Problématique : La pénurie d’organes qui sévit actuellement en transplantation rénale incite les chercheurs et les équipes de transplantation à trouver de nouveaux moyens afin d’en améliorer l’efficacité. Le Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique du FRSQ travaille actuellement à mettre en place de nouveaux outils facilitant la quantification du risque immunologique global (RIG) de rejet de chaque receveur en attente d’une transplantation rénale. Le calcul du RIG s’effectuerait en fonction de facteurs scientifiques et quantifiables, soit le biologique, l’immunologique, le clinique et le psychosocial. La détermination précise du RIG pourrait faciliter la personnalisation du traitement immunosuppresseur, mais risquerait aussi d’entraîner des changements à l’actuelle méthode de sélection des patients en vue d’une transplantation. Cette sélection se baserait alors sur des critères quantifiables et scientifiques. L’utilisation de cette méthode de sélection possède plusieurs avantages, dont celui d’améliorer l’efficacité de la transplantation et de personnaliser la thérapie immunosuppressive. Malgré tout, cette approche soulève plusieurs questionnements éthiques à explorer chez les différents intervenants œuvrant en transplantation rénale quant à sa bonne utilisation. Buts de l’étude : Cette recherche vise à étudier les perceptions de néphrologues transplanteurs et référents de la province de Québec face à l’utilisation d’une méthode de sélection des patients basée sur des critères scientifiques et quantifiables issus de la médecine personnalisée. Les résultats pourront contribuer à déterminer la bonne utilisation de cette méthode et à étudier le lien de plus en plus fort entre science et médecine. Méthodes : Des entretiens semi-dirigés combinant l’emploi de courtes vignettes cliniques ont été effectués auprès de 22 néphrologues québécois (transplanteurs et référents) entre juin 2007 à juillet 2008. Le contenu des entretiens fut analysé qualitativement selon la méthode d’analyse de Miles et Huberman. Résultats : Les résultats démontrent une acceptation généralisée de cette approche. La connaissance du RIG pour chaque patient peut améliorer le traitement et la prise en charge post-greffe. Son efficacité serait supérieure à la méthode actuelle. Par contre, la possible exclusion de patients pose un important problème éthique. Cette nouvelle approche doit toutefois être validée scientifiquement et accorder une place au jugement clinique. Conclusions : La médecine personnalisée en transplantation devrait viser le meilleur intérêt du patient. Malgré l’utilisation de données scientifiques et quantifiables dans le calcul du RIG, le jugement clinique doit demeurer en place afin d’aider le médecin à prendre une décision fondée sur les données médicales, son expertise et sa connaissance du patient. Une réflexion éthique approfondie s’avère nécessaire quant à l’exclusion possible de patients et à la résolution de la tension entre l’équité et l’efficacité en transplantation rénale. / Background: The overwhelming scarcity of organs within renal transplantation forces researchers and transplantation teams to seek new ways to increase efficacy. The Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique is attempting to put in place a scientifically precise method for determining the global immunological risk (GIR) of rejection for each patient waiting for a renal transplant. The quantification of the GIR is based on scientific factors, such as biological, immunological, clinical and psychosocial. The precise and global determination of the GIR could change the way patients are selected for renal transplantation. This selection will be based thus on scientific and quantifiable criteria. The advantages of the use of this method for selecting potential allograft recipients could be improvement in the efficacy of the process and the individualization of immunosuppressive therapy. In spite of these numerous advantages, this approach raises several ethical questions to explore with nephrologists working in kidney transplantation. Aims of the study: The aims of this study is to explore the views of transplant and referring nephrologists on the use of personalized medicine tools to develop a new method for selection potential recipients of a renal allograft. The results of this research could contribute to determine the acceptable use of this method in renal transplantation and to study the link between science and medicine. Methods: Twenty-two semi-directed interviews, using short clinical vignettes, were conducted with nephrologists in the province of Quebec between June 2007 and July 2008. The semi-directed interviews were analyzed qualitatively using the content and thematic analysis method described by Miles and Huberman. Results: The results demonstrate a general acceptance of this approach amongst the participants. Knowledge of each patient’s immunological risk could improve treatment and the post-graft follow-up. On the other hand, the possibility that patients might be excluded from transplantation poses a significant ethical issue. It could be more effective than the method presently used. The method must be validated scientifically, and must leave a role for clinical judgment. Conclusions: The use of personalized medicine within transplantation must be in the best interests of the patient. However, in spite of the use of such scientific data, a place must be retained for the clinical judgment that allows a physician to make decisions based on medical data, professional expertise and knowledge of the patient. An ethical reflection is necessary in order to focus on the possibility of patients being excluded, as well as on the resolution of the equity/efficacy dilemma.

