Dans le domaine pharmaceutique, la voie orale demeure la voie d’administration de prédilection, car plus simple et mieux acceptée par les patients. Cependant, ce mode d’administration pose problème pour de nombreux principes actifs (PA) présentant une faible solubilité, une faible perméabilité et/ou une instabilité dans l’environnement gastro-intestinal. Leur micro-encapsulation dans des matrices polymériques peut permettre d’y répondre, notamment si les microparticules générées résistent aux environnements rencontrés lors du tractus gastro-intestinal et jouent alors un rôle protecteur, tant pour le principe actif que pour les muqueuses rencontrées. La recherche de nouveaux excipients, issus des agro-ressources tels que les polymères naturels, est en plein essor. Les protéines végétales, grâce à leurs propriétés fonctionnelles telles qu’une bonne solubilité, une viscosité relativement basse, et des propriétés émulsifiantes et filmogènes, représentent des candidats privilégiés. De plus, la grande diversité de leurs groupements fonctionnels permet d’envisager des modifications chimiques ou enzymatiques variées. L’objectif de ce travail était d’étudier l’intérêt de la protéine de soja en tant que matériau enrobant de principes actifs pharmaceutiques destinés à la voie orale, et plus particulièrement en tant que candidat pour l’élaboration de formes gastro-résistantes. Un isolat protéique de soja (SPI) été utilisé comme matière enrobante et l’atomisation comme procédé. L’ibuprofène, anti-inflammatoire non stéroïdien, a été choisi comme molécule modèle du fait de sa faible solubilité nécessitant une amélioration de sa biodisponibilité, et de ses effets indésirables gastriques nécessitant une mise en forme entérique. Deux modifications chimiques des protéines (l’acylation et la succinylation) ont été étudiées dans le but de modifier la solubilité de la protéine de soja. Ces modifications ont été effectuées dans le respect des principes de la Chimie Verte, notamment en absence de solvant organique. Les microcapsules obtenues par atomisation ont été caractérisées en termes de taux et efficacité d'encapsulation, morphologie et distribution de tailles des particules, état physique du PA encapsulé et capacité de libération en milieu gastrique et intestinal simulé. Les résultats obtenus ont permis de valider l’intérêt des modifications chimiques de la protéine de soja pour moduler les cinétiques de libération d’actif. Les modifications chimiques sont apparues particulièrement adaptées pour l’encapsulation de principes actifs hydrophobes, et ont permis de l’obtention de cinétiques de libération d’ibuprofène ralenties à pH acide (gastrique). La dernière partie de ce travail a permis de valider cette dernière hypothèse par la réalisation de formes gastro-résistantes sur le modèle des comprimés MUPS (multiple unit pellet system). Les résultats de ce travail exploratoire démontrent que les protéines de soja, associées à un procédé de mise en forme multi-particulaire couplé à de la compression directe, peuvent constituer une alternative biosourcée, respectueuse de l’environnement (manipulation en solvant aqueux, temps de séchage et étapes de compression réduits) et sûre à l’enrobage utilisé dans les formes gastro-résistantes traditionnelles.

La thèse présente l'étude des polymères biocompatibles dans le domaine de la libération contrôlée de médicaments. Les principes de la libération contrôlée sont soulignés et les applications des polymères sont décrites. Séries de copolymères de HEMA ont été synthétisées par polymérisation en suspension-dispersion, polymérisation précipitante et en masse. La fonctionnalisation a été donnée par l'introduction de monomères comme : methacryloxyethyl phospahte, guanidino-propyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate, diallyldimethyl ammonium chloride, methacryloyloxyethyl acetoacetate, methacryloyloxyethyl trimethylammonium chloride, glycidyl methacrylate, tetrahydrofurfuryl methacrylate. Les polymères ont été caractérisés physico-chimiquement et biologiquement. Les rapports de réactivité des monomères dans les systèmes : MMA-TIPA, HEMA-AA, AA-dDMA, HEMA-dDMA-AA ont été étudiés. Une autre direction a été l'étude du comportement de ces copolymères avec des colorants fluorescents, et d'un copolymère contenant du MMA et un monomère iodé, pour la détection biologique. Pour l'obtention de systèmes actifs de libération, on aa utilisé deux méthodes : liaison physique en cas de thalidomide et liaison chimique pour le nafcilline. La liaison polymère-médicament a été analysée par FT-IR et UV, et a été confirmée par MEB et EDX. On a effectué des études in vitro pour vérifier les interactions entre les polymères chargés avec médicaments et les cellules, en utilisant comme méthode d'analyse le FOM, dans le cas du thalidomide, et l'UV-VIS, pour le nafcilline. Les résultats obtenus donnent une vraie option pour une future utilisation dans le domaine de l'anti-angiogenèse des tumeurs.

