Les leucémies sont une famille de cancers issus de la prolifération maligne des cellules hématopoïétiques. La leucémie myéloïde aigüe (AML) représente 30% des leucémies chez les adultes et menace surtout les personnes âgées de 64 ans et plus. Actuellement, la chimiothérapie est la méthode principale de prise en charge de l’AML, mais celle-ci comporte des effets secondaires importants ainsi qu’un risque de récidive qui freinent son développement. Le redéploiement de molécules déjà utilisées pour d’autres maladies est une stratégie émergente dans le traitement du cancer. Par exemple, la chlorpromazine (CPZ), un antipsychotique, démontre une activité contre les lignées cellulaires issues d’AML, mais son activité au niveau du système nerveux central entraine des effets indésirables. Compte tenu de l’activité de CPZ contre les cellules leucémiques, nous avons mis au point un système de vectorisation des médicaments original pour le traitement de l’AML. La CPZ est d’abord incluse dans une cyclodextrine (CD) : molécule cage à base de glucose et ce complexe est ensuite encapsulé dans un liposome : vésicules à contenu aqueux délimitées par une ou plusieurs bicouches phospholipidiques. Ce système de “drug-in-CD-in-liposomes” (DCL) est conçu pour circuler longtemps dans le sang après injection intraveineuse mais ne pas passer la barrière hémato-encéphalique (BHE).Il a été nécessaire d’optimiser la formulation avec ses trois composants principaux : CD, CPZ et phospholipides. Ainsi, une évaluation physico-chimique approfondie a été réalisée pour les interactions CD/CPZ, CD/phospholipides et CPZ/phospholipides. La calorimétrie de titration isotherme (ITC) a permis de déterminer la stœchiométrie et la constante d’association pour les complexes d’inclusion CD/CPZ, démontrant les associations les plus importantes avec la Sugammadex ou la SBE-β-CD. La spectroscopie RMN 2D ROESY a mis en évidence des géométries d’inclusion différentes selon la taille et le type de substitution des CDs. Par ailleurs, l’inclusion de la CPZ dans les CDs accélère légèrement la photodégradation de l’antipsychotique. Quant à l’interaction CD/phospholipides, la SBE-Et-β-CD déstabilise les liposomes multilamellaires (MLVs) composés de palmitoylstearoylphosphatidylcholine (PSPC) pour des concentrations supérieures à 25 mM, tandis que les autres CDs sont sans effet. En outre, des études de turbidité ont démontré que les liposomes unilamellaires (SUV) ne sont pas perturbés en présence de la plupart des CDs. Une étude de l’interaction entre CPZ et PSPC a démontré que la quantité maximale qu’il est possible d’encapsuler était égale à 3,75 mol%. Par la suite, des DCL contenant CPZ ont été préparés par la méthode « dehydration-rehydration vesicles » (DRV) mais le pourcentage du principe actif encapsulé (EE) s’avérait faible (environ 10%). Ainsi la méthode DRV combinée à l’utilisation d’un gradient de concentration de sulfate d’ammonium a été mise en œuvre, ce qui a permis d’augmenter l’EE à 27% tout en gardant une taille compatible avec l’administration IV. Par la suite, la cytotoxicité de ces formulations a été évaluée sur 4 lignées cellulaires humaines issues d’AML (HL-60, MOLM13, MV4-11 and OCI-AML). Les liposomes contenant la CPZ ont tous démontré un effet cytotoxique tandis que les liposomes vides avaient tendance à stimuler la croissance cellulaire et les CD seules étaient sans effet. Pourtant, l’activité des DRVs avec CD était inférieure à celle des DRV/CPZ, selon l’ordre suivant : DRV-SGM/CPZ < DRV-SBE-β-CD/CPZ < DRV-HP-γ-CD/CPZ. L’activité était inversement proportionnelle à la constante d’affinité, suggérant une libération retardée. Cette hypothèse a été confortée par le fait que l’activité des DRV CD/CPZ était plus importante après une exposition de 72h qu’après 24h.Ces résultats sont prometteurs pour la mise au point de systèmes à libération contrôlée de CPZ pour le traitement d’AML. / Leukemia is a group of cancers caused by malignant clonal proliferation of hematopoietic stem cells. Accounting for 30% of all leukemias in adults, acute myeloid leukemia (AML) is especially a threat for older people with a median age of 64 years. Presently, chemotherapy is the main therapeutic method for AML but severe side-effects and possibility of relapse have hampered its development. “Repurposing” of drugs used in other diseases is a current trend for the treatment of cancer. For example, chlorpromazine (CPZ), a widely used anti-psychotic drug, shows effective activity in AML cell lines, but can also cause side effects in the central nervous system.Basing on the inhibiting capability of