vapeur d’eau et à l’oxygène, mais aussi des mécaniques et thermiques des films. Toutefois, l’irradiation ne modifie pas la cristallinité des films. L’incorporation des antioxydants (acide férulique, coumarine, quercétine et tyrosol) avec ou sans irradiation agit différemment, selon leur nature, sur l’organisation du réseau macromoléculaire et donc sur les propriétés des films. Ainsi, l’acide férulique et le tyrosol réduise la perméabilité à la vapeur d’eau mesurée à un gradient de 0-30% d’humidité relative, alors qu’ils l’augmentent jusqu’à 90 fois avec un gradient 30-84% et un traitement d’irradiation. La perméabilité à l’oxygène diminue d’une façon significative après ajout de quercétine ou de tyrosol et après irradiation. L’acide férulique et la coumarine augmente la force à la rupture des films alors que ce sont la quercétine et l’acide férulique qui permettent d’accroitre la résistance thermique des films. Ces résultats mettent ainsi en évidence la complexité des interactions mises en jeu entre les antioxydants et les chaînes de chitosan et/ou de gélatine, leur dépendance au niveau d’hydratation du système et à l’impact du traitement de réticulation par irradiation. Il faut noter que l’irradiation a permis de protéger les molécules actives contre l’oxydation durant une longue période de stockage des films. La libération en milieu aqueux de l’acide férulique est la plus ralentie avec une rétention dans les films la plus élevée à l’équilibre (27%). Les coefficients de diffusion des antioxydants, déterminés à partir des cinétiques de libération ont pu être modulés (50%) grâce à l’irradiation. / This thesis aims to develop an edible packaging made of a mixture of chitosan and gelatin (beef or fish), to better understand the influence of the electron beam irradiation and of the incorporation of natural antioxidants on the physico-chemical and functional properties of the films. A study of the effect of irradiation on antioxidants release kinetics in a simple liquid medium was studied for validation. A preliminary study first showed that the densification of the film-forming solution and the gel during drying does not depend on the thickness or concentration or time and suggests a Fickian diffusion of water in the matrix. The permeability to water vapor increases linearly with film thickness and especially when the extent of the relative humidity differential is high. This phenomenon is attributed to a swelling mechanism and plasticization of the gelatin-chitosan network by the water. The effect of the chitosan-gelatin ratio showed an improvement of the mechanical properties and barrier to water and oxygen of the films compared to chitosan films. These performance gains are due to the good miscibility of the two macromolecules and to the molecular interactions established after the formation of a polyelectrolyte complex, as confirmed by FTIR analysis. Irradiation of films after drying increases the polarity of the surface and the film hydrophilicity, and thus induces an increase in barrier properties to water vapor and oxygen, and also of the mechanical and thermal films. However, irradiation does not change the crystallinity of the films. The incorporation of antioxidants (ferulic acid, coumarin, quercetin and tyrosol) with or without irradiation acts differently on the organization of the macromolecular network and thus on the film properties. Thus, ferulic acid and tyrosol reduce the permeability of water vapor measured in a gradient of 0-30% relative humidity, while it increases up to 90 times with a gradient 30-84 % and an irradiation treatment. The oxygen permeability decreases significantly after addition of quercetin or tyrosol and after irradiation. Ferulic acid and coumarin increases the tensile strength of the films while they are quercetin and ferulic acid which allow to increase the thermal resistance of the films. These results thus demonstrate the complexity of the interactions involved between antioxidants and the chains of chitosan and/or gelatin, their dependence on the moisture level of the system and on the impact of cross-linking treatment by irradiation. It is noticed that the irradiation has protected the active molecules against oxidation for a long period of storage of the films. Release in aqueous medium of ferulic acid is the more delayed with the highest retention in the film at equilibrium (27%). The antioxidants diffusion coefficients, determined from the release kinetics, could be modulated (about 50%) by the irradiation treatments.