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques. / Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.

Problématique : La pénurie d’organes qui sévit actuellement en transplantation rénale incite les chercheurs et les équipes de transplantation à trouver de nouveaux moyens afin d’en améliorer l’efficacité. Le Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique du FRSQ travaille actuellement à mettre en place de nouveaux outils facilitant la quantification du risque immunologique global (RIG) de rejet de chaque receveur en attente d’une transplantation rénale. Le calcul du RIG s’effectuerait en fonction de facteurs scientifiques et quantifiables, soit le biologique, l’immunologique, le clinique et le psychosocial. La détermination précise du RIG pourrait faciliter la personnalisation du traitement immunosuppresseur, mais risquerait aussi d’entraîner des changements à l’actuelle méthode de sélection des patients en vue d’une transplantation. Cette sélection se baserait alors sur des critères quantifiables et scientifiques. L’utilisation de cette méthode de sélection possède plusieurs avantages, dont celui d’améliorer l’efficacité de la transplantation et de personnaliser la thérapie immunosuppressive. Malgré tout, cette approche soulève plusieurs questionnements éthiques à explorer chez les différents intervenants œuvrant en transplantation rénale quant à sa bonne utilisation. Buts de l’étude : Cette recherche vise à étudier les perceptions de néphrologues transplanteurs et référents de la province de Québec face à l’utilisation d’une méthode de sélection des patients basée sur des critères scientifiques et quantifiables issus de la médecine personnalisée. Les résultats pourront contribuer à déterminer la bonne utilisation de cette méthode et à étudier le lien de plus en plus fort entre science et médecine. Méthodes : Des entretiens semi-dirigés combinant l’emploi de courtes vignettes cliniques ont été effectués auprès de 22 néphrologues québécois (transplanteurs et référents) entre juin 2007 à juillet 2008. Le contenu des entretiens fut analysé qualitativement selon la méthode d’analyse de Miles et Huberman. Résultats : Les résultats démontrent une acceptation généralisée de cette approche. La connaissance du RIG pour chaque patient peut améliorer le traitement et la prise en charge post-greffe. Son efficacité serait supérieure à la méthode actuelle. Par contre, la possible exclusion de patients pose un important problème éthique. Cette nouvelle approche doit toutefois être validée scientifiquement et accorder une place au jugement clinique. Conclusions : La médecine personnalisée en transplantation devrait viser le meilleur intérêt du patient. Malgré l’utilisation de données scientifiques et quantifiables dans le calcul du RIG, le jugement clinique doit demeurer en place afin d’aider le médecin à prendre une décision fondée sur les données médicales, son expertise et sa connaissance du patient. Une réflexion éthique approfondie s’avère nécessaire quant à l’exclusion possible de patients et à la résolution de la tension entre l’équité et l’efficacité en transplantation rénale. / Background: The overwhelming scarcity of organs within renal transplantation forces researchers and transplantation teams to seek new ways to increase efficacy. The Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique is attempting to put in place a scientifically precise method for determining the global immunological risk (GIR) of rejection for each patient waiting for a renal transplant. The quantification of the GIR is based on scientific factors, such as biological, immunological, clinical and psychosocial. The precise and global determination of the GIR could change the way patients are selected for renal transplantation. This selection will be based thus on scientific and quantifiable criteria. The advantages of the use of this method for selecting potential allograft recipients could be improvement in the efficacy of the process and the individualization of immunosuppressive therapy. In spite of these numerous advantages, this approach raises several ethical questions to explore with nephrologists working in kidney transplantation. Aims of the study: The aims of this study is to explore the views of transplant and referring nephrologists on the use of personalized medicine tools to develop a new method for selection potential recipients of a renal allograft. The results of this research could contribute to determine the acceptable use of this method in renal transplantation and to study the link between science and medicine. Methods: Twenty-two semi-directed interviews, using short clinical vignettes, were conducted with nephrologists in the province of Quebec between June 2007 and July 2008. The semi-directed interviews were analyzed qualitatively using the content and thematic analysis method described by Miles and Huberman. Results: The results demonstrate a general acceptance of this approach amongst the participants. Knowledge of each patient’s immunological risk could improve treatment and the post-graft follow-up. On the other hand, the possibility that patients might be excluded from transplantation poses a significant ethical issue. It could be more effective than the method presently used. The method must be validated scientifically, and must leave a role for clinical judgment. Conclusions: The use of personalized medicine within transplantation must be in the best interests of the patient. However, in spite of the use of such scientific data, a place must be retained for the clinical judgment that allows a physician to make decisions based on medical data, professional expertise and knowledge of the patient. An ethical reflection is necessary in order to focus on the possibility of patients being excluded, as well as on the resolution of the equity/efficacy dilemma.