CPZ against leukemia-related cell lines, we have designed and developed a novel nanometric drug delivery system for AML treatment. CPZ is first entrapped in the hydrophobic internal cavity and forms inclusion complexes with cyclodextrin (CD), a cask-like molecule composed of glucose units, then the CD/CPZ inclusion complexes are encapsulated in liposomes, phospholipid vesicles consisting of a series of lipid bilayers enclosing aqueous compartments. The “drug-in-CD-in-liposomes” (DCL) system provides a promising strategy which is capable of achieving long circulation time in the blood after intravenous administration while circumventing the blood-brain barrier (BBB). It was necessary to optimize the formulation for its three main components: CD, CPZ and phospholipid. Therefore, a comprehensive physicochemical investigation of the interaction between CD/CPZ, CD/lipid and CPZ/lipid was performed. Isothermal titration calorimetry (ITC) was used to obtain the stoichiometry and association constant of the CPZ-CD inclusion complexes, showing that sugammadex and SBE-β-CD has the highest complexation ratio. 2D ROESY NMR revealed different inclusion processes depending on the size and chemical modification of CDs. Photodegradation experiments indicated that CDs can slightly accelerate CPZ's photodegradation. As far as liposome stability was concerned, SBE-Et-β-CD was found to have an obvious interaction with palmitoyl stearoyl phosphatidylcholine (PSPC) multilamellar liposomes (MLVs) above 25 mM, while the other CDs were without effect. However, turbidity measurements indicated that small unilamellar liposomes (SUVs) remain intact in presence of CDs. A study of the interaction between CPZ and PSPC showed that the maximum proportion of CPZ that could be incorporated into the lipid membrane was 3.75 mol%. Subsequently, DCL systems containing CPZ was prepared by the dehydration-rehydration vesicles (DRV) method. However, low drug encapsulation efficiency (EE) was obtained (about 10% of added drug). Therefore, an active loading strategy, the ammonium sulphate gradient method, was used in combination with the DRV method. As a result, the EE of CPZ increased to about 27% and yielded liposomal formulations with suitable size for IV administration.Finally, the cytotoxicity of CPZ, CDs, empty liposomes and liposomes containing CD/CPZ complexes was evaluated against a panel of leukemia cell lines. CPZ was found to show a growth-inhibiting effect on the human leukemia cell lines (HL-60, MOLM13, MV4-11 and OCI-AML), while empty liposomes were observed to slightly promote their growth and CDs alone had no significant cytotoxicity. However, a difference in activity was observed with the DRV containing CD/CPZ complexes, which were less active than DRV containing free CPZ, with the order: DRV-SGM/CPZ < DRV-SBE-β-CD/CPZ < DRV-HP-γ-CD/CPZ. The activity was inversely proportional to the formation constant of CD/CPZ complexes obtained by ITC, suggesting a delayed release from the complexes. This was confirmed by varying the exposure time; the activity of DRV CD/CPZ being relatively higher in a longer incubation.These results suggest that the DCL system could provide controlled release of CPZ for the treatment of AML.

Dans les tumeurs solides, l'hypoxie est un mécanisme de résistance à la radiothérapie bien connu. Il a déjà été démontré que, lorsque les microbulles (MB) sont exposées à une impulsion ultrasonore (US), celles-ci peuvent induire une vasodilatation dans les tissus musculaires. De plus, une impulsion thérapeutique peut être délivrée localement dans la tumeur en dirigeant le faisceau US. Cette approche est donc proposée comme thérapie provasculaire ciblée, guidée par l’imagerie ultrasonore dans les tumeurs afin de réduire l'hypoxie avant la radiothérapie. Le contrôle de la vasodilatation est induit par la production d'oxyde nitrique (NO) par la voie de signalisation cellulaire du eNOS dans les cellules endothéliales. Il a été démontré que l'augmentation de l'ATP extracellulaire active la voie de signalisation du eNOS. Il a aussi été démontré que l’oscillation des MB sous l’effet des US libèrent de l'ATP lorsque le tissu musculaire est traité. Cependant, les effets des différentes conditions ultrasonores et de MB sur la libération d'ATP n'ont pas encore été étudiés. Nous émettons donc l'hypothèse qu'il existe des conditions permettant de maximiser l’activation des voies de signalisation purinergiques (ATP) et d'optimiser leur durée d’activation pour une réponse provasculaire optimale. Les motivations de ce projet sont de tester divers paramètres et