Sur le plan moléculaire, le transport de petites molécules à travers les bicouches lipidiques est un processus fondamental. L'objectif de ce travail consiste a étudier les différents mécanismes de transfert de molécules hydrophiles à travers la bicouche liposomale. La calcéine a été choisie comme molécule hydrophile modèle pour simuler la vectorisation de principes actifs. Dans une première étape, la formulation des liposomes a été optimisé en considérant ses propriétés physico-chimiques (taille, efficacité d'encapsulation, fluidité et etc.) par différentes méthodes (DSC, TEM, SAXS et etc). Les résultats montrent que la taille moyenne, le potentiel zêta, Tc, l'efficacité d'encapsulation et la fluidité, sont influencés par la composition lipidique des liposomes. Les interactions entre les molécules hydrophiles encapsulées et le vecteur ont été étudiés par spectroscopie Raman, balance de Langmuir et analyse thermique différentielle. Les résultats obtenus montrent que la calcéine est capable d'interagir avec le groupement polaire de la phosphatidylcholine, en s'intercalant entre les chaînes acyles et modifiant de ce fait l'organisation de la membrane. La perméabilité des membranes à la calcéine a d'abord été évaluée sur la base d'une cinétique du premier ordre par spectrofluorimètrie. L'effet de la composition en lipides sur la fluidité membranaire a été étudié en fonction des conditions environnementales. Un modèle simulant les conditions de la digestion a été élaboré pour estimer la vitesse de libération du calcéine à travers la bicouche liposomale, son coefficient de partage, en utilisant l'AFM et la méthode STED. Les résultats obtenus ont confirmé que la calcéine diffuse lentement à travers la membrane liposomale sans pour autant déstructurer le liposome / From a molecular point of view, transport of small molecules across lipid bilayers is a fundamental and functional process. The release of efficacious dose of bioactive-entrapped in liposome depends on different parameters such as liposome permeability, bioactive structural properties and strength of liposome / bioactive interaction. The aim of this study was investigation the possible mechanisms of hydrophilic molecules transfer through liposomal bilayer. Calcein was chosen as model of hydrophilic drugs. In the first step, we optimized liposome formulation by considering its physicochemical properties (size, encapsulation efficiency, fluidity and etc.) by different methods such as DSC, TEM, SAXS, DLS, NMR and Spectroufluremtere. The reported results show that mean size, zeta potential, Tc, entrapment efficiency and fluidity were influenced by liposome lipid composition. Then, we tried to investigate hydrophilic bioactive agents? interaction with liposome by Raman Spectroscopy, Langmuir Balance and Differential Scanning Calorimetry. The obtained results indicated that calcein is being able to interact with the choline polar-head group of the lipids but probability it could intercalate into the acyl chains and disturb the chain order. Finally, the permeability of calcein across some liposome membranes was first evaluated on the basis of the first-order kinetics by spectrofluorometer. Second, the composition/fluidity effect of liposome as well as the incubation temperature/pH effect was investigated. Furthermore, a model simulating the conditions of digestion was developed to estimate the partition coefficient and to determine the mechanism transfer through liposomal bilayer by using AFM and STED methods. The results confirmed that calcein permeates slowly through liposomal membrane by diffusion without liposome disruption

La régénération tissulaire est une voie prometteuse de thérapie dans le cadre des maladies dégénératives. Dans ce but sont conçus les microcarriers pharmacologiquement actifs (PAM). Ce sont des microsphères fournissant un environnement adéquat à la survie et la différenciation de cellules souches par la libération d’un facteur de croissance protéique encapsulé.Pour potentialiser l’intérêt des PAM, les microsphères doivent (1) permettre la libération complète et prolongée de la protéine (2) être formulées sans solvant halogéné par un procédé transposable à l’échelle pilote.Deux stratégies sont menées afin d’améliorer la stabilité et la libération de la protéine. La première consiste à utiliser de nouveaux additifs. Une étude bibliographique révèle le potentiel d’additifs protéiques ; leur application a permis d’augmenter significativement l’activité biologique de la protéine libérée. La seconde stratégie consiste à moduler la matrice de copolymère PLGAP188-PLGA. La modification de ses propriétés physicochimiques (Mw, hydrophobie…) a permis d’accéder à la compréhension de la structure des microsphères et d’obtenir une libération continue.Le développement du procédé de fabrication des microsphères sans solvant toxique associe la technique du prilling avec le glycofurol comme solvant. Cette combinaison se heurte à de nombreux verrous technologiques. La mise au point du procédé a été réalisée à l’aide de plans d’expériences. Ils ont conduit à la production de particules grâce à la modélisation des propriétés physicochimiques du milieu de réception et à la prise en compte des différents paramètres du procédé. / Pharmacologically active microcarriers (PAM) have been developed as innovative tools for tissue regeneration. This microspherical platform provided an environment for the survival and the differentiation of stem cells through the release of encapsulated protein growth factor. To improve the therapeutic efficacy of the PAM, the microspheres have to (1) provide the full and sustained release of the protein (2) be formulated without halogenated solvent by a process with an easy scale-up. The protein release has been studied through two strategies. The first one was to look for a preservation of the biological activity of the protein during the release. A literature review highlighted protein additives. Some of them were incorporated into the microspheres and increased significantly the protein release. The second one was the modulation of the matrix copolymer PLGAP188-PLGA. The modification of its properties (MW,hydrophobicity) permitted to reach a continuous release and to understand the structure of the microspheres. The prilling technique and the use of glycofurol provide an easy transferable process without toxic solvent. Experimental designs were performed to overcome the technological barriers. Through the modeling the physicochemical properties of the reception medium and the study of the process parameters, the formulation has been improved to produce acceptable particles.