Au Canada, le cancer du poumon est la cause principale de décès relié au cancer. À l’imagerie médicale, le cancer du poumon peut prendre la forme d’un nodule pulmonaire. La prise en charge menant au diagnostic définitif d’un nodule pulmonaire peut s’avérer complexe. La recherche en oncoprotéomique a permis le développement de nouveaux tests diagnostiques non-invasifs en cancer du poumon. Ceux-ci ont pour objectif d’évaluer le risque de malignité d’un nodule pour guider la prise en charge menant au diagnostic. Toutefois, l’impact économique de tels tests demeure inconnu. L’objectif de ce projet était de mesurer, en milieu de pratique réelle, l’utilisation des ressources en soins de santé pour l’investigation de nodules pulmonaires puis, de développer un modèle générique permettant d’évaluer l’impact économique au Québec des nouveaux tests protéomiques pour l’investigation de ces nodules. Tout d’abord, une revue de dossiers patients a été effectuée dans trois centres hospitaliers du Québec afin de mesurer les ressources en soins de santé et les coûts associés à l’investigation de nodules pulmonaires entre 0,8 et 3,0 cm. Par la suite, une analyse de minimisation de coûts a été effectuée à partir d’un modèle générique développé dans le cadre de ce projet. Ce modèle visait à comparer l’approche courante d’investigation à celle intégrant un test protéomique fictif afin de déterminer l’approche la moins dispendieuse. La revue de dossiers patients a permis de déterminer qu’au Québec, le coût moyen d’investigation d’un nodule pulmonaire est de 7 354$. Selon les résultats de l’analyse, si le coût du test protéomique est fixé en-deçà de 3 228,70$, l’approche intégrant celui-ci serait moins dispendieuse que l’approche courante. La présente analyse suggère que l’utilisation d’un test diagnostique protéomique non-invasif en début d’investigation pour un nodule de 0,8 à 3,0 cm, permettrait d’engendrer des économies pour le système de santé au Québec. / In Canada, lung cancer is the leading cause of death among cancer patients. Imaging technologies, such as computed tomography, allows the detection of potential lung cancers in the form of pulmonary nodules. The clinical pathway leading to the definitive diagnostic of a pulmonary nodule can be complex. Research in oncoproteomics has led to the development of novel noninvasive diagnostic tests in lung cancer. These tests aim to evaluate the risk of malignancy of a nodule in order to guide the clinical pathway leading to a diagnostic. However, the economic impact of such tests remains unknown. The objective of this project was to measure, in a real-life setting, health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules and then, develop a generic model to assess the economic impact in the province of Quebec of new proteomic tests for the investigation of these nodules. Firstly, a medical chart review was performed in three hospitals in Quebec to measure health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules of 0,8 to 3,0 cm. Then, a cost minimization analysis was performed by using a generic model developed for this project. This model compared the usual care to the approach integrating a fictive proteomic test in order to identify the less expensive approach. As per the medical chart review, the average cost for the investigation of a pulmonary nodule was $7,354. According to the results of the analysis, if the cost of the test is below $3,228.70, the approach integrating a proteomic test would be less expensive then the current approach. This study tends to demonstrate that the use of a noninvasive proteomic diagnostic test at the beginning of the investigation of a pulmonary nodule from 0,8 to 3,0 cm could generate savings for the health care system in Quebec.