Le recours à l'utilisation des polymères naturels ou d'origine naturelle dans le développement de différentes formes galéniques solides est très commun dans l'industrie pharmaceutique. Un de ces polymères est l'amidon, un polysaccharide biocompatible et abondant, qui provient de sources renouvelables. Dans le présent projet, le carboxyméthyl amidon (CMA), un des dérivés de l'amidon, a été testé in vitro comme excipient pour le transport de substances actives avec des comprimés obtenus par compression directe de poudres. L'objectif principal consistait à préparer des matrices qui permettent des libérations contrôlées simulant le transport des substances actives à différentes parties du tractus gastro-intestinal. En utilisant l'acétaminophène comme substance active modèle, la première étude a montré que la vitesse et le mécanisme de libération à partir des matrices à base de CMA dépendent du degré de carboxyméthylation du CMA, du ratio de protonation (RP) des groupements carboxylates et du pH du milieu de dissolution. La libération la plus lente dans un fluide intestinal simulé a été obtenue avec un CMA de DS 0,11. Avec des DS plus petits, les matrices n'ont pas développé un hydrogel suffisant pour contrôler la libération. Avec des DS plus élevés, les CMA sont devenus très solubles et ont favorisé 1' érosion des matrices. La protonation des excipients de CMA avant leur utilisation dans la formulation peut, selon les cas, avoir deux effets inverses sur les temps de libération à partir des matrices. Lorsque les groupements carboxyles du CMA sont libres (non-liés), ils interagissent avec les molécules d'eau du milieu de dissolution pour développer un hydrogel qui permet une libération plus lente que celle obtenue avec la forme sodium du CMA. Par contre, lorsque les groupements carboxyles du CMA sont liés via des liaisons d'hydrogène inter- et intra-chaîne, le taux d'hydratation du polymère et sa capacité à développer un hydrogel deviennent très faibles. Dans ce dernier cas, la diffusion du liquide à l'intérieur des matrices s'accélère et la libération de l'acétaminophène devient très rapide. Les interactions carboxyles-carboxyles ou carboxyles-hydroxyles au sein du polymère via des liaisons d'hydrogène augmentent avec l'augmentation du DS et du RP. Afin d'assurer une libération prolongée à partir des matrices, les études subséquentes ont été consacrées à l'élaboration et à l'étude d'un excipient moins soluble que le CMA dans un fluide intestinal simulé et, par conséquence, moins sensible à l'action de l'α-amylase. Ainsi, un complexe polyélectrolyte (CPE) de CMA et de chitosane a été préparé par une simple coprécipitation des deux polymères. Les matrices à base de CPE ont permis des libérations plus lentes de l'acétaminophène, de l'aspirine et de l'ovalbumine que celles obtenues avec les matrices à base de CMA. Ces matrices ont aussi permis une très bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine. Le mélange physique CMA:chitosane contenant la même proportion de chitosane que celle du complexe n'a pas montré une amélioration en termes de protection et de temps de libération par rapport au CMA. Ceci a permis de constater que l'association du CMA et du chitosane au niveau moléculaire favorise plus d'interaction entre ces deux polymères que dans le cas du mélange physique. Cette conclusion a été confirmée par imagerie RMN en évaluant les vitesses de diffusion des milieux de dissolution dans des comprimés monolithiques non chargés et en mesurant les taux de gonflement de ces comprimés. Les propriétés de mucoadhésion des comprimés, la bonne protection de l'ovalbumine formulée contre la dégradation par la pepsine et les différents temps de libération assurés par les matrices sont importants pour le développement des formulations convenables pour des vaccinations par voie orale. La pertinence et l'originalité du présent projet réside dans l'utilisation d'un excipient d'origine naturelle et économique, le CMA, et d'une simple méthode de formulation pour préparer des matrices pouvant assurer des libérations contrôlées et des différents temps de libération des substances actives. La mise au point d'un nouveau complexe polyélectrolyte CMA-chitosane a permis la préparation des matrices qui peuvent assurer des libérations prolongées des substances actives sans avoir recours à la réticulation des polymères avec des agents de réticulation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : carboxyméthyl amidon, chitosane, complexe polyélectrolyte, excipient, formulations pharmaceutiques, comprimés monolithiques, voie orale, libération contrôlée, libération prolongée.

