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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable partageant des mécanismes pathogéniques avec la démence frontotemporale (DFT). Elle est caractérisée par la dégénérescence sélective des neurones moteurs de la moelle épinière et du cerveau. Depuis les 25 dernières années, plus de 20 gènes ont été associés avec ces maladies, incluant FUS, C9ORF72 et TARDBP. Cependant, les liens entre la pathologie, le stade de la maladie et les mécanismes cellulaires demeurent incertains, mais semblent être multifactoriels. Bien que la SLA soit principalement considérée comme une maladie affectant le système nerveux, plusieurs d’observations suggèrent que des signaux périphériques, incluant ceux du tractus gastro-intestinal et de son microbiome, pourraient influencer la progression de la maladie. Récemment, de nouvelles études font état de perturbations du microbiome, appelé dysbiose, de la bioénergétique mitochondriale et de la composition lipidiques dans la SLA. Toutefois, il y a un manque considérable de compréhension de l’effet de ces perturbations sur la pathogenèse de la SLA. Une dysbiose a également été identifiée dans d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie d’Huntington (MH). En utilisant l’organisme modèle Caenorhabditis elegans, nous avons identifié une souche probiotique, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114, ayant des propriétés neuroprotectives dans différents modèles de SLA et de MH. Dans la première partie de cette thèse, nous avons démontrés que la neuroprotection conférée par L. rhamnosus HA-114 est unique par rapport aux autres souches de L. rhamnosus et réside dans son contenu en acide gras. Ces effets bénéfiques requièrent acdh-1/ACADSB, kat-1/ACAT1 and elo-6/ELOVL3/6, gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et la β-oxydation mitochondriale. De plus, HA-114 retarde l’apparition des symptômes et réduit la neurodégénérescence chez la souris SOD1G93A. Nos résultats suggèrent que des perturbations du métabolisme des lipides contribuent à la neurodégénérescence et que HA-114 restaure l’homéostasie lipidique et énergétique via la β-oxydation mitochondriale. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons utilisé le C. elegans et avons caractérisé l’orthologue de CHCHD10, har-1, dans plusieurs essais afin d’étudier son implication dans la SLA et la DFT. CHCHD10 code pour une protéine impliquée dans la maintenance de la morphologie mitochondriale et la phosphorylation oxydative. Des mutations dans ce gène ont récemment été liées à la SLA. Nous avons caractérisé deux allèles distincts : une délétion de 260 pb (gk3124) et une mutation ponctuelle (ad2155). Les mutants har-1(gk3124) et har-1(ad2155) développent une paralysie, une dégénérescence des neurones GABAergiques et une altération de la santé mitochondriale. Le pioglitazone et le 2,4-thiazolidinedione, deux composés régulant la santé mitochondriale, restaurent plusieurs phénotypes associés à la SLA chez les mutants har-1. De plus, L. rhamnosus HA-114 a également des effets similaires sur ces souches. Ces résultats semblent confirmer un lien entre le microbiome et la SLA et pourraient ouvrir la voie à de futures thérapies via la modulation de l’environnement intestinal. De plus, découvrir les mécanismes impliqués dans cette neuroprotection permettrait sans doute la découverte de nouveaux gènes et de biomolécules actives ayant la capacité de moduler la neurodégénérescence, ouvrant la voie à l’utilisation de nouveaux médicaments. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an incurable neurodegenerative disease sharing pathological pathways with frontotemporal dementia (FTD). It is characterized by the selective degeneration of lower and upper motor neurons in the spinal cord and cerebral cortex. Over the last 25 years, more than 20 genes have been associated with these diseases, including FUS, C9ORF72 and TARDBP. Despite over a century of medical investigation, the links between pathology, disease stage and cellular mechanisms are still unclear, but may be multifactorial involving unresolved gene-environment interactions. While ALS is primarily considered a central nervous system disease, emerging evidence suggests that peripheral signals, including those from the gastrointestinal tract and gut microbiota, may be involved in ALS progression. Over the last year, new evidence showed perturbations in microbiota (called dysbiosis), mitochondrial bioenergetics, and in lipid composition in ALS. However, there is a considerable lack of understanding of the effect of these perturbations in ALS pathogenesis. Interestingly, dysbiosis has also been linked to other neurological conditions like Alzheimer’s disease (AD) and Huntington’s