d'étudier les interactions MB/cellules dans des conditions d'écoulement, qui sont généralement difficile à mettre en place lorsqu'on utilise des boîtes de Pétri. Pour quantifier plus facilement les voies de signalisation, nous avons créé des puces microfluidiques avec quatre canaux parallèles dans lesquels des cellules ont pu être cultivées. Avec quatre canaux traités lors d’une même impulsion ultrasonore, nous avons aussi augmenté le nombre de données à traiter et nous pouvons observer les effets de plusieurs impulsions lorsque les MB étaient dans un écoulement. En outre, la puce que nous avons développé est capable de donner une concentration en MB différente dans chaque canal afin de pouvoir tester quatre concentrations de MB différente dans des conditions d’écoulement. Les objectifs de ce projet de maîtrise sont donc les suivants : (1) concevoir la puce microfluidique ; (2) être capable de cultiver des cellules dans les canaux microfluidiques ; (3) créer des protocoles pour mesurer la libération d'ATP et la viabilité cellulaire après une impulsion ultrasonore ; (4) observer la capacité de la puce à donner différentes concentrations de MB dans chaque canaux en conditions d’écoulement. Lors de la conception de la puce microfluidique, nous avons créé un environnement dans lequel les quatre canaux de la puce ont des concentrations différentes de microbulles fluides. Ainsi, nous avons atteint les objectifs du projet. Nous avons réussi à introduire dans le canal microfluidique des cellules endothéliales de cordon ombilical humain (HUVEC) et une lignée cellulaire de cancer du sein (4T1). Les monocouches cellulaires créées par chacune des deux lignées cellulaires ont été traitées avec succès par une impulsion thérapeutique ultrasonore lors de l’injection de MB. Nos résultats montrent qu'une augmentation du nombre de cycles et de la pression, libère plus d'ATP et induisent une mortalité cellulaire plus importante. En outre, nous avons établi un lien entre la libération d'ATP et la mortalité cellulaire en comparant différentes impulsions thérapeutiques ultrasonore. Cette analyse a permis de dégager deux tendances. Avec des impulsions à faible énergie, la libération d'ATP est augmenté et on constate une très faible augmentation de la mort cellulaire ; inversement, avec des impulsions à plus forte énergie, la libération d'ATP et la mortalité cellulaire ont augmentés et on atteint un plateau. Ainsi, nos résultats confirment que différents mécanismes de libération d'ATP peuvent être déclenchés par les thérapies MB et US. / In solid tumors, hypoxia is a well-known resistance mechanism to radiation therapy. It was previously shown that microbubbles (MBs), when exposed to an ultrasound pulse (US) can cause vasodilation in muscle tissue. Conceptually, the therapeutic pulse can be localized on the tumor by steering the US beam. This approach is therefore proposed as a targeted image-guided provascular therapy in tumors to reduce hypoxia before radiotherapy. However, the effects of US and MB conditions on the relative increase in tumor perfusion remain largely unknown. Vascular control is managed by the production of nitric oxide (NO) through the eNOS pathway inside the endothelial cells. Increases in extracellular ATP have been shown to be a signaling event for the activation of this pathway. Fittingly, MB and US have been shown to release ATP when muscle tissue was treated. However, the effects of therapeutic US and MB parameters on the treatment have not yet been described. We, therefore, hypothesize that there are conditions that will maximize the purinergic signaling pathways (ATP) and optimize their time course for an optimal provascular response. The motivation for this project came from the desire to test various parameters and study MB/cell interactions in flowing conditions, which are typically limited when using petri dish setups. To quantify more easily the signaling pathways, we created microfluidic chips with four parallel cell coated channels. This chip allowed us to increase the throughput when using a single US exposure in static conditions and with the ability to support multiple US exposures with MB replenishment in flowing conditions. Also, the custom-made chip multiplexes the bubble concentration to obtain four channels with different flowing microbubble concentrations. The goals of this master’s project were thus: (1) to design the microfluidic chip; (2) to demonstrate the capacity for cell culture; (3) create protocols for measuring ATP and cell viability after therapeutic pulses; (4) to demonstrate repeatable flowing conditions with