Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier la relation entre la méthode de préparation des nanoparticules, les propriétés colloïdales et l’encapsulation d’un principe actif à usage pédiatrique. Dans ce but, le diclofenac a été utilisé comme molécule modèle et les nanoparticules ont été préparées via la nanoprécipitation et l’émulsification-diffusion. Des études fondamentales et systématiques ont permis de mettre en évidence l'existence de différences notables entre les propriétés électrocinétiques et l'efficacité d’encapsulation en fonction du procédé utilisé pour la préparation des particules. Ces propriétés colloïdales et physico-chimiques sont primordiales pour la bonne stabilité des dispersions de nanosphères et des nanocapsules et pour le comportement de ces vecteurs lors d’utilisation in vivo. Cette étude a permis de proposer et de discuter le mécanisme de formation des nanoparticules en se basant sur le comportement des variables critiques du procédé et de la formulation, les propriétés de surface et l'efficacité d’encapsulation de l’actif modèle / The objective of this PhD thesis is to point out the relationship between the preparation method of the nanoparticles, the colloidal properties and the encapsulation efficiency of a given active molecule for paediatric purpose. In this direction, diclofenac was used as model molecule and the nanoparticles were prepared via the nanoprecipitation and the emulsification-diffusion processes. The conducted fundamental and systematic studies rend evident notable differences between the two processes, particularly in the electrokinetic properties of the particles and the effectiveness of the drug encapsulation. These colloidal and physicochemical properties are paramount for the good stability of the nanoparticles and their in vivo use. This research work made it possible to propose and to discuss the mechanism of nanoparticle formation from the behavior of key variables of the process and the recipe used, the surface properties of the particles and the effectiveness of encapsulation of the model drug

Les cellules épidermiques des téguments des graines d’Arabidopsis thaliana, espèce myxospermique, libèrent un halo de mucilage polysaccharidique lors de leur imbibition. Les polysaccharides du mucilage sont produits et accumulés au cours du développement de la graine, selon un processus de différenciation déjà largement décrit (Western et al. 2006). Au laboratoire, une mutation naturelle a été mise en évidence chez l’accession Djarly, dont les graines ne libèrent pas de mucilage au cours de leur imbibition. Le clonage positionnel a démontré que le locus affecté chez Djarly code pour un inhibiteur de pectine méthylestérase (PMEI6). Les PMEIs exercent un contrôle négatif sur l’activité des pectines méthylestérases (PME), enzymes qui déméthylestérifient les homogalacturonanes, par la formation d’un complexe PME-PMEI (Di Matteo et al., 2005 ; Hothorn et al., 2004). Des études génétiques, cytologiques et biochimiques ont prouvé que PMEI6 régule la méthylestérification des homogalacturonanes du mucilage et des parois cellulaires distales des cellules épidermiques de la graine retardant la libération du mucilage séminal. L’expression de PMEI6 dépend des régulateurs de transcription GLABRA2 et MUM1. L’activité PME dans les cellules épidermiques des graines est aussi modulée par la subtilisine serine protéase AtSBT1.7, et le phénotype additif du mutant pmei6 atsbt1.7 indique que PMEI6 régule d’autres PMEs. Djarly fait partie d’un groupe de vingt accessions, dont les graines flottent à cause de modifications des propriétés du mucilage séminal. Ces accessions portent au moins dix mutations indépendantes, qui affectent au moins 4 locus différents. Cette étude nous a permis de proposer que la modification des propriétés du mucilage est impliquée dans l’adaptation à l’environnement local, permettant la dispersion à longue distance des graines par l’eau. / Upon imbibition, the myxospermous seeds of Arabidopsis thaliana, form a mucilage from hydrated polysaccharides released from the epidermal cells of the seed coat. These polysaccharides are produced and accumulated during seed development in a differentiation process that has been described in detail (Western et al. 2006). A screen of Arabidopsis accessions identified Djarly as a natural mucilage mutant affected in mucilage release on imbibition. The locus defective in Djarly was identified by map-based cloning as encoding a pectin methylesterase inhibitor (PMEI6). Theseproteinaceous inhibitors negatively control the activity of pectin methylesterases (PME), enzymes that demethylesterify HG, through the formation of a PME-PMEI complex (Di Matteo et al., 2005; Hothorn et al, 2004). Genetic, cytological and biochemical studies demonstrated that PMEI6 regulates methylesterification of homogalacturonans present in mucilage and the outer cell wall of seed coat epidermal cells. Delayed seed mucilage release in pmei6 mutants results, therefore, from the reduced level of homogalacturonan methylesterification. Expression of PMEI6 required the transcription regulators GLABRA2 and MUM1. PME activity in seed coat epidermal cells is also modulated by the subtilisin serine protease AtSBT1.7, and the additive phenotype of pmei6 atsbt1.7 mutants indicates that PMEI6 regulates different PMEs. Djarly is one of twenty accessions where seeds float due to modifications of mucilage properties. At least ten independent mutations are responsible for the mucilage modifications in these accessions, affecting at least 4 different loci. This study has led us to propose that these mucilage modifications are local adaptations that allow longdistance seed disperal on water.

