Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce projet de recherche porte sur la reconstruction du ligament croisé antérieur du genou (LCA) par génie tissulaire. Fréquente chez les sportifs et les personnes actives, la rupture du LCA compromet la stabilité fonctionnelle du genou. Notre équipe de recherche a développé un ligament reconstruit par génie tissulaire qui pourrait éventuellement servir d’option de remplacement, suite à une rupture du LCA. Notre modèle expérimental étant la chèvre, les expériences de greffe sur des périodes variant entre 1 et 13 mois, ont démontré une revascularisation, une innervation, un renouvellement de la matrice, la formation de cartilage structuré aux insertions osseuses, ainsi qu’un gain de force et de rigidité. Dans le but d’optimiser la procédure de production et d’implantation en prévision d’éventuels essais cliniques, des tests ont été effectués in vitro pour préparer une prochaine série de greffes d’un substitut du LCA de 2e génération. Ce nouveau substitut ligamentaire n’est pas ancré par des blocs osseux, alors sa fixation à l’articulation du genou sera effectuée en utilisant des endoboutons, une pratique devenue courante en chirurgie de reconstruction du LCA (Chapitre 1). L’adaptation de la technologie aux méthodes d’implantation privilégiées en clinique constitue une étape essentielle pour évaluer son potentiel chez l’humain. La conception et la production de substituts du LCA par génie tissulaire présentent un potentiel très intéressant et prometteur au plan clinique.

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Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Problématique : La réadaptation post reconstruction du ligament croisé antérieur (rLCA) est longue, un résultat positif n'est pas garanti et la réadaptation entre le 3ᵉ et le 6ᵉ mois post rLCA est rarement standardisée. Le programme intensif post rLCA du Rouge & Or de l'Université Laval (PRORO-UL) entraînerait de bons résultats selon les cliniciens l'utilisant, mais il n'a jamais été étudié avec des athlètes amateurs (AA) en comparaison avec le traitement usuel ($Guide d'intervention du CHU de Québec - Université Laval et cliniques privées de Québec$ (CHU-CP)). Méthodes : Lors d'un essai clinique randomisé à simple insu (NCT04137003), 66 AA (3 mois après rLCA) ont été assignés de façon aléatoire au groupe PRORO-UL (n=33; 23,3 ± 3,25 ans) ou au groupe CHU-CP (n=33; 24,9 ± 4,92 ans). Les symptômes et limitations fonctionnelles ont été évalués au 3ᵉ, 6ᵉ, 9ᵉ et 12ᵉ mois post rLCA. La variable principale était le questionnaire $Knee Outcome Survey-Activities of Daily Living Scale et les questionnaires International Knee Documentation Committee, Anterior Cruciate Ligament-Return to Sport after Injury, Brief Pain Inventory$ et les tests de sauts, force musculaire des extenseurs et fléchisseurs du genou et le taux de retour au sport (RAS) à un an étaient les variables secondaires. Des analyses non paramétriques pour données longitudinales ont été réalisées. Résultats : Toutes les variables ont évolué favorablement pour les deux groupes (effet temps : p<0,0001 à 0,042) sans interaction significative groupe x temps (p=0,074 à 0,962) ni d'effets de groupe (p=0,096 à 0,865). Aucune différence n'a été observée pour le RAS (PRORO-UL 39%, 11/28; CHU-CP 37%, 11/30) (p = 0.840)). Conclusions : Structuré, spécifique et exigeant, le PRORO-UL n'entraîne pas de gains supérieurs au CHU-CP chez des AA, mais il demeure une alternative efficace, standardisée et sans effets négatifs 3 mois post rLCA. / Background : Rehabilitation following anterior cruciate ligament reconstruction (ACLr) is long, a positive outcome is not guaranteed, and no standardization exists during the 3-6-month period. The intensive program post ACLr Rouge & Or de l'Université Laval (PRORO-UL) seems to lead to good results according to the clinicians that implemented it but has not been used with amateur athletes nor compared with usual rehabilitation care ($Guide d'intervention du CHU de Québec - Université Laval et cliniques privées de Québec$ (CHU-CP)). Method: For this single-blind (evaluator) randomized controlled trial (NCT04137003), 66 amateur athletes (3 months post ACLr) were randomly assigned to PRORO-UL (n=33; aged 23.3 ± 3.25) or CHU-CP (n=33; aged 24.9 ± 4.92). Symptoms and functional limitations were assessed at baseline (3 months post ACLr), 6-, 9- and 12-months post ACLr. Knee Outcome Survey-Activities of Daily Living Scale (KOS-ADLS) is the primary outcome and the International Knee Documentation Committee questionnaire, Anterior Cruciate Ligament-Return to Sport after Injury scale, Pain Severity subscale of the Brief Pain Inventory, hop-tests, knee flexor and extensor muscle strength and return to sport (RTS) rate were the secondary outcomes. Nonparametric analysis for longitudinal data were used to compare groups. Result: While both groups evolved favourably on all outcomes (Time effect: p<0.0001 to 0.042), there were no significant group x time interactions (p=0.074 to 0.962) nor group effect (p=0.096 to 0.865). There was no significant difference (p = 0.840) in the one-year RTS rate (PRORO-UL = 39%, 11/28, CHU-CP = 37%, 11/30). Conclusions : In amateur athletes post ACLr, an intensive rehabilitation program, although well structured, specific, and physically demanding, PRORO-UL does not seem to provide incremental benefits compared to CHU-CP. The CHU-CP remains a standardized, feasible, secure, and effective alternative without known adverse effect three months post ACLr.