the multiplexed MB concentration. On the design of the microfluidic chip, we were successful at creating an environment where four of the four channels in the chip have different concentrations of flowing microbubbles. Thus, fulfilling the project's goals. We have succeeded in seeding both Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs) and a breast cancer cell line (4T1) into the microfluidic channel. The cell monolayers created by both cell lines were successfully treated with an US and MB therapeutic pulse. Our results support that an increase in both, cycles and pressure, release more ATP and cause more cell death. Further, we linked ATP release to cell death by comparing different therapeutic pulses. From this analysis, two trends appeared. With lower energy pulses, ATP release increased sharply with a very small increase in cell death; conversely, with higher energy pulses, ATP release continued to increase with cell death but reached a plateau. Thus, our results support that different mechanisms of ATP release can likely be triggered by MB and US therapy.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Abstract : The major objective of our study is to investigate DNA damage induced by soft X-rays (1.5 keV) and low-energy electrons (˂ 30 eV) using a novel irradiation system created by Prof. Sanche’s group. Thin films of double-stranded DNA are deposited on either glass and tantalum substrates and irradiated under standard temperature and pressure surrounded by a N[subscript 2] environment. Base release (cytosine, thymine, adenine and guanine) and base modifications (8-oxo-7,8-dihydro -2’-deoxyguanosine, 5-hydroxymethyl-2’-deoxyuridine, 5-formyl-2’-deoxyuridine, 5,6-dihydrothymidine and 5,6-dihydro-2’-deoxy uridine) are analyzed and quantified by LC-MS/MS. Our results reveal larger damage yields in the sample deposited on tantalum than those on glass. This can be explained by an enhancement of damage due to low-energy electrons, which are emitted from the metal substrate. From a comparison of the yield of products, base release is the major type of damage especially for purine bases, which are 3-fold greater than base modifications. A proposed pathway leading to base release involves the formation of a transient negative ion (TNI) followed by dissociative electron attachment (DEA) at the N-g lycosidic bond. On the other hand, base modification products consist of two major types of chemical modifications, which include thymine methyl oxidation products that likely arises from DEA from the methyl group of thymine, and 5,6-dihydropyrimidine that can involve the initial addition of electrons, H atoms, or hydride ions to the 5,6-pyrimidine double bond. / Résumé: L'objectif majeur de ce projet étude est d'étudier les lésions d'ADN induites par les rayons X mous (1,5 keV) et des électrons de faible énergie (˂ 30 eV) à partir d'un nouveau système d'irradiation créé par le groupe du Pr. Sanche. De minces couches d'ADN double brin sont déposées soit sur du verre ou sur les substrats de tantale. Celles-ci sont irradiées sous une température et pression environnante, mais dans une atmosphère de N[indice inférieur 2]. Les bases relâchées (cytosine, la thymine, l'adénine et la guanine) et les produits de modification de base (8-oxo-7,8-dihydro-2'-désoxyguanosine, 5-hydroxyméthyl-2'-désoxyuridine, 5-formyl-2'-désoxyuridine, 5,6-dihydrothymine et 5,6-dihydrouridine) sont analysés et quantifiés par LC-MS/MS. Nos résultats révèlent un plus grand rendement de dommages dans les échantillons déposés sur le tantale que celles sur le verre. Cette différence peut être expliquée par l’interaction des électrons de faible énergie qui sont photo émis des substrats métalliques. D'après les résultats obtenus, la libération de bases est un produit majeur en comparaison avec la modification de bases. Ceci provient, en particulier, surtout des purines qui libèrent la base a un niveau trois fois plus grand que la modification de la base. Une voie proposée, conduisant à la libération de base, implique la formation d'ions négatifs transitoires (TNI), suivie par l'attachement d'électrons dissociatifs (DEA) à la liaison N-glycosidique. En outre, les produits de modification de base sont composés en deux grands types de modifications chimiques. L’un des produits est l’oxydation du groupe méthyle de la thymine, qui probablement consiste de en d'hydrure (-H[indice supérieur -]) par l'intermédiaire de DEA. Alors que l’autre modification chimique est la formation de 5,6-dihydropyrimidine qui implique l'addition d'hydrure à la double liaison du 5,6-pyrimidine.