Les nucléotides naturels et les analogues nucléotidiques présentent des activités pharmacologiques importantes : par exemple, le nucléotide adénosine triphosphate (ATP) présente un intérêt pour le traitement de l'ischémie ou de plaques d'athérosclérose. L'utilisation clinique de ces molécules est cependant limitée en raison de la présence d'un groupe triphosphate, qui est sujet à l'hydrolyse in vivo, et responsable de la forte hydrophilie des molécules, ce qui limite fortement leur capture par les cellules cibles et l'accès à leurs cibles pharmacologiques intracellulaires. Pour surmonter ces limitations et permettre l'administration de nucléotides et d’analogues nucléotidiques, l'utilisation de systèmes de drug delivery comme les nanoparticules pourrait assurer la protection et l'administration ciblée des molécules actives. Cependant, les nanoparticules conçues pour l’administration intraveineuse ne sont pas toujours adaptées au traitement de certaines maladies chroniques. C’est pour cela qu’un implant sous-cutané avec des caractéristiques de libération prolongée peut représenter une alternative valable, tout en étant peu invasif et capable d’atteindre les tissus lymphatiques, cible importante de plusieurs thérapies.Le premier chapitre de cette thèse porte sur la formulation de nanoparticules pour encapsuler l’ATP ou la zidovudine triphosphate (AZT-TP), grâce à la présence du chitosane (CS). Ces nanoparticules sont formées par interactions ioniques entre les charges positives du chitosane et les charges négatives des groupes triphosphates de l’ATP ou de l’AZT-TP. Dans ce travail, les nanoparticules sont caractérisées et leur délivrance cellulaire de l’ATP et de l’AZT-TP est démontrée sur une lignée cellulaire de macrophages. Dans un deuxième temps, la stabilité de ces systèmes a été améliorée afin d'obtenir un meilleur comportement en conditions physiologiques. Cette amélioration de la stabilité a été obtenue par la complexation du fer(III) au chitosane (CS-Fe). Cette stratégie a été appliquée aux nanoparticules de tripolyphosphate (TPP) et d’ATP. Les nanoparticules ont été ensuite testées sur deux lignées de cellules macrophagiques, montrant une internalisation améliorée de l’ATP par rapport aux nanoparticules précédentes. Enfin, les nanoparticules à base de CS-Fe et ATP ont été dispersées dans une solution de PLGA, dans le but de mettre au point un implant à formation in situ. Une fois en contact avec les fluides physiologiques, la suspension prend la forme d’un dépôt solide. Des études de libération in vitro montrent la capacité des systèmes de retenir les nanoparticules à l’intérieur de la matrice et de les libérer de façon progressive pendant 5 jours. Après administration sous-cutanée chez la souris, les implants de PLGA contenant les nanoparticules ont retenu l’ATP au lieu de l’injection jusqu’à 50 heures, comparé à quelques heures pour l’ATP libre et les nanoparticules libres, montrant ainsi leur pertinence comme systèmes pour la libération prolongée de nucléotides. / Natural nucleotides and nucleotide analogs display important pharmacological activities: for example the nucleotide adenosine triphosphate (ATP) could be an interesting molecule for the treatment of ischemia or atherosclerotic plaques. The clinical use of these molecules is however limited due to the presence of a triphosphate group, which is prone to hydrolysis in vivo, and responsible for the high hydrophilicity of the molecules, thereby strongly limiting their uptake by targeted cells and access to their intracellular pharmacological targets. To overcome these limitations and enable the administration of nucleotides and nucleotide analogs, the use of drug delivery systems such as nanoparticles may enable the protection and the targeted delivery of these drugs. Nanoparticles designed for intravenous injections are however not always convenient, e.g. in the case of chronic diseases. Therefore, a subcutaneous implant with sustained release features might represent a valid alternative, which is less invasive and can reach lymphatic tissues (important targets of many therapies). The first chapter of this thesis presents the formulation of nanoparticles to encapsulate ATP as well as zidovudine triphosphate (AZT-TP), thanks to the presence of chitosan (CS). These nanoparticles are formed through ionic interactions between the positive charges