Une approche couplant analyses physicochimique et sensorielle a été mise en oeuvre pour comprendre le rôle de la viscosité complexe, modifiée par la composition en protéines et l'intensité du traitement mécanique appliqué, sur la perception olfactive au cours de la consommation de yaourts brassés aromatisés. La viscosité complexe des yaourts influence les propriétés sensorielles des matrices et la libération des composés d'arôme en conditions statiques, c'est-à-dire en conditions non agitées et à l'équilibre entre phases aire et matrice. Globalement, les yaourts les plus visqueux libèrent de plus faibles quantités de composés d'arôme et sont perçus les moins intenses en arôme, quel que soit le facteur de variation de la viscosité complexe, composition protéique ou traitement mécanique. Or, la consommation est un processus dynamique. C'est pourquoi des mesures in vivo de libération des composés d'arôme dans la cavité nasale ont été effectuées en parallèle de l'évaluation de la perception olfactive au cours de la consommation. Lors de l'ingestion, les variations de quantités de composé d'arôme libérés dans la cavité nasale, dépendantes des différences de viscosité complexe des matrices, contribuent à expliquer les différences de perception de l'intensité aromatique. Par ailleurs, la composition protéique influence la libération des composés d'arôme uniquement lorsque les yaourts présentent de larges variations de viscosité complexe et par conséquent de texture. Lorsque les yaourts subissent un fort traitement mécanique, aucun effet de la composition protéique sur la libération et la perception des composés d'arôme n'est observé. Ainsi, en bouche, la libération des composés d'arôme et leur perception sont plus influencées par les différences de viscosité complexe que par les interactions protéine-composés d'arôme. Afin d'affiner les hypothèses des mécanismes de libération des composés d'arôme en bouche, l'impact de la déstructuration des matrices a été étudié en conditions in vitro. Mais, la libération des composés ne dépend pas de cette déstructuration. Ainsi, la viscosité complexe, qui pourrait expliquer des différences de surface d'échange entre le produit et la cavité buccale, constituerait le facteur clé à l'origine de la perception aromatique. Par ailleurs, l'influence de l'emballage sur les caractéristiques physicochimiques et sensorielles de yaourts brassés aromatisés a également été étudiée au cours du stockage. Les propriétés physicochimiques et sensorielles des yaourts à 0% de matière grasse sont davantage influencées par la nature de l'emballage que celles des yaourts à 4% de matière grasse. Un emballage en polystyrène semble préférable pour éviter la perte des notes fruitées du yaourt. Ces résultats montrent la nécessité d'intégrer la nature de l'emballage dans la formulation de la composition aromatique du yaourt.