L'objectif de ce travail est de comprendre les effets d'un changement de composition des modèles fromagers sur la mobilité, la libération et la perception de molécules de la flaveur (sel, composés d'arôme). Six modèles fromagers aromatisés ont été formulés (3 ratios lipides/protéines (L/P) et 2 teneurs en sel). La microstructure et les propriétés rhéologiques des modèles fromagers ont été caractérisées respectivement par microscopie confocale et par compression uniaxiale. La mobilité des ions sodium a été analysée par RMN 23Na. La cinétique de libération des ions sodium a été suivie dans l'eau, puis dans la salive, en situation de consommation. La libération rétronasale des composés d'arôme a été suivie par nose-space APCI-MS, simultanément au suivi des déglutitions, et de la mastication par électromyographie. Enfin, les propriétés sensorielles des modèles fromagers (intensité salée, arôme, texture) ont été étudiées.Une diminution du ratio L/P et une diminution de la teneur en sel diminuent la taille des gouttelettes lipidiques et augmentent la fermeté. Cela conduit à une diminution de la mobilité des ions sodium, qui se traduit par une diminution de la quantité de sodium libéré dans la salive et une diminution de la perception salée. De plus, le maximum de libération d'arôme est atteint plus tard et la perception aromatique est diminuée. Ces effets peuvent être expliqués par la répartition lipides/protéines observée en microscopie, par une déglutition plus tardive et une plus grande activité masticatoire

Le sel sodique du carboxyméthylamidon à haute teneur en amylose, HASCA (Amylose 60%-amylopectine 40%), est un polymère hydrophile ionique utilisé pour obtenir des comprimés matriciels à libération prolongée. Il est caractérisé par la formation d'un hydrogel lors de la mise en contact avec le milieu de dissolution. La libération du principe actif (PA) à travers ce polymère est principalement contrôlée par la diffusion fickienne et la relaxation du réseau polymérique. De plus, la solubilité du PA est un facteur qui permet de moduler la libération, cependant, la solubilité d’un médicament dépend de la forme utilisée et du pH. Les bases ou les acides libres présentent une solubilité moins élevée que leurs sels. Nous proposons d’étudier l’effet d’une combinaison entre le sel et la forme acide ou le sel et la forme alcaline dans le même comprimé matriciel d’HASCA. Comme objectif de ce travail, nous étudions l’influence de la nature du polymère sur le profil de libération de PA dans un milieu aqueux en gradient de pH à cause de la nature des matrices à base d’HASCA caractérisées par la présence de groupement carboxyliques, ionisés ou non selon l’acidité du milieu de dissolution. Nous étudions également l’influence de la nature du PA (base libre ou son sel vs acide libre ou son sel) sur le profil de libération, ceci en sélectionnant des PAs modèles représentatifs de chaque catégorie. L’influence de changement de proportions entre la forme libre (acide ou base) et son sel sur le profil de libération est aussi investiguée. Pour ce, des comprimés à base de HASCA avec des proportions différentes de, soit le naproxène acide et le naproxène de sodium (PA acide et son sel), soit la tétracycline et le chlorhydrate de tétracycline (PA alcalin et son sel) ont été utilisés. Ceux-ci sont évalués lors des tests de dissolution dans un milieu simulant le milieu gastro-intestinal, selon les normes de l’USP (spectrophotométrie UV). Nous avons également menés des études de vitesse de dissolution intrinsèque sur les PAs purs, afin de déterminer leur solubilité et vitesse de libération dans les même pH de dissolution étudiés. Nous avons réussit d’obtenir des comprimés matriciels à base de HASCA convenables à être administrés une fois par jour en utilisant une combinaison du naproxène acide et son sel comme PA. Tandis que les résultats ont montré qu’en utilisant la tétracycline et son sel, les temps de libération étaient trop élevés pour permettre la réalisation d’une formulation convenable pour une administration quotidienne unique / HASCA, High amylose sodium carboxymethyl starch (amylose-amylopectin 60% 40%), a hydrophilic ionic polymer used in sustained release matrix tablets, is characterized by the formation of a hydrogel when in contact with the dissolution medium. Fickian diffusion and relaxation of the polymer chains are the main mechanisms controlling the release of the active ingredients (AI). On the other hand, a common method for sustaining the release of a drug is to decrease its solubility. It’s known that the solubility of a drug depends on the form used, either the free base versus its salt or the free acid versus its salt. A combination of the salt and acid forms or the salt and base forms in the same HASCA matrix tablet was proposed. The objective of this work is to study the effect of the polymer’s nature on the release profile of AI in an aqueous medium with a pH gradient because HASCA is characterized by the presence of a carboxylic group, ionized or not according to the acidity of the dissolution medium. The influence of the nature of the AI, the salt or free base versus the free acid or its salt, on the release profile is also studied by selecting models of AI in each category. The influence of the proportion between the free form (acid or base) and the combination with its salt on the release profile is also investigated. Therefore tablets containing HASCA with different proportion of either naproxen acid and naproxen sodium (acid AI and its salt) or tetracycline and tetracycline hydrochloride (basic AI and it salt) are used. This will be evaluated during dissolution tests in a medium similar to the gastrointestinal environment according to the standards of USP (UV spectrophotometry). Intrinsic dissolution tests will also be conducted on pure AI for different studied pH. This study shows that using HASCA, it’s possible to obtain sustained release tablets for administration once a day using a combination of acid and salt as AI.