of chitosan and the negative charges of the triphosphate groups of ATP or AZT-TP. In this work, nanoparticles are characterized and their cellular delivery of ATP and AZT-TP inside a macrophage cell line is demonstrated. In a second time, the stability of these systems has been improved in order to obtain a better behavior in physiological conditions. This improved stability has been achieved through the complexation of chitosan to iron(III) (CS-Fe). This strategy has been applied to TPP and ATP nanoparticles. These nanoparticles have been tested on two macrophages cell lines showing an improved internalization compared to the previous ones. Finally, CS-Fe/ATP nanoparticles have been dispersed in a PLGA solution in order to develop an in situ forming implant. Once in contact with physiological fluids, the suspension turns into a solid depot. In vitro release studies show the ability of the systems to retain nanoparticles inside the matrix and to gradually release them over 5 days. After subcutaneous administration to mice, PLGA implants containing nanoparticles were able to retain ATP at the injection site for up to 50 hours, as compared to few hours of free ATP or free nanoparticles, showing therefore their relevance as sustained release systems of nucleotides.

La capacité à incorporer le diclofenac de sodium (DFS) ou des composés à base de platine comme le cisplatine (CisPt), le sel de Zeise ou le tétrachlorure de platine IV (PtCl₄) au sein des matrices hybrides basées sur les chaînes polyéther de caractère hydrophilique (PEO) ou hydrophobique (PPO) et utilisant comme points de réticulation des nodules de type siloxane a été étudiée. Ces composés d’intérêt académique possèdent des applications dans le traitement du cancer (cipslatine) ou en catalyse (sel de Zeise). Dans les matrices avec DFS la diminution de la température de fusion de l'hybride PEO1900 semi- cristallin et la réduction des valeurs de Tg associés aux mesures Raman confirment l'existence d'interactions entre le DFS et les chaînes PEO de la matrice hybride. La coexistence dans l’hybride de phase amorphe et cristalline a été clairement démontrée par la libération bimodale du médicament pour PEO1900 matrice.Les quantités optimales pour avoir une matrice homogène incorporant le CisPt sont 5.4 % m/m avec PEO1900 et 1.8% m/m avec PPO2000. Les mesures EXAFS et Raman convergent vers une préservation de la structure locale du CisPt dans les matrices. Les mesures de SAXS montrent que l’intensité du pic de corrélation entre nœuds de réticulation de type siloxane est affectée par l’incorporation du CisPt dans la matrice en diminuant d’intensité sans changer de position. Ce résultat est interprété par le remplissage de l’espace entre les nœuds par le CisPt. Les profils de libération des matrices PEO1900 montrent que la libération est indépendante de la concentration en CisPt et que le gonflement de la matrice est le mécanisme dominant permettant d’expliquer la cinétique de libération.Pour les hybrides incorporant PtCl₄, il a été montré la coexistence de deux entités de Pt, une espèce Pt(II) et une espèce Pt(IV). L’espèce Pt(II) est identifiée comme (PtCl₄)²⁻ alors que l’espèce Pt(IV) est PtCl₄ dissout dans la matrice. Le rapport entre espèces Pt(II) et Pt(IV) change avec la matrice : L’espèce Pt(II) est dominante pour les matrices à base de PEO alors que les proportions Pt(II) et Pt(IV) sont quasi équivalentes pour les matrices à base de PPO. Il est proposé que l’espèce (PtCl₄)²⁻ interagisse avec les groupements urée localisés en bout de chaînes ainsi qu’avec les chaînes polymériques par les groupements éther. Ces interactions sont favorisées par le caractère anionique de l’espèce Pt(II). L’espèce neutre PtCl₄ interagit avec la matrice de la même façon que le CisPt, ie en remplissant l’espace libre laissé par les chaînes polymériques. Lors des tests de libération, l’espèce neutre est facilement libérée en solution aqueuse, l’espèce anionique Pt(II) restant emprisonnée.Tout comme PtCl₄, le sel de Zeise se montre soluble dans les matrices hybrides et permet l'obtention d'échantillons homogènes et transparents. L’EXAFS et la spectroscopie Raman montrent que si les liaisons Pt-Cl des échantillons hybrides sont identiques à celles caractérisant le sel de Zeise, les vibrations Pt-C₂H₄ ne sont mises en évidence dans les échantillons qu’après une période de