Parmi les procédés de fabrication continue, l’extrusion par fusion à chaud est une technique dont l’intérêt dans le domaine pharmaceutique est grandissant. Ce procédé permet la formation des dispersions solides des substances actives au sein des matrices polymériques ou lipidiques. En fonction de l’excipient et de la substance active, cela peut être largement utilisé pour la conception des systèmes: (i) pour une libération immédiate, (ii) pour une libération modifiée et (iii) pour le masquage de goût. Les systèmes à libération modifiée sont des dispositifs intéressants qui permettent d’améliorer la biodisponibilité de la substance active, son efficacité ainsi que l’observance des patients. En fonction de la nature de l’excipient, différents systèmes avec des mécanismes de libération variés peuvent être produit, notamment des matrices inerte, érodable ou gonflante. Le poly éthylène oxide est un polymère semi- cristallin et hydrophile qui peut être utilisé pour la libération contrôlée. Son point de fusion compris entre 63 et 67 °C le rend adapté pour l’extrusion. Surtout, ses capacités de gonflement permettent d’administrer la substance active de façon contrôlée en fonction du poids moléculaire du poly éthylène oxide. Les objectifs de ce travail sont (i) d’étudier l’impact des paramètres critiques du procédé (température d’extrusion et vitesse des vis d’extrudeuse) sur le profil de libération de la substance active, (ii) de déterminer l’impact des paramètres de formulations (poids moléculaire du poly éthylène oxide, charge et type de la substance active) sur le profil de libération de la substance active et (iii) d’évaluer des formes galéniques solides conçues par le procédé d’extrusion à celui de la compression directe. Il a été montré que la variation de la température d’extrusion et de la vitesse des vis altérait l’apparence de l’extrudat et ainsi la distribution de la substance active au sein de l’extrudat. Il s’est avéré dans notre étude que la libération de la substance active n’était pas particulièrement affectée par ces changements de température et vitesse de vis de l’extrudeuse. De plus, cette étude a permis de fixer les paramètres pour les projets suivants: température 100 °C ; vitesse des vis 30 rpm ; longueur de la forme galénique 1 cm. Des extrudats de poly ethylène oxide contenant 10 % de théophylline et du poly éthylène oxide de 100 à 7000 kDa ont été utilisés dans ce travail. Il a été observé que lorsque le poids moléculaire du poly ethylène oxide augmente de 100 à 600 kDa, la libération en substance active diminue de façon importante alors qu’une augmentation jusqu’à 7000 kDa ne diminue que légèrement la libération. Des études du gonflement ont montré que ce phénomène corrélait aux variations de volume de la partie opaque de l’extrudat (gel non transparent et cœur solide). / Among continuous manufacturing processes, hot melt extrusion is a technique with growing interest in the pharmaceutical field. This process enables the formation of solid dispersions of many drugs within a polymeric or lipidic carrier. Hot melt extrusion can be widely used for different issues using the appropriate carrier and drug. Here are the mostly used concepts in pharmaceutical solid dosage forms: (i) immediate release, (ii) modified release and (iii) taste masking. Modified release systems have been taken into account to be very interesting devices for the improvement of drug- bioavailability, drug- efficacy as well as the patient compliance. Various systems with different release mechanisms can be manufactured, depending on the nature of the carrier (inert, erodible, and swelling matrices). Poly ethylene oxide is a semi crystalline and hydrophilic polymer which can be used to control drug delivery. The poly ethylene oxide melting point ranging from 63 to 67 °C makes it suitable for hot melt extrusion. Importantly, the swelling capacities of the hydrophilic poly ethylene oxide matrices are able to deliver drug in a time controlled manner, in respect of the poly ethylene oxide molecular weights. The purposes of this work were (i) to study the impact of critical process parameters (extrusion temperature and screw speed) on the drug release behavior, (ii) to determine the impact of formulation parameters (poly ethylene oxide molecular weight, nature of drug and drug loading) on drug release kinetics, and (iii) to evaluate solid dosage forms prepared by hot melt extrusion versus direct compression. Interestingly, the variation of the extrusion temperature and the screw speed leads to the altering of the extrudate appearance