Chaque année au Québec environ 1000 détenus sont libérés en libération conditionnelle et quittent la prison avant la fin de leur sentence tout en étant soumis à de strictes conditions. Si un idéal de réhabilitation souhaitant voir le délinquant réformé et réintégré à la société a longtemps prévalu, il tend de nos jours à être remplacé par un idéal de protection de la société par l’intermédiaire de la gestion des risques que représente un individu. De plus, vivre en libération conditionnelle comporte un certain nombre de défis. Comme toute personne sortant de détention, les libérés font face à de nombreuses difficultés, notamment en matière d’emploi, de logement ou de relations familiales. La réussite de la mesure est elle aussi un enjeu auquel les libérés sont confrontés. Grâce à des entrevues semi-dirigées réalisées auprès de 14 hommes et femmes, ce projet a donc pour objectif de comprendre l’expérience des personnes en libération conditionnelle au Québec. L’analyse a fait ressortir que malgré des aspects pesants et stressants, les anciens détenus indiquent que « ça va bien », principalement car ils ne sont plus en détention, et qu’ils se sentent aidés. De plus, ils indiquent s’adapter et s’intégrer à leur nouvel environnement. Grâce à leur volonté et leur motivation, ils expliquent apprendre, travailler sur eux et s’impliquer dans leur réinsertion. En effet, les libérés conditionnels font de leur libération une expérience bénéfique pour eux et préparent leur avenir. / Every year in Québec, about 1 000 detainees are released from prison on parole and go back into society whilst still being compelled to conform to some conditions. For many years, the penal philosophy underlying parole was one of reform and reintegration of the offender. Nowadays, a trend towards more control over the delinquent and risk management as guarantees of public safety seems to be replacing the former rehabilitation ideal. Living on parole bears some challenges. As for every person released from prison, parolees face difficulties regarding, amongst others, employment, housing and personal relationships. The success of their release is also an issue they have to address. This project aims to understand the experience people released on parole in Québec. In order to do so we conducted 14 semi-structured interviews with parolees. We found that despite some stressful and burdensome aspects, parolees indicate they are doing well on parole, mainly because they are not incarcerated anymore and because they feel assisted. They also indicate that they have to adjust and adapt to their new environment. Being highly motivated and willing to grow, they explain learning a lot and being involved in their reintegration into society. Parolees see parole as a beneficial opportunity for them to prepare their future.

Le sujet de cette thèse consiste à formuler et caractériser de nouveaux matériaux hybrides inorganique/organique pour la formulation et la libération de principes actifs. Ces matériaux sont constitués soit par des hydroxydes doubles lamellaires (HDL) et des phospholipides (PL) soit par des hydroxydes doubles lamellaires et du chitosane. Les matériaux hybrides hydroxydes doubles lamellaires/phospholipides ont été obtenus par échange anionique entre les anions du feuillet d'HDL et les phospholipides chargés négativement sous forme de liposomes. Les techniques d'analyse utilisées (DRX, ATG, UV et MET) ont permis de déterminer l'influence de la nature des anions de compensation des feuillets d'HDL et des phospholipides sur le taux de intercalation de PL dans les HDL et le taux de chargement d'un principe actif modèle : l'estradiol. Nous avons effectué ensuite des cinétiques de libération des phospholipides et de l'estradiol intercalés en faisant varier le pH et la composition du milieu pour déterminer les propriétés de ce matériau en tant que système de libération sous forme d'implant afin de libérer le principe actif sur des temps très longs. Les matériaux hybrides hydroxydes doubles lamellaires/chitosane ont ensuite été synthétisés sous forme de billes par un procède sol-gel nous permettant d'optimiser la morphologie et la texture des matériaux par le contrôle de la viscosité et le choix du mode de séchage (étuve ou spray-drying). Le chitosane a été choisi pour ses propriétés muco-adhésives afin d'envisager une application du matériau sur les muqueuses. Les techniques d'analyse utilisées ont permis de confirmer la présence de HDL dans le chitosane (DRX), de déterminer la morphologie des billes (MET, MEB) ainsi que leur composition (ATG). Des cinétiques de libération au cours de temps et en fonction de pH ont été réalisées sur de billes chitosane/ hydroxydes doubles lamellaires chargées en principe actif (ibuprofène ou phospholipides charge en estradiol) afin de déterminer leur potentiel de libération du PA. Ces nouveaux hybrides inorganique/organique s'avèrent donc être des matériaux très intéressants en tant que systèmes de libération contrôlée de principes actifs dans le domaine pharmaceutique. / The aim of this work involves