La mésalamine est couramment utilisée dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin (MII) et son efficacité est étroitement reliée à une action locale, au niveau du côlon. L'absorption systémique de la mésalamine, dans les parties pré-coloniques, entraîne non seulement une réduction importante de la dose efficace, mais aussi un risque élevé des effets indésirables. Actuellement, les formes commerciales (i.e. Asacol®) administrées par voie orale sont majoritairement basées sur un système pH-dépendant. L'inconvénient majeur de cette technologie est la grande variation interindividuelle du pH gastro-intestinal avec un impact notable sur le profil de libération de la mésalamine. L'objectif principal de la présente recherche a été d'élaborer un nouveau système pH-indépendant qui assure une protection de la mésalamine durant le passage gastrique et une livraison dans le côlon. Pour y parvenir, un nouvel excipient à base de Carboxyméthylamidon (CMA) a été mis au point et utilisé comme excipient pour le transport de la mésalamine dans le côlon. Le CMA a été déjà proposé comme matrice pour la libération contrôlée de petites molécules ou des agents bioactifs mais il reste moins performant pour la livraison au côlon à cause de sa solubilité élevée dans un milieu neutre et de sa sensibilité à l'amylolyse. Dans ce contexte, nous avons considéré la complexation du CMA avec la lécithine (L) afin d'obtenir une matrice plus hydrophobe qui pourrait assurer une libération retardée des substances actives. Le complexe CMA/L a été obtenu par traitement à haute température du mélange de CMA et de L. La formation du complexe a été élucidée à l'aide du test d'iode, des analyses d'infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), de diffraction des rayons X (DRX) et de la microscopie électronique de balayage (MEB). Les résultats ont montré qu'il y a une insertion partielle des chaines alkyle de l'acide gras à l'intérieur de l'hélice du CMA, tandis que la partie polaire est dirigée à l'extérieur. De plus, certaines parties alkyles des L non incluses dans l'hélice (extra-hélicales) sont stabilisés entre les deux chaines macromoléculaires de CMA via des interactions ioniques et associations hydrophobes. L'étude des profils de dissolution a montré qu'il y a une très faible (< 5 %) libération de mésalamine pour les premières 5 h, mais une libération rapide à partir de 6 h et complète après 8 h dans le milieu intestinal simulé. Aucune différence significative n'a été observée entre les profils cinétiques de la mésalamine à des différentes valeurs de pH du milieu intestinal (6,5-7,5) suggérant que la matrice CMA/L est un système pH-indépendant au niveau intestinal. Par ailleurs, en variant la proportion de la matrice, une libération temps-dépendante a été observée, ce qui permet de « programmer » la livraison des médicaments aux sites désirés. Ce type de complexe est différent des complexes de l'amidon (amylose) avec des acides gras (monoalkyles) inclus dans la structure hélicoïdale et aussi différent des complexes polyélectrolytes du CMA avec le chitosane. À notre connaissance, cette étude est une des premières à mettre en évidence des relations entre l'amidon modifié et les lipides dialkyles, ce qui pourrait servir de base à différentes applications telles que cosmétique, nutraceutique ou alimentaire, etc. Un autre complexe à base de mésalamine (MES) et de sucralfate (SUC) a été préparé et caractérisé. Les études d'analyse structurale ont montré que les interactions entre la MES et le SUC ont lieu dans le mi lieu aqueux. Selon notre hypothèse dans ce type de complexes, le sucralfate par ses propriétés muco-adhésives, pourrait prolonger le temps de séjour du comprimé dans le côlon. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Carboxyméthylamidon, Lécithine, Complexe, Libération temps-dépendante, Côlon, Mésalamine, Maladies inflammatoires de l'intestin.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier la relation entre la méthode de préparation des nanoparticules, les propriétés colloïdales et l'encapsulation d'un principe actif à usage pédiatrique. Dans ce but, le diclofenac a été utilisé comme molécule modèle et les nanoparticules ont été préparées via la nanoprécipitation et l'émulsification-diffusion. Des études fondamentales et systématiques ont permis de mettre en évidence l'existence de différences notables entre les propriétés électrocinétiques et l'efficacité d'encapsulation en fonction du procédé utilisé pour la préparation des particules. Ces propriétés colloïdales et physico-chimiques sont primordiales pour la bonne stabilité des dispersions de nanosphères et des nanocapsules et pour le comportement de ces vecteurs lors d'utilisation in vivo. Cette étude a permis de proposer et de discuter le mécanisme de formation des nanoparticules en se basant sur le comportement des variables critiques du procédé et de la formulation, les propriétés de surface et l'efficacité d'encapsulation de l'actif modèle