and thus the distribution of drug into the extrudate. However, this changing has not influenced the drug release remarkably. Thus, this study was useful to set the parameters for the following projects (temperature 100 °C; screw speed 30 rpm; dosage form size 1 cm). Poly ethylene oxide hot melt extrudates containing 10 % theophylline and based on 100 - 7,000 kDa poly ethylene oxide are used for this thesis. Importantly, the drug release decreased substantially with the increase of the poly ethylene oxide molecular weight from 100 to 600 kDa. However, further increasing of the molecular weights leads to only a slight decrease in the release rate. Swelling studies have shown that this phenomenon correlated with the change in volume of the opaque part of the extrudates (non-transparent gel and solid core).

Les phénylpropanoïdes (PPs) constituent l'une des familles les plus abondantes des métabolites secondaires dans le règne végétal. Ils protègent les plantes contre les stress biotiques et abiotiques. De nos jours, les études portent sur l'utilisation des PPs comme alternatifs aux agents antimicrobiens, antioxydants et anti-inflammatoires de synthèse pour leur incorporation dans la formulation des produits alimentaires et pharmaceutiques. Cependant, l'utilisation de PPs est généralement limitée en raison de leur faible solubilité, stabilité et volatilité. L'objectif de notre travail a été d'encapsuler sept PPs dans des molécules cages, les cyclodextrines (CDs), en vue de développer des systèmes naturels et éco-compatibles ayant des applications potentielles dans les domaines alimentaire et pharmaceutique. Trois axes ont été abordés. Le premier axe a porté sur la préparation et la caractérisation des complexes d'inclusion CD/PP en solution et à l'état solide. Les techniques d'"headspace" couplé à la chromatographie en phase gazeuse (HS-CG), spectroscopie UV-visible, ¹H RMN, (2D) ROESY RMN, FTIR, DSC et de la modélisation moléculaire ont été utilisées comme outils pour la caractérisation des complexes obtenus. Des études de phase de solubilité ont été également réalisées. Le deuxième axe a porté sur l'évaluation de l'effet des CDs sur la photostabilité et la vitesse de libéralisation des PPs. Le dernier axe a été orienté vers l'étude des activités anti-radicalaire, antibactérienne et antifongique des complexes d'inclusion CD/PP. Les résultats montrent que les CDs sont capables d'encapsuler les PPs étudiés, réduire leur volatilité, augmenter leur solubilité et photostabilité ainsi que de générer des systèmes de libération prolongée. De plus, l'encapsulation conserve les propriétés antioxydante, antibactérienne et antifongique des PPS. Les résultats de cette étude suggèrent que les complexes d'inclusion des PPs avec les CDs peuvent être considérés comme outils prometteurs pour l'optimisation des formulations alimentaires et pharmaceutiques. / Phenylpropanoids (PPs) are one of the largest families of plants secondary metabolites. They protect plants against biotic and abiotic stresses. Nowadays, extensive research has been dedicated to PPs aiming their use as natural alternatives to synthetic antimicrobial, antioxidant and anti-inflammatory agents in food and pharmaceutical formulations. However, PPs suffer from a low water solubility, high volatility, high light and thermal sensitivity that limit their further use. This current study aimed to encapsulate seven PPs in host cage molecules, cyclodextrins (CDs), in order to develop natural and biocompatible formulation that may find applications in food and pharmaceutical fields. It focused on three main research axes. The first part dealt with the preparation and the characterization of CD/PP inclusion complexes both in solution and in solid state. Characterizations were performed with Static-Headspace-Gas Chromatography (SH-GC), UV-Visible, ¹H NMR, (2D) ROESY NMR, FTIR, DSC and molecular modeling. These investigations were complemented with phase solubility studies. The second part was devoted to the evaluation of the effect of CDs on the PPs photostability and controlled release. The last part aimed to evaluate the CD/PP inclusion complexes as radical scavengers, antibacterial and antifungal agents. Results showed that CDs could successfully encapsulate PPs, reduce their volatility, enhance their solubility and photostability and generate controlled release system. In addition, encapsulation maintained the antioxydant, antibacterial and antifungal properties of PPs. Thus, the CD/PP inclusion complexes could be considered as a promising tool for formulation optimization.