the preparation and the characterization of new inorganic/ organic hybrids materials as drug delivery systems. These materials are composed of layered double hydroxide (LDH) and phospholipids (PL) or layered double hydroxide and chitosan. The layered double hydroxide/phospholipids hybrids materials were obtained by anionic exchange between the anions from the HDL layers and the liposome composed of phospholipids with negative charges. Different analysis were used such as XRD, TGA, TEM and fluorescence for the characterization of these materials and the determination of parameters such as the nature of the LDH anions nature, the kind of phospholipids as well the ratio of used model drug (17ƒÒ-estradiol) allowing the optimal method. Release kinetic studies of the phospholipids and of the drug were carried out in different release media (pH, nature of ions) to evaluate the potential sustained release properties of these hybrid materials. Layered double hydroxide/chitosan beads were developed by a sol-gel process. Chitosan was chosen for its muco-adhesive properties permitting to broaden the possibility of pharmaceutical applications. This method allowed us to improve the morphology and the texture of the material by controlling the viscosity and the drying process. Materials were characterized by XRD, TGA, SEM and TEM to determine: the presence of LDH, the encapsulated LDH yield and the morphology of the beads. Releases kinetic of a model drug (ibuprofen) encapsulated in layered double hydroxide/chitosan hybrid materials allowed us to test its potential release properties. Such new inorganic/ organic hybrids materials proved to be interesting as sustained release systems in pharmaceutical domain.

Des copolymères à blocs polylactide-poly(éthylène glycol) (PLA-PEG) ont été synthétisés par polymérisation par ouverture de cycle du L- ou D-lactide en présence de PEG mono- ou dihydroxylé. La masse molaire, la composition, la cristallisation et les propriétés thermiques des copolymères ont été caractérisées à l'aide de la DSC, NMR, GPC, etc. Des micelles biorésorbables ont été obtenues par la méthode dissolution directe sans utiliser de solvants organiques. Des mesures de tension de surface ont permis de déterminer la concentration micellaire critique des copolymères. Les résultats montrent que les micelles mélange L/D sont plus stables que les micelles seules en raison de l'effet stéréocomplexation entre les blocs L-PLA et D-PLA. Les comportements d'agrégation des micelles en milieu aqueux ont été étudiés en détail. Il apparaît que les micelles mélange présentent un nombre d'agrégation inférieur à celui des micelles seules. La dégradation hydrolytique des micelles a été étudiée dans les conditions in vitro. Le paclitaxel a été utilisé comme modèle de principes actifs pour évaluer les comportements in vitro et in vivo des micelles. Les méthodes dissolutio n directe et dialyse conduisent à des résultats comparables en ce qui concerne l'efficacité d'encapsulation et la teneur en principe actif. Les micelles mélange L/D présentent une meilleure capacité d'encapsulation que les micelles seules. Les expériences in vivo montrent que le paclitaxel est distribué dans tous les organes avec concentrations élevées après injection des micelles chargées. En comparaison avec la formulation clinique et les micelles par dialyse, les micelles chargées en paclitaxel par dissolution directe présentent un effet antitumeur plus important. / A series of polylactide-poly(ethylene glycol) (PLA-PEG) block copolymers were synthesized by ring-opening polymerization of L- or D-lactide in the presence of mono- or dihydroxyl PEG. The molar mass, composition, crystallization and thermal properties were characterized by using DSC, NMR, GPC, etc. Bioresorbable micelles were obtained by direct dissolution method without using any organic solvents. Surface tension measurements were used to determine the critical micellar concentration of the copolymers. The results show that L/D mixed micelles are more stable than single ones due to strong stereocomplexation effect between L-PLA and D-PLA blocks. The aggregation behavior of micelles in aqueous medium was investigated in detail. It appears that mixed micelles present lower aggregation number than single ones. The hydrolytic degradation of the micelles was investigated under in vitro conditions. Paclitaxel was used as a model drug to investigate the in vitro and in vivo behavior of micelles as drug delivery system. The direct dissolution method yields comparable drug encapsulation efficiency and loading content as the traditional dialysis method. The drug encapsulation ability is higher for L/D mixed copolymer micelles than single micelles due to stereocomplexation. In vivo experiments show that paclitaxel is widely distributed and kept at high concentration levels in various tissues after administration of drug-loaded micelles. Compared with the current clinical formulation and micelles by dialysis, paclitaxel-loaded micelles by direct dissolution exhibit the highest antitumor ability.

