La libération des composés d'arôme détermine la qualité aromatique des produits alimentaires, et contribue ainsi aux choix et préférences des consommateurs. Dans ce contexte, la compréhension et la modélisation de la cinétique de libération est un défi scientifique et un enjeu de santé afin de pouvoir formuler des produits en intégrant des critères nutritionnels et sensoriels. Ce travail de thèse a permis d'étudier et de modéliser les mécanismes en bouche responsables de la dynamique de libération des stimuli olfactifs lors de consommation d'un aliment liquide ou solide chez l'homme.<br />• Dans un premier temps, un modèle mécanistique décrivant la libération des composés d'arôme au cours de la consommation d'un aliment liquide ou semi-liquide a été développé. Ces produits ont un temps de résidence en bouche très court et ne nécessitent pas de manipulation intra-orale complexe. Le modèle a été construit sur la base de bilans de matière prenant en compte des mécanismes de transfert entre certains sous-compartiments du système, ainsi que les conditions spécifiques aux différentes étapes de la consommation. Une comparaison du modèle avec des données de libération in vivo lors de la consommation de fluides newtnoniens aromatisés avec du diacétyle et de l'hexanoate d'éthyle a été effectuée. Cette étude nous a permis de comprendre le rôle du résidu post-pharyngé et de la viscosité sur la libération des composés d'arôme : • l'épaisseur du bol tapissant les muqueuses a pu être estimée à environ 15µm; • contrairement à l'hypothèse initiale, il a été mis en évidence que les propriétés pertinentes à prendre en considération pour la libération des composés d'arôme à partir d'un fluide newtonien sont celles d'un mélange de produit hautement dilué par la salive. • Dans un second temps, le modèle a été adapté à des produits nécessitant une mastication. Pour en rendre compte, de nouveaux mécanismes ont été intégrés: phénomènes de transfert de matière et de dissolution du produit dans la salive, génération d'une surface d'échange produit/fraction liquide du bol et l'ouverture vélopharyngienne lors de la mastication du produit. Le modèle a ensuite été confronté avec les données de libération du propanoate d'éthyle in vivo lors de la consommation de matrices fromagères modèles. Le modèle a pu être ajusté de façon satisfaisante à l'ensemble des données expérimentales et les deux paramètres inconnus de notre modèle (la vitesse d'incorporation moyenne de salive dans le bol au cours de la consommation et la fréquence d'ouverture du vélopharynx) ont pu être estimés. Cette étude nous a permis de comprendre le rôle de la mastication sur la libération des composés d'arôme lors de la consommation d'aliments solides. De plus, l'étude de la libération de la 2-nonanone a permis de mettre en évidence un phénomène d'adsorption sur les muqueuses pour cette molécule. • Enfin, il ressort de la comparaison des deux modèles que les paramèters clés gouvernant la libération des composés d'arôme ne sont pas les mêmes selon la catégorie de produit (liquide ou solide) considérée: • lors de la consommation d'aliments liquides ou semi-liquides, le coefficient de transfert de matière dans le bol, la fréquence respiratoire de l'individu et l'épaisseur du résidu post-pharyngé sont les trois facteurs clés gouvernant la libération des composés d'arôme; • en revanche, lors de la consommation de produits solides mastiqués, ce sont la vitesse d'incorporation moyenne de salive dans le bol, la fréquence d'ouverture du vélopharynx et la durée de mastication qui sont les trois paramètres ayant un effet majeur sur les cinétiques de libération. La démarche de modélisation nous a permis de mieux comprendre les parts relatives du produit, de l'individu, et de l'interaction produit-individu sur la libération des composés d'arôme au cours de la consommation d'un aliment. / Delivery of aroma compounds to olfactory receptors determines the aromatic quality of food products and contributes to consumer choices and preferences. Therefore, understanding and modelling the release kinetic is a scientific challenge and a health issue in order to formulate products of both high nutritional and sensory quality. This thesis studied in-mouth mechanisms responsible of the dynamics of olfactory stimuli release during food consumption. • First, a mechanistic model describing the aroma compounds release during consumption of a liquid or semi-liquid food has been developed. These products have a very short in-mouth residence time and do not require complex intra-oral manipulation. The model takes into account mass balances, transfer mechanisms occurring between some sub-compartments of the system, and the specific conditions at the different stages of consumption. A comparison of the model predictions with in vivo release data during the consumption of