Les traumatismes au genou, tels que les ruptures du ligament croisé antérieur, sont particulièrement fréquentes lors de la pratique d’un sport ou d’une activité physique. La conséquence à moyen ou long terme est l’apparition d’une arthrose précoce. Si l’activité physique peut être indirectement la cause du développement de cette pathologie, elle constitue également une forme de thérapie non pharmacologique. Les effets de l’exercice seront étudiés aussi bien chez l’homme que chez l’animal, à différents stades du développement de l’arthrose sur des paramètres variés. La gonarthrose est une maladie qui se caractérise par de nombreuses modifications des structures de l’articulation du genou. Ainsi, l’os sous chondral est particulièrement implique dans l’initiation ou la progression de l’arthrose. Les méthodes de diagnostic classiquement employées seront complétées par l’analyse de l’organisation des travées osseuses, par l’analyse de la densité minérale osseuse, par l’analyse microscopique de l’ostéocyte et des lacunes dans lesquelles il se trouve. Nos résultats démontrent que l’exercice a des effets positifs sur l’os sous chondral avec un meilleur contrôle de la minéralisation probablement via une augmentation de la viabilité des ostéocytes. / Knee injuries, such as anterior cruciate ligament rupture, occur frequently in sport or exercise. Mid-term or long-term consequence is an early osteoarthritis. If physical activity can be indirectly the cause of development of this disease, it is also a form of non-pharmacological therapy. The effects of exercise will be studied both in humans and animals at different osteoarthritis severity stages on various parameters. Knee osteoarthritis is a disease that is characterized by many changes in the structure of the joint. Thus, the subchondral bone is particularly involved in the initiation or progression of osteoarthritis. Diagnostic methods usually employed, will be complemented by the analysis of trabecular bone organization, analysis of bone mineral density, microscopic analysis of osteocytes and their lacunae in which they are embedded. Our results show that exercise has positive effects on subchondral bone with better control of the mineralization probably through an increase in the viability of osteocytes.

Le Laboratoire de génie tissulaire est reconnu pour ses réalisations en ce domaine. Le principal défi soulevé par cette approche est le choix de la matrice des tissus reconstruits. Mes travaux ont consisté à établir une technologie de synthèse de collagène humain recombinant à des fins expérimentales et cliniques. Ce collagène sera utilisé éventuellement pour produire des substituts du ligament croisé antérieur (LCA) du genou, par génie tissulaire. Ces substituts ligamentaires pourraient être une alternative de remplacement des LCA rupturés. Le Dr. Nazrul Islam a conceptualisé une stratégie moléculaire pour construire un plasmide incluant les gènes codant pour les deux chaînes du collagène humain de type 1 et les deux sous-unités de l'enzyme prolyl-4-hydroxylase. Des cellules d'insecte ont été transfectées avec ce vecteur, en exploitant le système de bacul ovi rus, pour synthétiser le collagène recombinant. J'ai participé à chaque étape et à la mise au point des protocoles optimisé à grande échelle de cette nouvelle technologie, pour ensuite purifier le collagène et le caractériser biochimiquement. Mes superviseurs et moi-même considérons que ces travaux ont réussi et que bientôt, des substituts ligamentaires humains seront greffés pour évaluer leur intégration dans une articulation du genou in vivo.