disease (HD). Using the model organism Caenorhabditis elegans, we discovered a probiotic bacterial strain, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114, with neuroprotective properties in models of ALS and HD. In the first part of this thesis, we demonstrated that neuroprotection from L. rhamnosus HA-114 is unique from other L. rhamnosus strains, and resides in its fatty acid content. Neuroprotection by L. rhamnosus HA-114 requires acdh-1/ACADSB, kat-1/ACAT1 and elo-6/ELOVL3/6, which are key fatty acid metabolism and mitochondrial β-oxidation genes. Moreover, L. rhamnosus HA-114 delayed disease onset and suppressed motor neuron degeneration in an aggressive mouse model of ALS. Our data suggest that disrupted lipid metabolism contributes to neurodegeneration and that dietary intervention with L. rhamnosus HA-114 restores lipid homeostasis and energy balance through mitochondrial β-oxidation. In the second part of this thesis, we used C. elegans and characterized the CHCHD10 orthologue har-1, in a number of behavioral assays, to learn more about the biological role of this gene and its implication in ALS-FTD pathogenesis. CHCHD10 is a widely expressed gene coding for a mitochondrial protein with a potential role in cristae morphology maintenance and/or oxidative phosphorylation with mutations recently associated with ALS. We characterized two distinct alleles: a deletion of 260 bp (gk3124) and a point mutation (ad2155). Both har-1 (gk3124) and har-1 (ad2155) worms display age-dependent motility defects leading to paralysis, degeneration of GABAergic neurons and altered mitochondrial health. The small molecules, pioglitazone and 2,4-thiazolidinedione, with known neuroprotective activity, and also shown to regulate mitochondrial health, suppressed several har-1 phenotypes. Moreover, dietary supplementation of L. rhamnosus HA-114 improved several ALS-related phenotypes in these har-1 mutants. These findings may confirm a link between microbiota and ALS and can lead to future therapies, through the modulation of the intestinal environment. L. rhamnosus HA-114 is suitable for human consumption opening the possibility of modifying disease progression by dietary intervention. Furthermore, uncovering the complete neuroprotection pathway may give us insights into new genes and bioactive molecules able to modulate neurodegeneration, thus opening the door to new therapeutic approaches.

Les métaux et les métalloïdes sont naturellement présents dans l’ensemble de la biosphère et les premières formes de vie ont su bénéficier des plus abondants comme macronutriments. Catégorisés dans le tableau périodique des éléments selon leurs caractéristiques chimiques, les métaux sont également divisés en deux grandes catégories : les métaux essentiels et non essentiels. Se retrouvent parmi les métaux essentiels, le sélénium, le calcium et le zinc, nécessaires aux fonctionnements cellulaires tandis que le cadmium, le plomb et le mercure sont des exemples de métaux dits non essentiels puisqu’ils ne sont pas requis pour les fonctions biologiques. Cependant, peu importe leur essentialité, les métaux peuvent engendrer des effets délétères lorsque leur concentration intracellulaire dépasse un certain seuil, propre à la nature chimique, ou spéciation, de chaque métal et de la tolérance de chaque organisme. Si la toxicité d’un métal dépend de sa spéciation, sa spéciation est également dépendante des conditions du milieu, qu’il soit aquatique ou cellulaire. De plus, la spéciation d’un métal est déterminante de sa biodisponibilité, et donc, de sa bioaccumulation. Considérant que les activités anthropiques et les points de sources naturelles ponctuels contribuent à la remobilisation et à l’augmentation des concentrations de métaux dans les écosystèmes, notamment les milieux aquatiques, déterminer la spéciation des métaux afin de mieux prédire leur biodisponibilité et leur bioaccumulation par les organismes est essentiel. L‘objectif général de cette thèse est d’étudier, par l’entremise de trois modèles d’organismes aquatiques, la bioaccumulation des métaux à l’interface rivière-estuaire, leur gestion intracellulaire et, plus particulièrement pour le mercure, son effet toxicologique suivant sa distribution subcellulaire. Dans un premier temps, nous avons mené une étude sur les facteurs biogéochimiques influençant la distribution et la bioaccumulation du mercure et des éléments de terres rares par la mye commune (Mya arenaria) à l’embouchure de la rivière Romaine et Mingan dans la région de la Côte-Nord au Québec. Nous avons également mesuré les concentrations d’éléments traces essentiels et d’autres métaux non essentiels dans une perspective d’évaluation du risque et des bénéfices à la consommation de cette espèce pour quatre