vieillissement. Pour la matrice hybride PEO1900 avec sel de Zeise, la formation de platine métallique au cours du processus de libération a été mise en évidence.L’analyse structurale des matrices incorporant différentes molécules de platine et la corrélation des résultats obtenus avec les tests de libération montrent que l’interaction faible avec la matrice des molécules neutres comme le CisPt est responsable d’une libération contrôlée par les propriétés de la matrice vis-à-vis du gonflement. L’incorporation d’espèces de Pt anioniques, comme (PtCl₄)²⁻ ou le sel de Zeise, conduit à des échantillons pour lesquelles les quantités d’espèces Pt libérées sont notablement plus faibles comparativement au CisPt. Les fortes interactions de la matrice avec les espèces anioniques sont responsables des difficultés rencontrées pour les libérer en solution. / The capacity of hydrophilic (POE) or hydrophobic (POP) siloxane-polyether hybrid matrixes to incorporate platinum based compounds like platinum (IV) tetrachloride (PtCl₄), cisplatin (CisPt), Zeise salt and sodium diclofenac (SDF) was studied. These compounds present academic interest and are applied in cancer disease treatment (CisPt) or catalysis (Zeise salt).The decrease in melting temperature of the semi-crystalline POE1900 hybrid and the decrease of the Tg values together with the Raman results confirm the interactions between SDF and the POE chains of the hybrid matrix. The coexistence of a crystalline and amorphous hybrid phase was clearly evinced by the bimodal drug release pattern achieved for the POE1900 matrix. Optimum amounts for the preparation of homogeneous matrix with CisPt are 5.4% m/m and with PEO1900 1.8% m/m with PPO2000. The local structure of CisPt inside the matrices is preserved. SAXS measurements show that the intensity of the correlation peak between siloxane crosslinks is affected by the CisPt incorporation in the matrix. The observed decrease in intensity without shift in position is interpreted as resulting from the filling of the space between the SiO2 nodes by CisPt. The release profiles of PEO1900 matrices show that the release is independent of the CisPt concentration and that the swelling of the matrix is the dominant process for explaining the release mechanism.For hybrids incorporating (PtCl₄), it has been shown the existence of two Pt entities, a Pt(II) species and a Pt (IV) ones. The Pt(II) species is identified as(PtCl₄)²⁻ whereas the Pt(IV) species is (PtCl₄) dissolved in the matrix. The ratio of Pt(II) and Pt(IV) species is dependent on the matrix nature: The Pt(II) species is dominant for the PEO-based matrices whereas Pt(II) and Pt(IV) proportions are almost equal for matrices based on PPO. It is proposed that the (PtCl₄)²⁻ species interact with the urea groups located at the ends of the polymeric chain and with the by ether groups of the polymer chains. These interactions are facilitated by the anionic nature of the species Pt(II). The neutral species PtCl₄ interact with the matrix in the same way that the CisPt, ie by filling the empty space between the polymer chains. During release essays, the neutral PtCl₄ species is easily released in aqueous solution, the anionic Pt (II) species remaining embedded inside the matrix. As PtCl₄, the Zeise salt is soluble in matrixes giving rise to homogeneous and transparent samples. Raman spectroscopy and EXAFS show that if the Pt-Cl bonds of the hybrid are identical to those found in the Zeise salt,Pt-C₂H₄ vibrations are only identified in the samples after a ageing period. For PEO1900 hybrid matrix loaded with Zeise salt, the formation of metallic platinum was observed during the release essays.The correlation of the structural results gained on the matrices incorporating different platinum molecules with the results of the release assays evidences that the weak interaction of neutral molecules with the matrix is responsible to the fact that the release of CisPt is mainly controlled by the swelling properties of the matrix. The incorporation of anionic Pt species, as (PtCl₄)²⁻ or Zeise salt, gives rise to samples for which the amount of released Pt species are significantly lower than the one obtained for hybrids loaded with CisPt. The strong interactions between the matrix and the anionic species are responsible for the fact that the anionic species is not easily released in solution.