Newtnonien fluids flavored with diacetyl and ethyl hexanoate was performed. This study highlighted the role of post-pharyngeal residue and viscosity on the aroma compounds release: • the thickness of bolus covering the mucous membranes has been estimated at about 15μm; • it was found that the relevant properties to be considered for the release of aroma compounds from a Newtonian fluid are those of a mixture highly diluted by saliva. • Second, the model previously developed was adapted for products requiring chewing. It takes into account the phenomena of mass transfer and dissolution of the product in the saliva during chewing. The generation of a product/liquid contact surface as well as the velopharyngial opening that occurs during the mastication of the product were also integrated into the model. The model was then confronted with in vivo release data for ethyl propanoate during consumption of four cheese matrices. All simulations have been satisfactorily fitted to experimental data and the two unknown parameters of our model (the average rate of saliva incorporation into the bolus and the frequency of velopharyngial opening) could be estimated. This study has enabled us to understand the role of mastication on the release of aroma compounds during consumption of solid food: • the opening of velopharynx during intra-oral manipulation of the product produces a continuous supply of aroma compounds in the nose; • the residence time of solid product in the mouth are much longer than for the consumption of liquid and semi-liquid foods, allowing the secretion of significant volumes of saliva. In addition, the study of the release of 2-nonanone highlighted an adsorption phenomenon on the mucous membranes for this molecule. • Finally, sensitivity analysis of the two release models indicates that: • when eating a liquid or semi-liquid food, the mass transfer coefficient in the bolus, the breath rate and the thickness of post-pharyngeal residue are the three key factors governing the release of aroma compounds; • however, when eating a solid food product, it is the average rate of saliva incorporation into the bolus during consumption, the frequency and duration of velopharyngeal opening, and the mastication time which are the three parameters that have major effects on the kinetics of release. The modeling approach allowed us to better understand the relative effects of the product, the individual, and individual-product interaction on the release of aroma compounds during food consumption. The results of this work indicated that the most important parameters depend on the category of product (liquid or solid) under consideration.

L’objectif général de cette thèse a été d’étudier le potentiel de billes à base de molécules d’α-cyclodextrine et d’huile de soja, pour l’administration orale de principes actifs peu solubles dans l’eau.Nous avons tout d’abord vérifié qu’il était possible d’encapsuler dans les billes des molécules actives (la progestérone et l’indométacine) autres que les rétinoïdes et le diazépam, avec une teneur élevée et un rendement de fabrication satisfaisant. L’étude du comportement des billes nues lyophilisées, en termes de stabilité et de libération dans des milieux digestifs simulés, nous a permis de proposer un mécanisme de libération de la molécule encapsulée qui se déroule en plusieurs étapes: i) hydratation des billes, ii) dissolution de la matrice hydrophile d’α-cyclodextrine, iii) libération de gouttelettes d’huile contenant le principe actif puis de la fraction dissoute dans l’huile par un phénomène de partage, iiii) fragmentation des billes fragilisées et libération totale de l’huile. La présence de sels biliaires dans le milieu, accélère à la fois la libération et la quantité dissoute, en fragilisant les billes et en réduisant la valeur du coefficient de partage du principe actif entre l’huile et le milieu digestif. Nous avons montré in vitro et in vivo qu’il est possible de moduler la libération d’un principe actif à partir d’une même formulation de départ, en jouant sur l’organisation du système (émulsion sèche, billes nues, billes coquées par un nouvel ajout d’α-cyclodextrine sur les billes nues). Les études in vivo chez le rat ont révélé que l’émulsion sèche se comporte comme une forme à libération immédiate, les billes coquées comme une forme à libération prolongée et les billes nues comme une forme à libération intermédiaire. Enfin, la libération du principe actif encapsulé peut également être modulée en modifiant le mode de séchage des billes. Comparativement à la lyophilisation, le séchage à l’étuve modifie les propriétés des billes en augmentant leur résistance dans les milieux digestifs simulés et prolonge la libération de la molécule encapsulée. / The general aim of this thesis was the study of the potential of beads, made of α-cyclodextrin