Du point de vue de la médecine et des sciences du vivant, la médecine personnalisée (MP) est trop souvent réduite à cette idée d'adapter un diagnostic, une prédisposition ou un traitement, en fonction des caractéristiques génétiques d'un individu. Cependant, du point de vue des sciences humaines et sociales, la MP peut être considérée comme un phénomène social complexe en raison d'une existence propre et d'une composition sui generis, de l'effet de contraintes qu'il exerce sur les individus, d'un grand nombre d'interactions et d'interférences entre un grand nombre d'unités, mues d'incertitudes, d'indéterminations, de hasard, d'ordre et de désordre. Selon nous, cet autre point de vue permet de mieux étudier la MP par un travail de recherche en bioéthique, mais avec un nouvel objectif, opposé mais complémentaire de celui du droit et de la philosophie morale, et une nouvelle méthode. En effet, l'objectif de la bioéthique devrait être un travail de recherche prospectif questionnant les normes établies faisant face à un phénomène social complexe émergeant, non l'inverse. Ceci permet de déterminer les bénéfices pour la société, et ses individus, à laisser le phénomène émerger en son sein, et d'étudier des solutions possibles et probables et non des certitudes, pour le présent et le futur. De cette façon, les bénéfices identifiés pourront se produire. Mais cet objectif nécessite une méthode permettant d'étudier le fonctionnement du phénomène dans son ensemble, à l'échelle de la société, sans le réduire à l'a priori de certains individus, en privilégiant ses interactions à ses éléments : il s'agit de la modélisation théorique systémique inductive qualitative. L'idée clé est d'être dans une logique de découverte, non de preuve. Cette nouvelle approche nous a tout d'abord permis de comprendre que la MP ne devrait plus être nommée «personnalisée », ni même « génomique » ou de « précision», mais «médecine des données» (MD) étant donné le caractère centrale de la « donnée » (data) pour son fonctionnement. En effet, les finalités du phénomène semblent être, à partir d'une masse importante de données (génétiques), déduire (Datamining) ou induire (Big Data) différentes informations valorisables au niveau du soin, de la recherche et de l'industrie. Le moyen pour ça semble être le développement d'un réseau d'échange ou de partage d'échantillons biologiques, de données génétiques et d'informations entre patients, cliniciens, chercheurs et industriels, grâce à des voies de communication dématérialisées, qui centralisent le stockage des échantillons biologiques et des données génétiques, et une partie du traitement et de l'analyse, au niveau de centres de soin et de recherche académiques (France), et/ou d'entreprises privées (États-Unis), avec ou sans l'intermédiaire du clinicien. Les enjeux éthiques majeurs semblent donc résider dans les moyens et les modalités d'accès, de stockage et d'usage des données génétiques, car delà découle pour une organisation globalement similaire du phénomène un fonctionnement radicalement (social/libéral) opposé qui questionne certaines normes morales et juridiques. Au final, notre méthode nous a permis d'apporter différents arguments en faveur du consentement éclairé exprès électronique (e-CE) dynamique comme solution et moyen permettant un développement de la MD plus optimal concernant l'accès, le stockage et l'usage des données génétiques que ce soit pour le partage (France) ou l'échange (États-Unis) des données génétiques. / In the context of medicine and life sciences, personalized medicine (PM) is all too often reduced to the idea of adapting a diagnosis, predisposition or treatment according to the genetic characteristics of an individual. However, in human and social sciences, PM may be considered as a complex social phenomenon, due to the proper existence and unique composition of the constraints it imposes on individuals, the large number of interactions and interferences between a large number of units, rich in uncertainties, indeterminations, chance, order and disorder. We feel that this alternative point of view makes it possible to study PM more effectively by bioethics research approaches, but with a new objective, contrasting but complementary to those of law and moral philosophy, and a new method. Indeed, the objective of bioethics should be prospective studies questioning established norms in the face of emerging complex social phenomena, rather than the other way round. This makes it possible to determine the benefits, to society and its individuals, of allowing the phenomenon to emerge fully, and to study possible and probable solutions, rather than certainties, for the present and the future. This may allow the identified benefits to occur. However, this objective requires a method for studying the functioning of the phenomenon as a whole, at the