Notre propos dans cette recherche est double. D'une part, il s'agit d'examiner les rapports qu'entretient le concept d'universalité avec la proposition latino-américaine d'une philosophie située, " inculturée ", et donc d'examiner les rapports des philosophies critiques latino-américaines aux débats sur l'universalisme et le culturalisme. Dans un contexte où l'universalisme est de fait l'effet d'une globalisation homogénéisante et ethnocentrique (universalisme monologique), et face aux revendications de la différence comme identités préfixées et closes aux risques fondamentalistes, un nouveau et véritable universalisme comme dialogue interculturel se présente à nous comme une alternative intéressante au dilemme entre universalisme et particularité. D'une part, notre propos est de présenter la pensée critique latino-américaine actuelle. En ce sens, ce travail s'organise autour d'une seule figure, à savoir Enrique Dussel, afin de pouvoir approfondir les liens entre la philosophie latino-américaine de la libération et certains courants de philosophie européens (la métaphysique de l'altérité) d'Emmanuel Levinas et l'éthique de la discussion de Karl-Otto appel en particulier) et latino-américains (Leopoldo Zea et Augusto Salazar Bondy d'une part, et le courant nommé " groupe Modernité/Colonialité ", " postoccidentalisme " ou encore " théories décoloniales " d'autre part). Afin de mener à bien ces perspectives de recherche, sera adopté le plan suivant. Pour comprendre l'intention du changement de paradigme que prétend la philosophie de la libération de Dussel, ce travail prend comme point de départ l'exposé des différents contextes (philosophique, historique, politique, économique, culturel, etc) et des origines de la philosophie de la libération. Dans la deuxième partie, nous étudions de manière spécifique, et suivant une approche diachronique, l'éthique de la libération de Dussel, développée en dialogue avec différents auteurs. Nous étudions de manière particulière et critique l'influence de Levinas dans la philosophie de la libération, et le long dialogue de celle-ci avec l'éthique de la discussion d'Apel. Finalement, la dernière partie de cette recherche pose la question de l'actualité ou plutôt de la problématique actuelle de la philosophie de la libération à travers les critiques, internes et externes, qu'au courant de ces dernières quatre décennies ont été adressés à ce courant de pensée. A partir de cette problématique, notre recherche entend contribuer à la tâche de notre point de vue urgente et nécessaire de penser philosophiquement depuis un horizon mondial.

Cette étude porte sur le mouvement dit de la « Théologie de la libération » en Haïti. A partir d’une approche historique, elle retrace le parcours du mouvement de 1970 à 2004, en mettant en évidence ses réseaux et ses acteurs.Bien que l’apparition réelle de ce mouvement soit très récente dans la société, son développement a été, néanmoins, fulgurant. Il est perceptible à travers de nombreuses structures de base comme : les Communautés ecclésiales de base, communément appelées TKL (Ti Kominote Legliz), les groupements paysans et les centres de formation. Lieu de conscientisation, de fraternité et de solidarité, ces structures ont joué un rôle très important, dans les années 80, non seulement dans la redynamisation de l’Église catholique mais aussi dans la diffusion de la « Théologie de la libération » en Haïti. Leur force a été démontrée sous la dictature tant par leurs prises de position que par leurs actions qui ont largement contribué à la chute du régime.A leur tête se trouvent des prêtres, issus de milieux sociaux et de Congrégations divers dont la dictature avait contraint un certain nombre à l’exil. Si l’exil a été l’une des sanctions les plus courantes sous la dictature, il ne se révèle pas, néanmoins, la plus efficace puisqu’il a permis le développement, par ces prêtres, d’un puissant courant anti-duvaliériste fortement influencé par la « Théologie de la libération », dont les journaux, les revues et les associations de base seront les principaux vecteurs et qui sera à l’origine du départ de Jean-Claude Duvalier, le 7 février 1986. Sa consécration est marquée par l’élection, en 1990, de Jean-Bertrand Aristide, l’un d’entre eux. Qui sont ces acteurs ? En quoi consiste leur travail ? Quels sont les principaux réseaux impliqués dans ce mouvement ? Existe-t-il une réelle convergence de vues entre les idées de la théologie de la libération et celles défendues par ses acteurs en Haïti ? En quoi les idées de Jean-Bertrand Aristide concordent-elles avec celles de la « Théologie de la libération » ? Sa politique présidentielle s’inscrit-elle, ou non, dans la continuité de la « Théologie de la libération » ? Ce sont les principales questions auxquelles cette étude tentera de répondre. / This study deals with the movement called the “Liberation Theology” in Haiti. With a historical approach, it aims to trace back the evolution of