and soybean oil, for the oral delivery of poorly water soluble drugs. We have first verified that it was possible to encapsulate in beads, active molecules (progesterone and indomethacin), other than retinoid and diazepam, with a high drug loading and a satisfying yied. The study of the behaviour of freeze-dried naked beads, in terms of stability and drug release in simulated gastro-intestinal fluids, allowed to propose a mechanism for the release of the encapsulated drug, involving several steps: i) hydration of the freeze-dried beads, ii) dissolution of α-CD hydrophilic matrix, iii) release of oily droplets containing the active drug and then of the fraction of drug dissolved in oil, following a partition phenomenon, iiii) fragmentation of the weakened beads and at last the total release of oil. The presence of bile salts in the medium accelerates both the release and the dissolved amount, by weakening the beads and reducing the partition coefficient value of the active molecule between oil and digestive medium.We have shown in vitro as well as in vivo that it is possible to modulate the release of a model drug from the same initial formulation, according to the degree of organization of the system (dry emulsion, naked beads, coated beads obtained by an additional amount of α-cyclodextrine to the preformed naked beads). In vivo studies in rats have highlighted that dry emulsion behaves as a fast release formulation, the coated beads as a sustained release formulation and the naked beads as an intermediate one. Finally, the release of the encapsulated drug can also be modulated by modifying the drying method of the beads. Compared to freeze-drying, oven-drying modifies the properties of the beads by increasing their resistance in simulated gastro-intestinal fluids and sustaining the release of the encapsulated drug.

Les systèmes in situ sont des liquides à base de polymère et de solvant organique pharmaceutiquement acceptable, contenant le principe actif. Après injection sous-cutanée, lors du contact avec les fluides corporels, le polymère précipite sous forme d'implant (ISI) ou de microparticules (ISM) qui se dégradent progressivement en libérant le principe actif. Dans ce travail, des ISI et des ISM réalisés à partir d'un copolymère d'acide lactique et glycolique ont été développés pour la libération prolongée de S-nitrosothiols (RSNO), des donneurs de monoxyde d'azote. L'influence du type de formulation, du solvant, de l'hydrophobie du principe actif et de l'environnement (in vitro ou in vivo) sur la solidification, la dégradation de la matrice polymérique et sur la libération du RSNO ont été étudiés. Les expériences in vivo ont prouvé la prolongation par la formulation de l'effet des RSNO sur la pression artérielle chez le rat (jusque 42 h). Néanmoins, le temps de dégradation des formulations est supérieur à 1 mois et doit donc être optimisé pour une application de longue durée. Le potentiel de ces formulations dans un modèle d'infarctus a été évalué. La faisabilité d'une injection directe dans le myocarde infarci a été démontrée. D'après les premiers résultats, ces implants chargés en RSNO permettraient d'améliorer la perfusion du coeur. Enfin, la porosité de ces systèmes augmente durant leur dégradation, ce qui rend la matrice susceptible de recruter et d'héberger des cellules. In vitro, des ISI ont permis l'adhésion et la prolifération de cellules musculaires. Ces formulations adaptées aux RSNO pourraient constituer un outil thérapeutique dans le cadre des maladies ischémiques / In situ forming injectable systems are liquids based of a polymer and a pharmaceutically acceptable organic solvent, to which drug is added. After subcutaneous injection, contact with aqueous body fluids triggers polymer precipitation as implant (ISI) or microparticles (ISM). This matrix degrades then slowly while releasing the drug. In this work, ISI and ISM made of a copolymer of lactic and glycolic acid were developed for sustained release of S-nitrosothiols (RSNO), prodrugs of nitric oxide. Influence of formulation type, solvent, drug hydrophobicity and environment (in vitro vs in vivo) on polymeric matrix solidification, degradation and on RSNO release was studied. In vivo experiments proved that formulation extend (until 42 h) RSNO effect on arterial pressure of rats. However, matrix life-span is higher than 1 month, thus need optimization in view of an application requiring a long lasting release. Evaluation of these formulations has begun in a model of cardiac infarction. First, the feasibility of a direct injection into the infarct area has been established. Second, first results seem to indicate that these implants loaded with RSNO could enhance heart perfusion. Finally, porosity of these systems increases during their degradation, allowing cell recruitment and colonization of resulting matrix. An in vitro study conducted on implants with porosity artificially increased showed adhesion and proliferation of muscular cells seeded onto the systems. As a result, in situ formulations are suitable drug delivery systems for S-nitrosothiols, and represent a potential therapeutic tool, in particular in the field of ischemic diseases