scale of society, without a priori restriction to certain individuals, thereby favoring its interactions over its elements. Qualitative inductive systemic theoretical modeling is just such an approach. The key idea here is a rationale of discovery, rather than of proof. This new approach allowed us to understand that PM should not be called "personalized", or even "genomic" or "precision" medicine, and that the term "data medicine" (DM) should be favored, given the key role of data in its functioning. Indeed, the goal of this phenomenon seems to be to use a large mass of data (genetics) to deduce (data mining) or induce (big data) different types of information useful for medical care, research and industry. The means of achieving this end seems to be the development of a network for exchanging or sharing biological samples, genetic data and information between patients, clinicians, researchers and industrial partners, through electronic communication, with the central storage of biological samples and genetic data, and with treatment and analysis carried out at academic care and research centers (France) or in private companies (United States), with or without the involvement of a clinician. The major ethical issues thus seem to relate to the means and mode of access to, and the storage and use of genetic data, which may lead to a radically opposed (social/liberal) organizations and functioning, calling into question certain moral and legal standards. Finally, our method provided several arguments in favor of the use of dynamic electronic informed consent (e-CE) as a solution optimizing the development of PM in terms of genetic data access, storage and use, for the sharing (France) or exchange (United States) of genetic data.

Au Québec, les personnes ayant une ascendance géographique des régions du Saguenay-Lac- Saint-Jean, de Charlevoix et de la Haute-Côte-Nord ont une prévalence plus élevée que le reste de la population québécoise d’être porteurs de certaines maladies héréditaires récessives. Depuis 2018, une offre de tests de porteurs en ligne est proposée par le Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec pour quatre maladies autosomiques récessives : l’acidose lactique congénitale, la tyrosinémie héréditaire de type 1, la neuropathie sensitivomotrice avec ou sans agénésie du corps calleux et l’ataxie récessive spastique de Charlevoix-Saguenay. Ce même dépistage peut être offert en contexte clinique, chez des adultes éligibles lors de consultations en lien avec un désir de grossesse ou une grossesse en cours. Les objectifs de ce projet de recherche sont (1) de décrire l’expérience des patients ayant eu accès au dépistage de porteurs en contexte clinique et (2) d’identifier, analyser et comparer les enjeux éthiques soulevés par un dépistage de porteurs dans le cadre d’un programme structuré versus un dépistage de porteurs en contexte clinique. Pour ce faire, une série de questionnaires destinée aux patients auxquels le dépistage a été offert lors d’un rendez-vous en clinique a été mise en place et une analyse éthique à l’aide d’un cadre éthique de santé publique a été réalisée. À la lumière de ce projet, l’autonomie décisionnelle du patient est mise de l’avant. Des pistes de réflexion ainsi que des recommandations ont été développées afin de répondre au mieux aux besoins des personnes qui considèrent avoir recours à des tests de porteurs. / In Quebec, people with geographical ancestry from the Saguenay-Lac-Saint-Jean, Charlevoix and Haute-Côte-Nord regions have a higher prevalence than the rest of the Quebec population of being carriers of specific recessive hereditary diseases. Since 2018, online carrier testing has been offered by the Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec for four autosomal recessive diseases: congenital lactic acidosis, hereditary tyrosinemia type 1, sensitivomotor neuropathy with or without agenesis of the corpus callosum and Charlevoix-Saguenay recessive spastic ataxia. This same screening can be offered in a clinical setting, to eligible adults during consultations related to a pregnancy desire or a pregnancy in progress. The objectives of this research project are (1) to describe the experience of patients who have had access to carrier screening in a clinical setting and (2) to identify, analyze and compare the ethical issues raised by carrier screening in a structured program versus carrier screening in a clinical setting. To this end, a series of questionnaires was administered to patients who were offered screening during a clinic appointment, and an ethical analysis was carried out using a public health ethics framework. In the light of this project, the patient's decision-making autonomy is emphasized. A number of ideas and recommendations have been developed to best meet the needs of people considering carrier testing.