La luxation du genou, bien que très rare, demeure une blessure dévastatrice car elle entraîne de multiples complications en raison de la nature complexe du traumatisme associé à cette lésion. La luxation peut résulter d'un traumatisme à haute ou basse énergie. Les blessures sévères aux ligaments et aux structures associées donnent à la luxation du genou un potentiel élevé d'atteinte fonctionnelle. Le traitement conservateur, qui était considéré comme acceptable auparavant, est maintenant réservé à un très faible pourcentage de patients. La reconstruction chirurgicale est maintenant préconisée dans la plupart des cas, mais de nombreuses options existent et le traitement chirurgical optimal à préconiser reste controversé. Certains chirurgiens recommandent la reconstruction complète de tous les ligaments endommagés le plus tôt possible, tandis que d'autres, craignant l’établissement d’arthrofibrose, limitent l'intervention chirurgicale immédiate à la reconstruction du ligament croisé postérieur et de l'angle postéro-externe. En raison des multiples structures endommagées lors d’une luxation du genou, les chirurgiens utilisent couramment la combinaison des autogreffes et des allogreffes pour compléter la reconstruction ligamentaire. Les complications associées au prélèvement de la greffe, l'allongement de la greffe, l’affaiblissement précoce du greffon ainsi que les risques de transmission de maladies ont poussé les chirurgiens à rechercher différentes options d’intervention. L'utilisation de matériaux synthétiques pour le remplacement du ligament lésé a été proposée dans les années ´80. Après une première vague d'enthousiasme, les résultats décevants à long terme et les taux élevés d'échec ont diminué sa popularité. Depuis lors, une nouvelle génération de ligaments artificiels a vu le jour et parmi eux, le Ligament Advanced Reinforced System (LARS) a montré des résultats prometteurs. Il a été utilisé récemment dans les reconstructions isolées du ligament croisé antérieur et du ligament croisé postérieur pour lesquelles il a montré de bons résultats à court et moyen termes. Le but de cette étude rétrospective était d'évaluer la fonction et la stabilité du genou après la luxation aiguë suivant la reconstruction des ligaments croisés avec le ligament artificiel de type LARS. Cette étude a évalué 71 patients présentant une luxation du genou et qui ont subi une chirurgie de reconstruction du ligament croisé antérieur et du ligament croisé postérieur à l'aide du ligament LARS. Suite à la chirurgie le même protocole intensif de réadaptation a été suivi pour tous les patients, où la mise en charge progressive était permise après une période d’environ 6 semaines pendant laquelle la force musculaire et la stabilité dynamique se rétablissaient. Les outils d’évaluation utilisés étaient le score Lysholm, le formulaire de «l’International Knee Documentation Committee», le «Short Form-36», les tests cliniques de stabilité du genou, l'amplitude de mouvement articulaire à l’aide d’un goniomètre et la radiographie en stress Telos à 30° et 90° de flexion du genou. Le même protocole d’évaluation a été appliqué au genou controlatéral pour des fins de comparaison. Les résultats subjectifs et objectifs de cette étude sont satisfaisants et suggèrent que la réparation et la reconstruction combinées avec ligaments LARS est une alternative valable pour le traitement des luxations aiguës du genou. Ces résultats démontrent que ces interventions produisent des effets durables en termes d’amélioration de la fonction et révèlent la durabilité à long terme des ligaments artificiels LARS. Les patients sont à la fois plus autonomes et plus satisfaits avec le temps, même si la luxation du genou est considérée comme une catastrophe au moment où elle se produit. Des études prospectives randomisées sont maintenant nécessaires afin de comparer la sélection de la greffe et le délai de reconstruction chirurgicale. / Knee dislocation, although very rare, remains a devastating injury with many complications because of the complex nature of this trauma. This uncommon injury can result from either a high or low energy trauma. The severe damage to the knee’s ligaments and associated structures render this injury at high potential for functional impairment. Non operative treatment which was once deemed acceptable, is now reserved for very low demand patients. Surgical reconstruction is now the standard of care for most patients, however many options exist but the optimal surgical treatment remains controversial. Some surgeons advocate early complete reconstruction of all damaged ligaments, whereas others who fear arthrofibrosis, limit the immediate surgery to reconstruction of the posterior cruciate ligament and the posterolateral corner. Because of the multiple structures damaged by knee dislocations, surgeons have been successfully using combinations of autografts and allografts for