L’oreille interne est l’organe responsable pour la perception auditive et le maintien de l’équilibre. L’OMS estime que 360 millions personnes dans le monde (plus que 5 % de la population) souffrent d’une perte auditive handicapante, soit 40 dB dans l’oreille qui entend le mieux. Une des principales stratégies de traitement est l’administration systémique de stéroïdes, ex : la dexaméthasone. Ces stéroïdes sont utilisés pour prévenir les inflammations ou œdèmes pouvant endommager les très sensibles cellules ciliées de l’oreille interne.La libération contrôlée de principes actifs (PA) est un vrai challenge car l’oreille interne est protégée par la barrière hémato-cochléaire qui ressemble à la barrière hémato-encéphalique et protège l’oreille de substances toxiques. Par conséquent, il est nécessaire d’utiliser de fortes doses pour obtenir des concentrations thérapeutiques dans l’oreille interne. Ainsi, une libération locale et contrôlée semble une approche prometteuse pour limiter la survenue d’effets secondaires.D’un point de vue clinique, un deuxième obstacle doit être surmonté: la taille minuscule de la cochlée et sa difficulté anatomique d’accès. Les deux membranes semi-perméables (la fenêtre ronde et ovale) qui relient l’oreille moyenne avec l’oreille interne sont une voie possible –mais challenging -pour libérer le PA dans l’oreille interne. L’injection de solutions ou de gels chargés en PA dans l’oreille moyenne à travers la membrane tympanique semble être une méthode fiable et économique pour un traitement à court ou moyen terme. Malheureusement, ces formulations risquent d’être éliminées ou dégradées rapidement et par conséquent requièrent des applications répétées. Un autre désavantage est que l’anatomie varie énormément d’un patient à l’autre menant à des concentrations très diverses dans l’oreille interne.Pour un traitement à long terme une libération à partir d’implants cochléaires semble prometteuse : l’implant étant inséré directement dans l’oreille interne, il permet de libérer le PA de manière contrôlée pendant des mois ou des années. Néanmoins, cette intervention est très invasive et le bénéfice pour chaque patient doit être évalué en détail.L’objectif de cette étude est de développer un implant miniaturisé pour la libération contrôlée de dexaméthasone dans l’oreille interne.Dans un premier temps, de fins films de silicone chargés en PA ont été préparés et caractérisé in vitro. La libération à partir de ces films peut être ajustée en modifiant le type de silicone (ex : le type des chaînes latérales, degré de réticulation) ou en ajoutant différents quantités de PEG 400 ou 1000. Une solution analytique de la seconde loi de Fick a pu être utilisée pour décrire les cinétiques de la libération à partir des films et prédire théoriquement la libération du PA à partir de matrices de taille et de forme diverses.Ensuite, deux types d’implants ont été préparés en se basant sur les systèmes les plus prometteurs. Le premier est l’implant « Ear Cube » ayant une forme prédéfinie avec un cube lié à un cylindre. Ce cylindre est en contact avec la périlymphe de l’oreille interne. Le second est un implant se formant in situ qui s’adapte parfaitement à l’anatomie de l’oreille moyenne en réticulant directement dans l’oreille moyenne. Cet implant est en contact avec l’oreille interne par un orifice. Les deux types d’implants ont été caractérisés in vitro.In vivo, la libération de dexaméthasone à partir d’implant se formant in situ a été évaluée avec des gerbilles. Le PA peut être détecté déjà 20 min après l’implantation et ce jusqu’à au moins 30 jours.Ainsi, les deux implants semblent prometteurs pour contrôler à long terme la libération de dexaméthasone directement dans l’oreille interne. A l’avenir, des études pour évaluer les effets des implants « Ear Cube » seront menées. De plus, ces systèmes pourraient être adaptés pour délivrer d’autres PA, ex : la