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Ce travail examine le problème de l'intervention d'un État ou d'un peuple dans les affaires d'un autre tel qu'il fut formulé dans le libéralisme naissant et à partir de la conjoncture ouverte par la Révolution française de 1789. Après un détour par les auteurs du droit des gens, il examine les écrits de Burke et de Godwin afin de donner à voir la nature polémique et les origines révolutionnaires du concept d'intervention. Puis, prenant comme fil directeur l'œuvre de John Stuart Mill, qui s'est penché de manière récurrente sur ce problème, en lui apportant des réponses diverses et contradictoires, il s'efforce d'en montrer l'équivocité. Loin de pouvoir se ramener à un simple chapitre de la théorie de la guerre ou du droit international, la question de l'intervention militaire fut au contraire réfléchie en relation avec l'économie, la politique ou encore la morale - les penseurs libéraux, tels que John Stuart Mill, Benjamin Constant, ou encore Richard Cobden, s'efforçant, dans chacun de ces champs et en faisant circuler les concepts, les maximes et les raisons, d'élaborer un ou des principes de non-intervention. Il propose enfin une nouvelle traduction et une lecture des « Quelques mots sur la non-intervention » de John Stuart Mill, en exhumant la nature dialectique de cet article de 1859. / This study examines the issue of intervention from a State or a people within the affairs of another as formulated in the nascent Liberalism and from the situation brought about by the French Revolution of 1789. After considering the authors of the law of nations, the study examines the writings of Burke and Godwin in order to highlight the controversial nature and revolutionary origins of the concept of intervention. Then, following the work of John Stuart Mill as a guiding theme, a philosopher who has provided diverse and contradictory answers in his recurrent study of this issue, an attempt is made to demonstrate the equivocal nature of intervention. Far from being a simple matter of war theory or international law, the issue of military intervention has on the contrary been considered in relation to economies, politics, and even morals - liberal thinkers, such as John Stuart Mill, Benjamin Constant, and Richard Cobden, having endeavored, in each of these fields and by spreading concepts, maxims and reasons, to elaborate one or several principles of non-intervention. Lastly, a new translation and an interpretation of "A Few Words on Non-Intervention" by John Stuart Mill are proposed by highlighting the dialectical nature of this 1859 article.

A la mi-septembre 1944, la France métropolitaine se trouve en grande partie libérée. Au terme de quatre années d'occupation, l'outil militaire national est à reconstruire. Soucieux de préparer l'avenir et, à court terme, de contribuer significativement à la victoire alliée, le gouvernement provisoire de la République française entend s'y atteler sans attendre, en négociant, un nouveau plan de réarmement avec les Alliés et en mettant à profit le potentiel humain constitué par les Forces françaises de l'Intérieur (FFI). Les négociations avec les Alliés aboutissent laborieusement au plan de réarmement du 30 novembre 1944, dont la mise en œuvre va tourner court au printemps suivant. Quant à l'intégration des hétérogènes FFI dans l'Armée, elle donne brièvement lieu à un bras de fer politique durant l'automne 1944. Le gouvernement provisoire n'est en effet pas la seule entité politique française à envisager la refondation d'une armée nationale. Sans attendre le gouvernement, une part des cadres et des organes issus de la Résistance intérieure a en effet d'emblée engagé des initiatives militaires, dérégulées et décentralisées, bien que non nécessairement divergentes par rapport à l'action gouvernementale. La présente thèse propose d'étudier ces projets et ces organisations, ainsi que les voies de leur intégration au sein des projets gouvernementaux, en prêtant une attention particulière aux dynamiques régionales. Cette thèse est divisée en quatre parties. La première partie, intitulée Tous en rangs !, est consacrée aux jeux d’acteurs français. Cette partie a pour centre de gravité la question du rétablissement par le gouvernement, avec un mode opératoire tantôt dirigiste, tantôt négocié, d'une administration militaire territoriale, sous la forme de régions militaires, destinées à servir de matrices incubatrices pour la formation de nouvelles unités. La seconde