groupes de population. Par la signature isotopique de soufre des myes, nos résultats ont démontré que les myes influencées par les eaux marines accumulaient des concentrations plus faibles de mercure total, de méthylmercure et de terres rares. Nous avons observé que la matière organique des sédiments joue un rôle dans la rétention du mercure total et du méthylmercure dans ce compartiment tandis que les éléments de terres étaient davantage liés à la concentration de fer. Nous avons également identifié les sédiments comme un compartiment de transfert de ces métaux vers les myes. En ce qui a trait à l’évaluation du risque à la consommation, à la suite de la comparaison des concentrations de métaux non essentiels à des valeurs de référence, la consommation des myes de tous les secteurs à l’étude ne pose pas de risque pour la santé des consommateurs.trices. En contrepartie, l’évaluation de l’apport nutritionnel a indiqué que les myes présentent une source élevée en fer et en sélénium et que leur consommation est recommandée. Dans un second temps, nous avons évalué la gestion intracellulaire de métaux selon leurs caractéristiques chimiques dans le foie de la perchaude (Perca flavescens) du lac Saint-Pierre, une espèce de poisson exposée chroniquement à de faibles concentrations polymétalliques. Par l’entremise de résultats suivant l’approche de fractionnement subcellulaire, nous avons démontré des profils de distribution subcellulaire distincts entre les métaux selon leur classification chimique. Les métaux de classe A et intermédiaires étaient préférentiellement associés aux fractions sensibles. Nos résultats ont démontré une distribution subcellulaire divergente entre le méthylmercure, le cadmium et le cuivre. Contrairement au cadmium et au cuivre qui sont associés à la fraction protéines thermosensibles du cystosol (HSP), le méthylmercure est davantage lié aux fractions sensibles. Finalement, une comparaison des proportions de méthylmercure, de cuivre et de cadmium entre la perchaude et d’autres espèces de poissons a permis de confirmer que les métaux se distribuent dans le milieu intracellulaire en raison de leur affinité et sans égard à la bioaccumulation, réfutant ainsi le principe de débordement subcellulaire. Finalement, nous avons lié la distribution subcellulaire du méthylmercure dans le foie du grand brochet (Esox lucius) d’une sous-section de la rivière Saint-Maurice à un marqueur de stress oxydant. Considérant le foie total, nos résultats ont permis de corréler les concentrations de méthylmercure et de sélénium à une augmentation de la peroxydation des lipides dans le foie. Cette relation soulève un intérêt afin d’approfondir les connaissances sur les mécanismes cellulaires pouvant exacerber les effets conjoints potentiels entre le méthylmercure et le sélénium. De plus, nous avons observé une corrélation positive entre la concentration de méthylmercure associée à la fraction mitochondriale et l’augmentation de la peroxydation des lipides dans le foie, jusqu'alors indéterminée. Les résultats de cette thèse mettent en lumière la pertinence et la nécessité de considérer la spéciation des métaux, leur bioaccumulation et leur distribution subcellulaire dans l’évaluation de leurs effets indésirables, puisque ces processus sont intrinsèquement liés. / Metals and metalloids are naturally present throughout the biosphere and the first forms of life were able to benefit from the most abundant as macronutrients. Categorized in the periodic table of elements according to their chemical characteristics, metals are also divided into two main categories: essential and non-essential metals. Among the essential metals are selenium, calcium, and zinc, necessary for cellular functions, while cadmium, lead and mercury are examples of so-called non-essential metals since they are not required for biological functions. However, regardless of their essentiality, metals can cause deleterious effects when their intracellular concentration exceeds a certain threshold, specific to the chemical nature, or speciation, of each metal and the tolerance of each organism. If the toxicity of a metal depends on its speciation, its speciation is also dependent on the conditions of the environment, whether aquatic or cellular. Moreover, the speciation of a metal determines its bioavailability, and therefore, its bioaccumulation. Considering that anthropogenic activities and point natural sources contribute to the remobilization and increase of metal concentrations in ecosystems, especially aquatic environments, assessing the speciation of metals to better predict their bioavailability and their bioaccumulation by organisms is essential. The general objective of this thesis is to study, through three models of aquatic