complete knee ligament reconstruction. Complications associated with graft harvesting, graft elongation and early weakness as well as risks for disease transmission has pushed surgeons to look for different options. The use of synthetic material for ligament replacement was proposed in the 1980’s. After an initial wave of enthusiasm, poor long term results and high rates of failure diminished its popularity. Since then, a new generation of artificial ligaments has emerged, the Ligament Advanced Reinforced System (LARS) has shown promising results. It recently has been used in isolated anterior cruciate ligament and posterior cruciate ligament reconstruction and has shown good short to medium term results. The purpose of this retrospective study was to evaluate the knee function and stability after acute knee dislocation reconstructed with LARS artificial ligaments. This study assessed the results of 71 patients with knee dislocations who underwent acute combined repair and reconstruction of anterior cruciate ligament and posterior cruciate ligament using LARS artificial ligaments. After the surgery all patients followed the same intensive rehabilitation protocol. Progressive weight bearing was permitted over 6 weeks as muscle strength and dynamic stability were regained. The outcome measures used were the Lysholm score, the International Knee Documentation Committee form, the Short Form-36, clinical knee stability testing, a goniometer to mesure the range of motion and Telos stress radiography at 30° and 90° of knee flexion. The non-operated knee of the patient was used as a baseline for the operated knee. The subjective and objective findings from this study are satisfactory and suggest that acute combined repair and reconstruction with LARS ligaments is a valid alternative for treating acute knee dislocations. These findings demonstrate sustained results in terms of function and revealed durability of LARS artificial ligaments at long-term. Patients seem to get more autonomous and satisfied with time even though acute knee dislocation is seen as a catastrophe when it happens. Randomised, prospective trials are now needed to compare graft selection and timing of the surgical reconstruction.

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La rupture du ligament croisé antérieur du genou est très fréquente, notamment dans les activités qui impliquent des contraintes en rotation. Une dégénérescence du cartilage articulaire du genou peut par la suite engendrer une arthrose. Le but de cette étude était d’une part dans les pathologies traumatiques et d’autre part dans les pathologies dégénératives, atteignant cette articulation, d’analyser les facteurs prédictifs du contrôle postural et de la récupération fonctionnelle. Les effets d’une rééducation innovante combinant une rééducation conventionnelle réduite avec une rééducation en milieu aquatique ont été comparés à ceux d’une rééducation conventionnelle définie par la Haute Autorité de Santé, sur la cinétique de récupération des compétences proprioceptives et sur l’amélioration fonctionnelle. Le contrôle postural par posturographie et la motricité au moyen de tests cliniques ont été quantifiés chez 67 patients ayant présenté une rupture du ligament croisé antérieur, avant intervention et jusqu’à six mois après intervention chirurgicale. Les effets des paramètres météorologiques sur le contrôle postural et la douleur dans la gonarthrose ont été évalués chez 113 patients, par posturographie et échelle de douleur. Pour une même qualité globale du contrôle postural six mois après ligamentoplastie du genou, les patients ayant suivi le protocole de rééducation innovant utilisaient davantage la somesthésie que ceux ayant suivi une rééducation conventionnelle, qui devaient recourir plus à un mécanisme de compensation. La proprioception était améliorée deux mois après l’intervention chirurgicale par rapport à l’évaluation pré-opératoire chez les patients ayant suivi le protocole innovant. La force musculaire était plus importante chez les patients ayant suivi le protocole de rééducation innovant un mois, deux mois et six mois après intervention. Un mois après l’intervention, la distance de marche parcourue était plus importante chez les patients ayant suivi la rééducation innovante que chez les patients ayant suivi la rééducation conventionnelle. Chez les patients présentant une gonarthrose, une dégradation du contrôle postural était observée lorsque la pression atmosphérique et l’humidité maximale diminuaient au cours de la matinée et lorsque la pression atmosphérique diminuait au cours de la journée. L’augmentation de la douleur était corrélée avec l’augmentation de la température sur la matinée et avec l’augmentation de la température et de l’humidité sur la journée. L’environnement dans lequel évolue le sujet (ex : milieu aquatique, ambiance climatique) a donc une influence sur la performance du