partie, intitulée Formez vos bataillons !, traite des modes de construction des projets de réarmement de 1944-1945. Outre une réinterrogation du plan de réarmement du 30 novembre 1944 et des raisons de son échec, cette partie est consacrée aux initiatives décentralisées de grandes unités (avec une douzaine de projets de divisions FFI) et au parcours souvent sinueux ayant conduit des bataillons de marche FFI de l'automne 1944 aux nouveaux régiments du printemps 1945. Une troisième partie, intitulée Engagez-vous !, décrit les modalités de réunion des ressources humaines nécessaires aux projets de réarmement, sans se limiter aux FFI ni à la seule question de l'amalgame pratiqué au sein de la 1re Armée française. Enfin, la dernière partie, intitulée Aux armes !, présente les modalités d’accès aux ressources matérielles requises pour l’équipement des forces recréées en métropole, en se focalisant sur les voies alternatives au matériel américain qui n'a guère été perçu en 1945 que sous forme d'échantillons. Cette partie aborde successivement l'emploi de matériels britanniques de seconde main, les essais de relance d'une production industrielle française dès l'automne 1944 et le recours à la récupération de matériels de prise, abandonnés par les forces allemandes. Au final, la présente thèse expose une dynamique de refondation militaire hybride, sensiblement différente de celle opérée en Afrique du Nord en 1943. Dans un environnement mouvant et concurrentiel, en l’absence des livraisons escomptées d'armement américain, le projet gouvernemental initial a été largement amendé, intégrant une part des initiatives décentralisées et entrepreneuriales issues de la Résistance intérieure, tout en les canalisant. / In September 1944, the main part of France has been liberated. Thus, for the French provisional government as for the Allied headquarter, time was to rearmament by using the French manpower and the metropolitan industrial plants. The place for innovation is weak: what was planned, was just the continuity of allied schemes and of the pre-war French military institution. But, without waiting for governmental or allied instructions, a part of the Resistance's leaders has developed different local or global rearmament programs, especially by using the volunteers of the French Forces of Interior, in order to contribute to the final victory as to the renaissance of a new French army earned by the Resistance's ideas.The present thesis deals with the organizations and the projects born in this frame: their conditions of apparition, their ways of development and their integration’s modalities within the French Army and within the Allied strategy. A large importance is accorded to the regional and decentralized dynamics observed through the French territory. As a result, compared to the rearmament occurred in North Africa in 1943, the French rearmament's approaches took on the French ground a different and novel path, including initiatives and entrepreneurship.

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Des particules constituées d’un cœur polymère polylactide (PLA), recouvertes d’une couche de polysaccharide adsorbé physiquement (dextrane hydrophobisé par des chaînes alkyle en C6, DexC6) et contenant des substances actives (SA) de type polyphénolique ont été élaborées par différents procédés physico-chimiques discontinus (nanoprécipitation et émulsion-évaporation de solvant) ou continus (procédé microfluidique d’émulsion-diffusion de solvant). L’extrapolation du procédé de nanoprécipitation de l’échelle laboratoire (25 mL) à l’échelle pilote (1 L) a été examinée. Ces particules étaient destinées au traitement des milieux aquatiques, pour la lutte contre le développement des cyanobactéries et des algues. Dans le but de maîtriser les caractéristiques des particules élaborées (distribution de taille, stabilité colloïdale, rendement d’encapsulation en SA ...), l’influence de paramètres physico-chimiques a été étudiée (concentration du PLA dans la phase organique, concentration du DexC6 dans la phase aqueuse, rapport volumique des deux phases, fraction massique SA/PLA …). Les procédés mis au point ont permis d’obtenir des particules dont les diamètres moyens allaient de 0,1 µm à 1 mm, avec des distributions granulométrique bien maîtrisées. Ces objets ont été caractérisés en termes de taux de recouvrement en dextrane, de quantité de SA encapsulée et de morphologie. La stabilité colloïdale des suspensions de nanoparticules a été examinée dans des milieux de force ionique variable. Par ailleurs, nous avons vérifié la possibilité de redisperser les suspensions de particules après lyophilisation. Pour les nanoparticules, l’addition d’un cryoprotecteur s’est avérée indispensable. Les cinétiques de libération des substances actives à partir des particules nano- et micrométriques ont également