organisms, the bioaccumulation of metals at the river-estuary interface, their intracellular handling and, in particular for mercury, its toxicological effect according to its subcellular distribution. First, we conducted a study on the biogeochemical factors influencing the distribution and bioaccumulation of mercury and rare earth elements by the soft-shell clam (Mya arenaria) at the mouth of the Romaine and Mingan rivers in the Côte-Nord region of Quebec. We also measured the concentrations of essential trace elements and other non-essential metals to assess health concerns and nutritional benefits for four population subgroups. Through the isotopic sulfur signature of clams, our results demonstrated that clams influenced by marine waters accumulated lower concentrations of total mercury, methylmercury, and rare earth elements. We observed that organic matter plays a role in the retention of total mercury and methylmercury in sediments whilst the retention of rare earth elements was more related to the iron concentration in sediments. We have also identified sediments as a transfer compartment of these metals to clams. Considering the health risk and benefits following the consumption of soft-shell clams, the comparison of the concentrations of non-essential metals with reference values for food safety, showed that their consumption should not pose a health risk to the consumer. On the other hand, the evaluation of the nutritional intake indicated that clams are a high source of iron and selenium. Second, we evaluated the intracellular management of metals according to their chemical characteristics in the liver of yellow perch (Perca flavescens) from Lake Saint-Pierre, a species of fish chronically exposed to low polymetallic concentrations. Through results following the subcellular partitioning approach, we demonstrated distinct subcellular distribution patterns between metals according to their chemical classification. Class A and intermediate metals were preferentially associated with metal-sensitive fractions. Our results showed a divergent subcellular distribution between methylmercury, cadmium, and copper. Unlike cadmium and copper which are associated with the heat-stable protein (HSP) fraction, methylmercury was bound to the metal-sensitive fractions. Finally, a comparison of the proportions of methylmercury, copper, and cadmium between yellow perch and other species of fish confirmed that metals distribute in the intracellular environment due to their chemical affinity and regardless of the bioaccumulation level, thus refuting the principle of the spillover effect. Finally, we linked the subcellular distribution of methylmercury in the liver of northern pike (Esox lucius) from a subsection of the Saint-Maurice River to an oxidative stress biomarker. Considering the total liver, our results correlated methylmercury and selenium concentrations with an increase in lipid peroxidation in the whole liver. This relationship raises the interest to deepen our knowledge on the cellular mechanisms that can exacerbate the potential joint effects of methylmercury and selenium. Moreover, among the subcellular fractions, we observed a positive correlation between the concentration of methylmercury associated with the mitochondrial fraction and the increase of lipid peroxidation in the whole liver, which was hitherto undetermined. The results of this thesis highlight the relevance and the need to consider the speciation of metals, their bioaccumulation, and their subcellular distribution in the assessment of their adverse effects, since these processes are intrinsically linked.

La délivrance intracytoplasmique de petites molécules hydrophiles et de gènes (ADN, ARN) est un défi majeur pour l’industrie pharmaceutique, puisque ces composés sont incapables de franchir les membranes biologiques par eux-mêmes. L’utilisation de nanovecteurs lipidiques permet de surmonter les étapes d’instabilité sanguine du gène thérapeutique, de pénétration cellulaire et d’échappement endosomal. Nous reportons dans cette thèse l’élaboration de nouveaux vecteurs lipidiques pH-sensibles, basés sur une bascule moléculaire capable de changer de conformation et déstabiliser le nanovecteur après protonation à pH acide, favorisant ainsi l’échappement endosomal du fragile contenu thérapeutique. Ce mécanisme de pH-sensibilité est non reporté dans la littérature jusqu’alors. Dans un premier temps, l’élaboration de lipides bascules pH-sensibles non-cationiques destinés à la délivrance liposomale de principes actifs hydrophiles est reportée. Ce premier travail introduit les lipides bascules, valide l’implication de la bascule moléculaire pH-sensible et apporte une première preuve de concept in vitro de faisabilité. Dans un second temps