contrôle postural. Une meilleure prise en charge en rééducation post-ligamentoplastie du genou permettrait de limiter la nécessité de compensation sur le membre contralatéral par une meilleure utilisation de la somesthésie et ainsi prévenir la survenue de l’arthrose et d’une rupture ligamentaire contralatérale. Ceci permettrait de limiter les coûts socio-professionnels / The knee can suffer damage from either traumatic or degenerative pathology. Anterior cruciate ligament (ACL) injuries frequently occur, especially in activities that including rotational stresses. Degeneration of the articular cartilage of the knee can subsequently result in osteoarthritis. The aim of this study was to analyze the predictive factors of postural control and recovery in traumatic injuries and also in degenerative pathologies of the knee. The effects of an innovative rehabilitation protocol combining reduced conventional rehabilitation with aquatic rehabilitation were compared with conventional rehabilitation defined by the National French Health Authority on the kinetics of recovery of proprioceptive skills and functional improvement. Postural control and motor control using clinical tests were quantified in 67 patients with ACL surgery before and up to six months after surgery. The effects of meteorological parameters on postural control and pain in knee osteoarthritis were evaluated in 113 patients, using posturography and also a pain scale. Six months after knee ligament surgery, both groups attained the same quality of postural control. However, patients who followed the innovative protocol made more used of proprioceptive inputs compared to the group who underwent conventional rehabilitation who made more use of a compensation mechanism. In patients following the innovative protocol proprioception was improved two months after surgery compared to before surgery. Muscle strength was higher in patients who followed the innovative rehabilitation protocol at one, two and six months after surgery. One month after surgery, the walking distance traveled was higher in patients who underwent innovative rehabilitation than in patients who had undergone conventional rehabilitation. In patients with knee osteoarthritis, degradation of postural control was observed when atmospheric pressure and maximum humidity decreased during the morning and when atmospheric pressure decreased during the entire day. Increased pain was correlated with increased temperature in the morning and with increased temperature and humidity during the entire day. The environment in which evolves the subject (aquatic, climatic) thus has an influence on postural control performance. A better management in post-ligamentoplasty rehabilitation of the knee would reduce the need for compensation using the contralateral limb, by better use of somesthesia. This could prevent the occurrence of osteoarthritis and a contralateral ACL injury, which would also reduce costs to the society and health care

L'ingénierie tissulaire est une discipline récente aux enjeux ambitieux et prometteurs : la régénération de tissus ou d'organes lésés voire détruits en mettant à profit des connaissances et compétences dans différents domaines à l'interface de la chimie et de la biologie. Pour répondre à la demande d'alternatives aux techniques chirurgicales actuelles de réparation du ligament antérieur croisé, nous avons décidé d'appliquer l'ingénierie tissulaire à ce tissu en associant matrices en polymères dégradables et cellules souches mésenchymateuses (CSM). Dans un premier temps, nous avons donc travaillé à la synthèse de polymères adaptés à l'application en cherchant à mettre l'accent sur l'obtention de propriétés élastiques. De nouveaux élastomères dégradables obtenus par des approches originales de photoréticulation chimique de poly(lactide) (PLA) et de poly(ε-caprolactone) (PCL) par voie nitrène ou thiol-yne ont notamment été développés avec des résultats prometteurs. En parallèle, des copolymères thermoplastiques multiblocs à base de PLA et poloxamine ou poloxamère nous ont permis de mener une étude plus appliquée. Ces copolymères ont en effet montré, en particulier au cours d'une étude de dégradation in vitro de 7 semaines, des propriétés, notamment thermiques et mécaniques, qui en font d'eux des candidats intéressants pour le conception d'une matrice ligamentaire. C'est pourquoi ils ont été utilisés pour la conception de prototypes de matrices de régénération textiles dont les propriétés mécaniques se sont révélées être très proches de celles du ligament. Après avoir démontré l'excellente cytocompatibilité de ces matrices avec des CSM, nous avons finalement mené des expériences de différenciation in vitro de ces CSM et sommes parvenus à favoriser leur orientation vers un phénotype ligamentocytaire, notamment grâce à un procédé de stimulation mécanique cyclique des cellules ensemencées sur les matrices textiles.