été suivies et les phénomènes limitant leur libération ont été identifiés.Enfin, des essais sur des milieux de culture contenant des cyanobactéries ont été réalisés. Ils ont montrés que la libération des SA conduisait à des effets algistatiques ou algicides selon les quantités utilisées. / Polysaccharide-covered polyester particles were prepared. The core of particles was made of polylactic acid (PLA) while their surface was covered by dextran chains via the use of water-soluble randomly hydrophobized dextran (DexC6) as a polymeric stabilizer. Polyphenolic active substances were encapsulated inside those particles. Polyphenol loaded PLA particles were designed for preventing cyanobacterias and algae proliferation in aquatic media. Conventional batch processes (nanoprecipitation or emulsion-solvent evaporation) and continuous processes (emulsion-solvent diffusion in microfluidics) were used to elaborate particles with average diameters ranging between 0.1 µm and 1 mm. The scale up of nanoprecipitation from lab scale (25 mL) to pilot scale (1 L) was also studied. The formulation parameters (PLA concentration in the organic phase, DexC6 concentration in the aqueous phase, aqueous phase to organic phase volume ratio, active substance weight fraction…) were optimized in order to obtain particles with well controlled characteristics (average diameter and size distribution, colloidal stability, encapsulation efficiency …). Loaded particles elaborated by different processes were characterized with regards to DexC6 surface coverage, colloidal stability at various ionic strengths, morphology and encapsulation efficiency. We also investigated the re-dispersion ability of particle suspensions after freeze drying and we showed that the use of a cryoprotectant was required in case of nanoparticles. The release of polyphenolic molecules from the elaborated polymeric nano- and microparticles was studied and limiting steps were identified. Finally, the cytotoxicity of nanoparticles toward cyanobacterias was evaluated. It was demonstrated that anti-algal effects were observed depending on the added quantities.

L’une des principales problématiques du développement de produits biologiques, comme les probiotiques, réside dans l’impact du processus de fabrication sur la souche d’intérêt. Le maintien de l’activité thérapeutique est d’un intérêt capital pour obtenir l’effet bénéfique et, des travaux ont également optimisé les propriétés de la souche Lcr35® au travers du procédé de fabrication. Ainsi, toutes les étapes de fabrication du produit sont autant d’étapes qui peuvent modifier les caractéristiques de la souche bactérienne. La compression a été reconnue comme étant une étape qui permet d’éliminer les contaminations bactériennes et a également été décrite comme néfaste pour la viabilité d’une souche probiotique. Ces données constituent donc un a priori négatif au développement de probiotiques comprimés.Inversement, cette forme galénique est reconnue pour améliorer la demi-Vie des produits et améliorer la stabilité des bactéries dans un milieu gastrique. Cependant, aucune étude complète des propriétés d’une souche probiotique, après compression, n’a été effectuée. Or, afin d’établir un dossier d’AMM, toutes ces propriétés se doivent d’être vérifiées sur le produit final.Les travaux présentés se sont donc attachés à étudier les principales propriétés de la souche Lcr35® après compression. Tout d’abord, la perte de viabilité initiale en fonction de la pression de compression a été évaluée expérimentalement et une loi de décroissance d’ordre 1 est proposée. Un tel modèle permet ainsi d’anticiper la perte de viabilité selon la formulation et les conditions de compression. D’autre part, le profil génétique ainsi que le profil d’expression des gènes de la souche Lcr35® ont été étudiés après compression. Ni l’un ni l’autre n’a été modifié par le stress mécanique généré par la compression. De même, les propriétés d’inhibition du pathogène vaginal C. albicans ainsi que la résistance à pH acide de la souche sont maintenues. La résistance au pH gastrique est même améliorée par une protection mécanique vis-À-Vis du milieu.Selon les données de stabilité (ICH Q1A), la viabilité de la souche Lcr35® n’est pas non plus affectée par la compression. Les données de stabilité ont fait l’objet d’une modélisation par l’équation d’Arrhenius permettant d’obtenir un modèle fiable de prédiction de la stabilité, à partir des données en conditions accélérées (40°C).Dans une approche QbD de développement des produits pharmaceutiques, ces données serviront de base de comparaison pour la caractérisation de formulations en développement où des éléments tels que le milieu de culture, la souche ou la forme galénique peuvent être modifiés.Cette caractérisation globale de la souche Lcr35®, après compression, a permis d’infirmer