est introduit l’utilisation de nouveaux lipides bascules cationiques pH-sensibles pour la thérapie génique (délivrance in vitro et in vivo de siRNA), validant encore une fois l’implication de la bascule moléculaire dans l’efficacité de délivrance intracytoplasmique des siRNA. A l’issue de cette thèse sont identifiés deux lipides bascules (2 et CSL3) capables d’être introduits dans des nanoparticules lipidiques pour la délivrance de drogues et de gènes respectivement. De telles formulations permettraient la délivrance intracytoplasmique de composés hydrophiles thérapeutiques (drogues, gènes) pour le traitement du cancer ou pour des applications d’édition génomique. / Intracytoplasmic delivery of small hydrophilic molecules and genes (DNA, RNA) is a major challenge for the pharmaceutical industry, since these compounds are unable to cross biological membranes by themselves. Use of lipid nanocarriers enables overcoming the stages of blood instability of the therapeutic gene, cellular penetration, and endosomal escape. In this thesis, we report the development of new pH-sensitive lipid carriers, based on a molecular switch capable of changing its conformation upon protonation and destabilizing the nanocarrier, thus favoring endosomal escape of the therapeutic content. This pH-sensitivity mechanism has not been reported in the literature to date. Firstly, we report the elaboration of non-cationic pH-sensitive switchable lipids for liposomal delivery of hydrophilic active ingredients. This initial work introduces switchable lipids, validates the involvement of the pH-sensitive molecular switch, and provides early evidence of in vitro concept feasibility. Secondly, we present the use of pH-sensitive cationic switchable lipids for gene therapy (siRNA delivery in vitro and in vivo), again validating the involvement of the molecular switch in the effectiveness of intracytoplasmic delivery of siRNA. The two lead compounds identified during this thesis (2 and CSL3) can be included into lipid nanoparticles for drug and gene delivery, respectively. Such formulations allow intracytoplasmic delivery of therapeutic hydrophilic compounds (drugs, genes) and could be used to treat diseases such as cancer or for genome editing applications.

La réponse postprandiale suite à une prise alimentaire serait reliée au risque cardiovasculaire. Le type de lipides alimentaires pourrait influencer cette réponse, entre autres via leurs effets sur les chylomicrons et la lipémie postprandiale, mais également via des effets potentiels sur le métabolisme lipidique global. Aucun consensus n'existe sur les effets postprandiaux aigus des différents lipides alimentaires, nécessitant d'investiguer les mécanismes sous-jacents potentiels. L'objectif de ce mémoire est donc d'étudier les effets différentiels aigus des gras saturés et trans et des gras monoinsaturés et polyinsaturés sur la lipémie postprandiale, mais également sur l'expression de gènes clés impliqués dans le métabolisme lipidique. Les résultats indiquent qu'un seul repas riche en gras saturés+trans diminue la lipémie postprandiale et induit une régulation à la baisse d'un gène impliqué dans l'absorption intestinale des lipides alimentaires.

Certains processus biologiques tels que le transport vésiculaire sont régulés par des motifs qui guident les protéines vers les membranes courbées. L'un d'entre eux est le motif ALPS (Amphipathic Lipid Packing Sensor) qui reconnaît les défauts de packing provoqués par la courbure convexe de la membrane. Dans ce travail, nous combinons des simulations de dynamique moléculaire (DM) et des expériences de dichroïsme circulaire (CD) pour comprendre ce phénomène à l'échelle moléculaire. Les simulations de DM nous ont permis de caractériser et de quantifier les défauts de packing entre les lipides. Nous montrons que les défauts de packing provoqués par la courbure membranaire sont similaires à ceux provoqués par l'introduction de lipides coniques dans une bicouche plate composée de lipides cylindriques. En examinant l'interaction du motif ALPS avec une membrane contenant de tels défauts, nous montrons que l'insertion précoce de ce motif à la membrane est guidée par l'insertion de ses gros résidus hydrophobes dans des défauts pré-existants. Les expériences de CD et les simulations de DM avec échanges de répliques indiquent que les défauts facilitent le repliement du motif ALPS en une hélice alpha partielle. Enfin, les expériences de CD nous ont permis d'explorer la thermodynamique d'insertion du motif ALPS en fonction de la composition lipidique. Notre travail suggère que la composition de séquence particulière du motif ALPS ainsi que son faible taux d'hélicité jouent un rôle dans la reconnaissance des défauts de packing, donc de la courbure.