Les systèmes à libération prolongée de principe actif constituent un enjeu thérapeutique dans le domaine pharmaceutique et vétérinaire. Ces systèmes présentent différents avantages comme une réduction de la fréquence d’administration permettant une meilleure observance du traitement ainsi qu’un apport optimisé de la dose thérapeutique. Des systèmes à base de principe actif hydrophobe, de polymère et de composé hydrosoluble, ont été élaborés selon différents procédés et ont été caractérisés. Les relations structure/fonctionnalité des différents systèmes ont été mises en évidences grâce à différentes techniques comme la spectroscopie Raman. Les structures, les mécanismes et le temps de libération de l’actif diffèrent selon la nature du polymère, la formulation et la technique de mise en forme. Ce travail fournit des éléments de compréhension et des outils méthodologiques utiles pour le développement de nouvelles formes galéniques à base de polymères biocompatibles, modulables en termes de taille, de temps de libération et de cible thérapeutique. / Controlled release systems are a therapeutic challenge in the pharmaceutical and veterinary. These systems give advantages such as reduced frequency of administration for better observance and an optimized intake of the therapeutic dose. Systems based on hydrophobic active ingredient, polymer and water soluble compound, have been developed by various methods and have been characterized. The structure / functionality have been put into evidence through various techniques such as Raman spectroscopy. The structures, mechanisms and the release time depending on the type of polymer, formulation and shaping technique. This work provides elements of understanding and useful methodological tools for the development of new formulations based on polymeric matrix system, flexible in terms of size, time of liberation and therapeutic target.

Jusqu'à aujourd'hui, le traitement des maladies oculaires postérieures, telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique et l'uvéite, reste difficile. L'œil avec ses différentes barrières oculaires est bien protégé des agressions extérieures. Ces barrières réduisent également la biodisponibilité des médicaments pour le vitré. Après une administration topique, seule une quantité limitée (0,001 - 0,0004 %) permet d'atteindre le vitreux. Ceci est causé par exemple par une dilution des larmes et une faible perméabilité cornéenne du médicament. Après une administration systémique ou orale, les barrières hémato-oculaires empêchent le médicament d'entrer et seulement environ 2 % du médicament administré se trouve dans le vitré. Afin d'atteindre des concentrations thérapeutiques, une dose élevée doit être administrée, ce qui augmente le risque d'effets secondaires. La façon la plus efficace de traiter les maladies postérieures restent l'injection intravitréenne. Cependant, de petites molécules lipophiles comme la dexaméthasone peuvent facilement se diffuser à travers la rétine et les barrières oculaires et ont donc une demi-vie limitée de quelques heures seulement. Étant donné que de nombreuses maladies postérieures sont chroniques, une injection intravitréenne fréquente serait nécessaire. Chaque injection comporte des risques de décollement de la rétine, d'hémorragie et d'autres effets secondaires. Les implants biodégradables pour administration intravitréenne peuvent prolonger la libération du médicament et en diminuer les effets secondaires. PLGA est un polymère largement utilisé qui est biocompatible et biodégradable. Il peut également soutenir la libération du médicament de quelques jours à plusieurs mois. Dans cette étude, les implants de formation in situ (ISFI) et les implants préformés préparés par extrusion à chaude ont été étudié en profondeur. L'objectif de ce travail était (i) d'étudier l'impact du volume du rejet (ii) évaluer le comportement de libération, de gonflement et de dégradation des implants préformés préparés avec différentes charges de médicament et différents types de polymères, (iii) visualiser la libération de médicament et l'absorption d'eau des implants préformés et de l'ISFI en utilisant des médicaments modèles colorés et (iv) étudier l'effet des quantités variables des différents additifs sur les caractéristiques essentielles de l'ISFI. Ces informations peuvent aider à fabriquer des implants avec différents profils de libération. Nos études montrent que l'ISFI est assez robuste en ce qui concerne les différents volumes de l'humeur vitreuse que l'on peut rencontrer in vivo. Cependant, le poids moléculaire et la concentration du polymère ont une forte influence sur la morphologie et le gonflement de l'implant. Par conséquent, la dégradation