l’a priori négatif sur la compression des bactéries. Ces travaux ont permis de comprendre, de caractériser et de modéliser les aspects liés à la compression des probiotiques. Ils constituent un prérequis primordial au développement d’un nouveau produit sous la forme d’un comprimé. Suite à une étape de développement complémentaire, ils ont d’ailleurs permis d’aboutir au premier produit commercialisé sous la forme d’un comprimé à libération prolongée, par la société Probionov : Gynophilus® LP.Ces données sur la compression élargissent la connaissance fondamentale de l’effet des procédés pharmaceutiques sur les propriétés des probiotiques et ouvrent de manière considérable leur champ de développement. Cette forme est un atout considérable en termes de stabilité mais surtout, elle fait intervenir de nombreuses perspectives de développement : gastro-Résistants, effervescents, multicouches, etc. Par l’intermédiaire de cette technologie, une administration plus ciblée de la souche par exemple dans les parties distales de l’intestin pourra être envisagée pour optimiser le bénéfice thérapeutique des souches probiotiques. Le but final étant de pouvoir diminuer la posologie des traitements tout en améliorant l’observance et le confort des patients. / One of the main issues in the development of biological products, such as probiotics, is the impact of the manufacturing process on the strain of interest. Maintaining therapeutic activity is of great interest for the expected beneficial effect and work has even optimized the properties of the Lcr35® strain through the manufacturing process. Therefore, all process stages leading to the final product are steps that can alter the characteristics of the bacterial strain.Compression is recognized in some publications as being a step which eliminates bacterial contaminations present for example in the excipients. For the development of new probiotic products, compression has also been described as negative for bacterial viability. These data are therefore a negative a priori on development of probiotic products in the tablet form. Conversely, this dosage form is known to improve the half-Life of products and improve the stability of bacteria in gastric environment. However, no comprehensive study of the properties of a probiotic strain after compression was done. Nevertheless, to establish a marketing authorization, all the properties of the strain must be checked on the final product.This work has proposed a review of the main properties of the Lcr35® strain after compression. First of all, the initial loss of viability as a function of compression pressure was studied experimentally and was modeled by a first order law. It allows us to anticipate the loss of viability of a strain depending on the formulation and compression conditions. Furthermore, the genetic profile and the profile of gene expression have not been changed due to the compression step. We also noticed that the inhibition properties of the pathogen C. albicans growth and acid resistance of the strain are maintained. Resistance to gastric pH is also enhanced by a phenomenon of mechanical protection against the environment.According to the data of stability under ICH conditions, the viability of the compressed Lcr35® strain is not affected by the compression. Stability data have therefore been modeled by the Arrhenius equation to obtain a reliable model for predicting the stability data from accelerated conditions (40°C). In a QbD approach to pharmaceutical development, these data serve as a basis of comparison for the characterization of developing formulations where parameters such as the culture environment, the drying method, the strain or the galenic form can be changed. This global characterization of Lcr35® strain after compression has set aside the negative a priori against the compression of bacteria. This work helped to understand, characterize and model aspects linked to probiotics compression. They are an essential prerequisite for the development of a new probiotic product in the form of a tablet. Following a further development step, they also helped to lead to the first product in the tablet form, marketed by the company Probionov : Gynophilus® LP (vaginal administration). These compression data considerably broaden the field of development of probiotics. Indeed, this form is a considerable advantage in terms of stability but more importantly, the tablet form involves many development opportunities: gastro-Resistant, effervescent, multi-Layered tablets, etc. Through this technology, a more targeted administration of the strain such as up to the colon may be considered to maximize the therapeutic benefit of the probiotic strains. The ultimate goal is to be able to decrease the dosage of treatment while improving observance of the treatment and the patient comfort.