gentamicine, pour traiter d’autres maladies. / The ear is the organ responsible for the perception of sound and the sense of balance. The WHO estimated that worldwide 360 million people (over 5 % of the population) are suffering from disabling hearing loss, meaning a loss of 40 dB in the better hearing ear in adults. One of the major strategies to treat hearing loss is to administer steroids, e.g. dexamethasone, systemically. Steroids are used to prevent inflammation and oedema damaging the highly sensitive inner ear hair cells.Unfortunately, drug delivery to the inner ear is very challenging due to the blood-cochlea barrier which is similar to the blood-brain barrier and protects the inner ear from drugs or toxic substances from the blood stream. High doses are often required to reach therapeutic drug concentrations in the inner ear. Thus, local drug delivery seems to be a more promising approach to limit adverse effects due to high systemic blood levels.Nevertheless, a second major hurdle has to be overcome in clinical practice: the small dimensions of the cochlea and its difficult anatomical access. The two semipermeable membranes connecting the middle with the inner ear (the round and oval window) are one possible - but challenging - route to deliver drugs locally to the inner ear. Drug loaded solutions or gels administered with an intra-tympanic injection into the middle ear seem to be a relatively safe and economical therapy for a short or mid-term treatment. Unfortunately, they might be washed away or degraded rapidly and, though, often require repeated applications. Additionally, the anatomy of the ear varies from patient to patient leading to different drug concentrations in the inner ear.For long term treatment, intra-cochlear implants seem to be promising: Since the device is inserted directly into the inner ear, the drug concentration is better controlled and – depending on the formulation – the drug can be released over prolonged periods of time. Nevertheless, this approach is rather invasive so that the benefit for the patient has to be discussed in detail.The purpose of this study was to develop a miniaturized implant being able to deliver dexamethasone directly to the inner ear.To facilitate the development of silicone-based implants loaded with dexamethasone, thin drug loaded films have been prepared and thoroughly characterized in vitro as a model system. Drug release can easily be adjusted by varying the type of silicone used (e.g. type of side chain, degree of crosslinking), or by adding various amounts of PEG 400 or 1000. An analytical solution of Fick’s second law could be used to describe the drug release kinetics from the films and to theoretically predict drug release from dosage forms of arbitrary size and shape.Subsequently, two types of implants have been prepared using the most promising silicone systems. The first system, the Ear Cube implant with a predefined shape consists of a cube on top of a cylinder which stays in contact with the perilymph of the inner ear. The second system, the in situ forming implant adapts perfectly to middle ear anatomy because it cures directly in vivo. It also stays in contact with the inner ear fluids via a hole. Both systems have been characterized in vitro.In vivo, the dexamethasone loaded in situ forming silicone-based implants have been evaluated in mongolian gerbils. Interestingly, dexamethasone was detected within the explanted gerbil cochleae already 20 min after implant formation until at least 30 days.Thus, both implants seem to be a good tool to administer dexamethasone locally to the inner ear in a prolonged and time controlled manner. Further studies should be performed to characterize the Ear Cube implants in vivo. Additionally, both systems could be tested with different types of drug, e.g. gentamicin, to treat also other diseases with this new promising inner ear implants.