et la libération du médicament sont affectées. Pour les implants préformés, le gonflement "orchestre" la libération du médicament. Au début, seule une quantité limitée d'eau peut se diffuser dans les implants. Ainsi, seules des quantités insignifiantes du médicament sont dissoutes et peuvent être libérées. Lorsque le PLGA commence à se dégrader, le polymère devient plus hydrophile et de plus grandes quantités d'eau peuvent pénétrer. Ce gonflement du polymère facilite la dissolution et la diffusion du médicament et déclenche la libération du médicament. Les études utilisant des médicaments modèles colorés corroborent le rôle de la pénétration de l'eau et de la dissolution du médicament pour les implants préformés. En ce qui concerne l'ISFI, il a visualisé l'importance de la concentration du polymère sur la structure interne de l'implant qui en résulte et par conséquent l'absorption d'eau et la libération du médicament. Le comportement de gonflement et la morphologie de l'ISFI pourraient également être modifiés de manière significative en utilisant différents additifs. L'effet global sur la libération du médicament a été limité. / Until today, the treatment of posterior eye diseases, such as age-related macular degeneration, diabetic retinopathy and uveitis, remains challenging. The eye with its different ocular barriers is well protected from external factors. Those barriers also reduce the bioavailability of drugs to the vitreous. After a topical administration, only a limited amount (0.001 – 0.0004 %) reaches the vitreous. This is caused by for example reflexive blinking, tear dilution and a low corneal permeability of the drug. After a systemic or oral administration, the blood-aqueous and the blood-retinal barrier hinder the drug from entering and only around 2 % of the administered drug is found in the vitreous. In order to reach therapeutic concentrations, a high dose has to be given which in turn increases the risk for systemic side effects. The most efficient way to treat posterior diseases remains the intravitreal injection. However, small lipophilic molecules like dexamethasone can easily diffuse through the retina and the blood-ocular barriers and, thus, have a limited half-life of just a few hours. Since many of the posterior diseases are chronic, a frequent intravitreal injection would be necessary. Every intravitreal injection bears the risks for retinal detachment, hemorrhage, and other side effects. Biodegradable implants for intravi-treal administration can prolong the drug release and in turn decrease the side effects. Poly(lac-tic-co-glycolic acid) (PLGA) is a widely used polymer that is biocompatible and biodegrada-ble. It can also sustain the drug release from a few days up to several months. In this study, in-situ forming implants (ISFI) and pre-formed implants prepared via hot melt extrusion were studied in depth. The aim of this work was (i) to study the impact of the volume of the release medium, polymer type and concentration as well as drug content of different ISFI, (ii) to eval-uate the drug release, swelling and degradation behavior of pre-formed implants prepared with different drug loadings and polymer types, (iii) to visualize the drug release and water uptake of ISFI and pre-formed implants using colored model drugs and (iv) to investigate the effect of varying amounts of different additives on key features of ISFI. This knowledge can help to manufacture implants with different release profiles. Our studies show that ISFI are rather ro-bust regarding different volumes of the vitreous humor that could be encountered in vivo. How-ever, the polymer molecular weight and polymer concentration have a strong influence on the morphology and swelling behavior of the implants. Consequently, the degradation and drug release are affected. For pre-formed implants the swelling “orchestrates” the drug release. In the beginning only limited amounts of water can diffuse into the implants. Thus, only insignif-icant amounts of the drug are dissolved and can be released. When the PLGA starts to degrade, the polymer becomes more hydrophilic and bigger amounts of water can penetrate. This poly-mer swelling facilitates drug dissolution and diffusion and initiates the drug release. The studies using colored model drugs corroborate the role of water penetration and drug dissolution for pre-formed implants. Concerning ISFI, it visualized the importance of the polymer concentra-tion on the resulting inner implant structure and consequently the water uptake and drug release. The swelling behavior and morphology of ISFI could also be significantly altered using differ-ent additives. The overall effect on the drug release was limited.