L'objectif principal de cette thèse est d'apporter une contribution à la modélisation de la cinétique de libération de principes actifs à partir de systèmes polymère-médicament, en tentant de réduire le "burst effect" et augmenter le temps de libération. L'idée de base est, dans un premier temps, l'encapsulation du médicament dans des liposomes, vésicules lipidiques capables de transporter le médicament, puis son inclusion dans des hydrogels polymères de manière à créer deux barrières dans le processus de libération du médicament. Les hydrogels sont à base de chitosane/gélatine et chitosane/poly(alcool vinylique) réticulés, partiellement avec de l'aldéhyde glutarique et de manière prédominante par voie ionique avec des anions sulfate ou polyphosphate. Une seconde catégorie est à base de chitosane, seul ou en combinaison avec le poly(alcool vinylique), réticulé avec de l'acide tannique à travers de nombreuses interactions hydrogène. Les hydrogels sont caractérisés d'une part par leur structure, leur morphologie, leur comportement en milieu aqueux et leur stabilité thermique; d'autre part leurs propriétés comme biomatériau (hémocompatibilité et cytotoxicité), leur capacité à inclure et libérer un composé modèle (la calcéine) libre ou encapsulé dans des liposomes. La dépendance de ces propriétés (gonflement, libération des composés solubles inclus) avec les paramètres du processus de préparation (quantité de réticulant, rapport ente les polymères utliisés, masse molaire du chitosane) est établie. Les études de cinétique de libération de la calcéine (incluse direment dans les hydrogels ou encapsulée dans les liposomes dispersés ensuite dans les hydrogels) prouve la pertinence de l'hypothèse de départ: quel que soit le type de réticulation employée pour la préparation des hydrogels, la libération de la calcéine à partir des systèmes complexes (hydrogel-liposomes-calcéine) est fortement retardée sans manifester de "burst effect". Le manuscrit conclut avec un chapitre de modélisation de la cinétique de libération à partir des systèmes employés. Etant données les applications potentielles de tels hydrogels sous forme de films pour traiter les affections de la peau, les résultats préliminaires de libération de lévofloxacine à partir d'un système transdermique qui simule les dermes humains sont montrés. / The main objective of the PhD thesis entitled “Complex polymeric biomaterials for modeling the drug release kinetics” was to bring contributions in modeling the release kinetics of active ingredients from polymer-drug systems, attempting to reduce the "burst effect"' and increase the release time. The basic idea of the thesis was, in a first stage, the encapsulation of the drug in liposomes -lipid vesicles capable of drug transport- and their subsequent inclusion in polymeric hydrogels in the rationale of creating two "barriers" in drug release process. First, obtained hydrogels are based on chitosan/gelatin and chitosan/poly(vinyl alcohol) partly covalently crosslinked with glutaraldehyde and dominantly ionically with anion sulfate or tripolyphosphate. A second category is based on chitosan hydrogels, alone or in combination with poly(vinyl alcohol), crosslinked with tannic acid through numerous hydrogen bonds. Hydrogels were characterized structurally, morphologically, in terms of the behavior in aqueous media and thermal stability, the qualities of biomaterial (hemocompatibility and cytotoxicity), the ability to include and release a model compound (calcein) free or encapsulated in liposomes. Dependence of properties (swelling, release of soluble compounds included) on the preparation process parameters (amount of crosslinker, polymers ratio used, chitosan molecular weight) is established. Performing calcein release kinetic studies (calcein included directly in hydrogels or encapsulated in liposomes subsequently dispersed in hydrogels) proves the correctness of the starting hypothesis: whatever type of crosslinking applied for the preparation of hydrogels, the release of calcein from complex systems (hydrogel-liposomes-calcein) is much delayed without manifesting practically "burst effect". The paper concludes with a chapter with modeling the release kinetics from the studied systems and with the Conclusions and Perspectives. Given the potential application of such hydrogels in the form of films for treating skin conditions, preliminary results of levofloxacin release from a transdermal system that simulates human dermis are shown.