Cette thèse présente différents cas d'acclimatation d'une espèce de phytoplancton (Isochrysis sp.) à des modifications de son environnement physico-chimique avec une attention particulière portée sur la composante lipidique de la réponse aux changements. Dans ce contexte nous avons étudié les lipides à la fois comme des produits (triacylglycerol) et des acteurs (glycolipides) de la photosynthèse. Tout d'abord, nous avons étudié l'influence de plusieurs types de limitation par l'azote sur la teneur en lipides neutres des algues. Nous avons montré que la relation entre la disponibilité de l'azote et la teneur en lipide n'était pas monotone et qu'elle présentait un caractère hystérétique. Les cellules d'Isochrysis sp. n'accumulent des lipides neutres que transitoirement lors du passage d'une croissance forte vers une croissance faible. Nous nous sommes ensuite intéressé aux relations qui existent entre le cycle nycthéméral et l'accumulation de réserves énergétiques sous forme de lipides et de sucres. Les réserves sont accumulées pendant le jour en disproportion du reste du carbone et consommées pendant la nuit pour alimenter la division cellulaire et la croissance nocturne. La carence en azote dans ces conditions nycthémérales ne provoque pas d'accumulations significatives de lipides. Les variations diurnes de la teneur en lipides neutres sont plus importantes que les variations obtenues en carence. A travers ces différentes expériences nous avons pu mettre en évidences les relations qui existaient entre l'environnement, la croissance, et l'accumulation de réserves. La compréhension de ces mécanismes a permis de déterminer les conditions environnementales qui favorisent la production d'huile en vue d'une utilisation biocarburant. Nous avons aussi étudié l'influence des conditions de croissance sur la composition des glycolipides des membranes des chloroplastes. Les résultats montrent que les changements de la teneur en MGDG, DGDG et SQDG et de l'insaturation des acides gras de ces lipides accompagnent les modifications d'activité photosynthétique des cellules en limitation azotée et en cycle Jour/Nuit.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

réalisé en cotutelle avec l'Université Claude Bernard Lyon 1 / La physiopathologie du diabète de type II se caractérise par de sévères anomalies métaboliques telles que l’hyperglycémie et les dyslipidémies contribuant au développement des maladies cardiovasculaires. Une altération de l’activité de l’AMPK dans les tissus tels que le muscle squelettique et le foie est associée à ces désordres métaboliques alors que son activation pharmacologique permet de les rétablir. Toutefois, le complexe hétérotrimérique αβγ tissu-spécifique de l’AMPK confère une régulation et des rôles distincts qui demeurent inexplorés dans l’intestin, un organe favorisant pourtant l’augmentation de l’absorption des nutriments en situation de diabète de type II. La présente étude démontre une prépondérance du complexe α1β2γ1 de l’AMPK dans les cellules intestinales Caco-2 dont l’un des rôles de la sous-unité α1 est de réguler l’ACC, l’enzyme de synthèse des acides gras. Contrairement à l’AMPK exprimée dans le foie, elle ne régule pas l’HMG-CoA Réductase impliquée dans la synthèse du cholestérol. L’activation de l’AMPK mime l’effet de l’insuline en réduisant l’absorption intestinale du glucose et des lipides alors que son altération en situation d’insulino-résistance (e.g : induite par le 4-HHE dans un modèle cellulaire Caco-2 ou induite par la diète dans le modèle animal Psammomys obesus) favorise l’absorption du glucose et des lipides, ce qui exacerberait l’hyperglycémie et la dyslipidémie postprandiale associées au diabète de type II. L’AMPK au niveau intestinal constitue donc une cible thérapeutique potentielle complémentaire pour la prévention et le traitement du diabète de type II. / Physiopathology of type II Diabetes is characterized by severe metabolic abnormalities such as hyperglycemia and dyslipidemia also implicated in development of cardiovascular diseases. Impaired AMPK activity in tissues such as skeletal muscle and liver is associated with these metabolic disorders whereas its pharmacologic activation is able to restore such abnormalities. Nevertheless, tissue-specific heterotrimeric αβγ AMPK likely confers distinct roles and regulation that remain unexplored in intestine, an organ promoting enhanced nutrients absorption in type II diabetes situation. This study demonstrates α1β2γ1 AMPK complex preponderance in intestinal Caco-2 cells whose α1 subunit role is to regulate ACC enzyme responsible of fatty acid synthesis. Unlike in the liver, AMPK doesn’t regulate HMG-CoA reductase enzyme implicated in cholesterol synthesis. AMPK activation mimics insulin effect by reducing intestinal glucose and lipids absorption whereas its alteration in insulin-resistance situation (e.g.: induced by 4-HHE in Caco-2 cell model or in Psammomys obesus animal model) enhances glucose and lipids absorption which could exacerbate postprandial hyperglycemia and dyslipidemia associated to type II diabetes. Thus, AMPK at the intestinal level could be a potential therapeutic target in prevention and treatment of type II diabetes.