Les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) projettent dans le corps genouillé latéral dorsal (CGLd) et le colliculus supérieur (CS). Initialement, les projections établissent des connexions imprécises avec les cibles puis elles se raffinent grâce à des mécanismes activité-dépendant. D’abord, j’ai cherché à déterminer la contribution de la libération synaptique dans le raffinement des cartes visuelles en utilisant un modèle où Rim 1 et 2, protéines essentielles à la libération synaptique calcium-dépendante, sont délétées dans les CGRs. J’ai montré que la libération synaptique était nécessaire à la ségrégation œil spécifique dans le CGLd mais pas dans le CS, qu’elle était impliquée dans le raffinement de la topographie de la projection ipsilatérale mais qu’elle n’était pas impliquée dans la rétinotopie des projections controlatérales dans le CS. Ensuite, j’ai cherché à identifier un microdomaine de signalisation AMPc au niveau des cônes de croissance impliqué dans le raffinement des projections rétiniennes. La compartimentation spatiale des signaux AMPc pourrait expliquer qu’ils soient capables de réguler des voies de signalisation distinctes de façon spécifique. J’ai montré que la perturbation des signaux AMPc dans les radeaux lipidiques entraine des défauts de raffinement des projections dans le CS tandis que leur perturbation à la membrane mais en dehors des radeaux lipidiques n’entraine pas de défauts. J’ai aussi montré que la perturbation de la signalisation AMPc dans une petite fraction de CGRs d’un œil suffit à perturber largement la carte œil spécifique, suggérant une coopération entre les projections nécessaire à leur raffinement. / Retinal ganglion cells (RGCs) project to the dorsal lateral geniculate nucleus (dLGN) and to the superior colliculus (SC). Initially, retinal projections establish imprecise connections with the target cells then refine through activity-dependent mechanisms.First, I studied the role of synaptic release in the visual maps refinement, using a mouse model where Rim 1 and 2, which are proteins important for calcium-dependent synaptic release, are deleted in the RGCs. I found that synaptic release is important for eye specific segregation in the dLGN but not in the SC, that it is involved in the refinement of the ipsilateral projection topography but that it is not involved in the contralateral projection retinotopy in the SC.Second, I identified a microdomain of cAMP signaling in growth cones involved in the refinement of retinal projections. The spatial compartmentation of cAMP signals could explain the fact that cAMP signals are able to regulate specifically different signaling pathways. I found that cAMP signals perturbation within the lipid rafts of the RGCs induces defects in the refinement of retinal projections in the SC while their perturbation at the membrane level but outside the lipid rafts does not induce defects.I also showed that cAMP signaling perturbation only in a fraction of RGCs in one eye is sufficient to extensively disturb the eye specific map, suggesting that a cooperation between the projections is necessary for their refinement.

La libération conditionnelle totale est une mesure d’aménagement de la peine d’incarcération que les commissaires accordent à certains détenus incarcérés dans les prisons fédérales ou provinciales canadiennes. Cette mesure leur donne la possibilité de purger le reste de leur peine en collectivité sous certaines conditions. Cependant, peu d’auteurs se sont intéressés aux critères pris en compte par les commissaires, lorsqu’ils décident d’octroyer ou de refuser ce type de libération anticipée aux détenus. À fortiori, des études francophones axées sur les décisions que les commissaires ont accordées aux détenus. Pour tenter de combler cette lacune, j’ai entrepris ce projet de recherche qui porte uniquement sur les décisions des commissaires qui siègent à la Commission des libérations conditionnelles du Canada. Mon objectif était de comprendre la façon dont les commissaires motivent leur décision d’accorder la libération conditionnelle totale aux détenus, eu égard aux exigences légales. Ces exigences légales sont liées au fait que les commissaires n’accordent la libération conditionnelle que s’ils sont d’avis que le risque de récidive que présente le détenu est acceptable en société, et que l’octroi de cette libération conditionnelle contribuera à la protection de celle-ci, en favorisant sa réinsertion sociale en tant que citoyen respectueux des lois. Pour y arriver, ma question de recherche était la suivante : comment les commissaires justifient-ils que leur décision d’octroyer la libération conditionnelle totale au détenu est conforme aux exigences légales ? Dans ma recherche, j’ai analysé 100 rapports provenant du registre des décisions de la Commission. Dans ces rapports, les commissaires ont accordé la libération conditionnelle totale à des détenus purgeant des peines de ressort fédéral sur une période d’une année (2017-2018), dans la province du Québec. Les résultats de l’analyse thématique de ces rapports révèlent que les commissaires mettent l’accent sur trois critères principaux. D’abord, les commissaires interprètent positivement les rapports et recommandations favorables que les intervenants, ayant interagi avec le détenu pendant sa période d’incarcération, leur fournissent. Ensuite, les changements positifs que le détenu a opérés avant et pendant sa période d’incarcération sont interprétés par les commissaires comme une démonstration de sa volonté de ne pas récidiver. Le détenu capable de prouver aux commissaires qu’il a effectué des changements observables et mesurables lors de son parcours carcéral est celui à qui ce type de libération anticipée est octroyée. Enfin, le soutien positif des proches du détenu est considéré comme un facteur de protection supplémentaire pour les commissaires. Toutes ces dimensions sont les critères sur lesquels les commissaires se basent pour justifier que leur décision d’accorder la libération conditionnelle totale au détenu est conforme aux exigences légales.