La thèse délaisse l’étude des biais, des erreurs et des influences externes qui modulent les décisions de justice et formule l’hypothèse que les individus, confrontés à un dilemme normatif (quelle serait la juste peine?), manifestent un souci de justice qu’il est pertinent d’analyser en lui-même. Les résultats de cette thèse indiquent qu’une proportion appréciable des choix et des jugements des citoyens et des acteurs judiciaires interrogés témoignent, en raison de leur cohérence interne et de leur modération, d’un souci manifeste de justice. Les données de la thèse s’appuient sur un sondage sentenciel dans lequel on demandait à des répondants du public (n=297), mais aussi à un échantillon d’acteurs judiciaires (n=235), de prendre des décisions de détermination pénale dans trois histoires de cas bien détaillées. La thèse s’intéresse à la détermination de la juste peine, laquelle incorpore trois prises de décision distinctes. Le premier chapitre de la thèse s’attarde à la qualité des échelles individuelles de sévérité des peines qui peuvent être infligées pour sanctionner un délinquant reconnu coupable d’actes criminels. Les résultats indiquent que les citoyens, tous comme les acteurs judiciaires, n’utilisent pas la même métrique pour statuer sur la sévérité des peines, mais que certains d’entre eux, font usage d’une métrique pénale plus cohérente et plus raisonnable que d’autres. Un test décisif pour jauger de la valeur d’une métrique est son aptitude à établir des équivalences pénales entre les peines de prison, de probation, de travaux communautaires et d’amendes. Le deuxième chapitre s’attarde à la qualité des choix sentenciels des citoyens et des acteurs judiciaires. Deux critères sont utilisés pour distinguer les sentences les plus justes : 1) le critère de proportionnalité ou de cohérence interne (les sentences données sont-elles toujours proportionnelles à la gravité de l’infraction commise ?); 2) le critère de modération ou de cohérence externe (la sentence donnée peut-elle rallier le plus grand nombre de points de vue?). Les deux critères sont importants parce qu’ils contribuent tous deux à réduire la marge d’incertitude du dilemme sentenciel. Le troisième chapitre prend acte que toute sentence fera possiblement l’objet d’un aménagement subséquent. Les formes les plus manifestes d’aménagement pénal sont régies par l’octroi d’une libération conditionnelle qui écourte la durée de peine qui sera purgée en prison. Certains acteurs judiciaires choisiront de tenir compte de cette libération anticipée en gonflant leur sentence, alors que d’autres se refuseront à le faire. Le dernier chapitre s’attarde aux raisons qui motivent leurs choix. / This thesis neglects the analysis of external influences, such as biases and errors, which may interfere in court judgments and propose that when facing a normative dilemma (What is the just decision?), individuals are driven by a concern for justice. This concern has not been properly scrutinized. When studying legal decisions, we note that a large proportion of all judgments and evaluations made by interviewed citizens and judicial actors are coherent and moderated, which demonstrates a concern for justice and equity. The results of the thesis are based on a sentencing survey conducted among citizens (n=297) and criminal justice professionals (n=235) who had to adjudicate upon three detailed case studies and specific sentencing questions. The thesis examines the process of determining the just sanction and is concerned with three types of judgments. The first chapter explores the quality of different penal severity scales that can be used to punish a criminal convicted of a crime. Results indicate that citizens, as well as criminal justice professionals, have different ways of conceptualizing penal severity, and that some of these views are more coherent and more reasonable than others. This chapter shows that one way of assessing penal metrics quality is to look at the exchange rates among qualitatively different sanctions (months of prison, years of probation, hours of community work and dollar amount of fines). The second chapter examines the sentencing choices. Two important judicial criteria are used to distinguish just sentences from unjust ones: 1) proportionality or internal consistency (are sentences always given in accordance to crime seriousness?); and 2) moderation or external consistency (is the sentence able to merge opposite points of views?). Both criteria are important in reducing a portion of uncertainty that is intrinsic to the sentencing dilemma. Indeed the search for the just punishment and strategies for uncertainty reduction are intimately connected. The third chapter takes into account the fact that sentences are not fully determined at the judicial level. This is especially the case for prison sentences since conditional release mechanisms drastically shorten the time actually spent behind bars. We attempt to understand the differential propensity among judges, crown and defense attorneys and probation officers to anticipate the likely impact of conditional release in determining the presumptive duration of the court sentence. Some court players will incorporate parole outcomes in determining their prison sentence while others refuse to do so. The chapter examines the reasons why they do so and also identifies under what conditions anticipation of parole outcomes are more likely