the movement from 1970 to 2004 while showing the networks and actors involved. Though the movement’s true birth is very recent in Haiti’s society, its development has been groundbreaking. It has grown through many grassroots structures such as the ecclesiastic grassroots Communities, widely known as TKL (Ti Kominote Legliz), the groups constituted by peasants and the centers of formation. As a place of political education, brotherhood and solidarity, those structures have played a major role, in the 1980s, not only in the renaissance of the Catholic Church, but also because it helped to diffuse the « Liberation Theology » in Haiti. Their strength during the dictatorship has been blatant, through their public positioning and their actions which have in a large measure contributed to the dictatorship’s downfall. The movement was led by priests from diverse social backgrounds and Congregations. Some of them had been exiled during the dictatorship. Although the exile has been one of the most common sanctions during the dictatorship, it has not been the most efficient weapon since it led to the development, by these priests, of a powerful anti-Duvalier movement that was strongly influenced by the « Liberation Theology » whose press and grassroots associations were to be the main means of diffusion of their ideas and that was at the origin of Jean-Claude Duvalier’s departure on February the 7th, 1986. The movement’s success corresponds to the election, in 1990, of one of its leaders, Jean-Bertrand Aristide. Who are those actors ? What were their goal and mission? What are the main networks implied in this movement? Is there really a common viewpoint between the “Liberation Theology” and the ideas defended by its actors in Haiti? How can Jean-Bertrand Aristide’s ideas be said to coincide with those of the “Liberation Theology”? Should his presidential politics be considered as following the « Liberation Theology »? Those are the questions to which the present study will try to bring some answers.

Cette thèse analyse le processus de diffusion des sports modernes dans les cinq territoires qui ont formé l’Indochine entre 1858 et 1945. Cette thèse a pour objectif de comprendre pourquoi et comment les mouvements de jeunesse et les sports occidentaux se sont développés, dans une société très majoritairement rurale avec un niveau de vie très faible. L’enjeu historique est de comprendre comment ces divers mouvements ont contribué à former une fraction de la jeunesse indochinoise – par hypothèse majoritairement urbaine et lettrée en français – et d’envisager le rôle de ces mouvements et activités dans la formation d’un nationalisme vietnamien moderne. Il s’agit également, sur un second plan, d’analyser les processus de transferts et d’appropriations culturelles qui sont au cœur de ces nouvelles pratiques et de comprendre comment celles-ci transforment les cultures locales. Dans cette perspective, on s’interrogera sur ces transformations : celles-ci sont-elles gouvernées par le mimétisme ou la concurrence mimétique, l’hybridation ou s’agit-il d’un simple transfert ? Ces questions engagent ensuite à comprendre comment ces deux plans – plan politique de la construction du nationalisme vietnamien, plan culturel des transformations impliquées par les nouvelles pratiques – s’articulent et s’alimentent. Par ailleurs, la genèse des politiques sportives coloniales est abordée. Enfin la comparaison avec d’autres espaces colonisés, français, britanniques ou hollandais, permet d’illustrer la singularité de la configuration indochinoise. / This doctoral thesis analyzes the process that led to the spreading of modern sports over the five States which formed Indochina from 1858 until 1945. This study aims to explain why and how the youth movements and western sporting activities spread in a predominantly rural society whose standards of living were low. The historical stake is to understand how these different movements contributed to shaping up a part of Indochinese youth assumed as mainly urban and literate in French, and to consider the part played by these movements and their activities into the development of modern nationalism in Vietnam. The second aim is to analyze the transfer process and cultural appropriation which are at the heart of these new practices and to understand how they change the local cultures. In that respect, we will examine these transformations: were they brought about through imitation, mimetic competition, hybridization or just through a plain transfer? Those questions then lead us to understand how the two levels, firstly a political one with the building up of Vietnamese nationalism, secondly a cultural one with the changes involved by those activities, link up and feed off one another. Moreover the genesis of sporting colonial policies is dealt with. And the comparison with other colonial territories, French, British or Dutch, helps to illustrate the particularity of the Indochinese configuration.