L'accident vasculaire cérébral (AVC) est une cause importante d'invalidité dans le monde. Parmi les déficiences sensorimotrices de l'AVC, l'hémiparésie spastique est la plus fréquente au membre supérieur et engendre une perte de force et de dextérité qui limite les activités quotidiennes des personnes atteintes. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un outil permettant d'étudier le fonctionnement cérébral après un AVC, plus particulièrement en termes de réorganisation bihémisphérique et la TMS répétée (rTMS) est une approche utilisée pour influencer la plasticité cérébrale. Étant donné l'hétérogénéité des lésions, les récents modèles de récupération post-AVC suggèrent que les interventions de neurostimulation non invasive soient adaptées à la lésion, plus particulièrement à la présence ou l'absence de substrat fonctionnel de l'hémisphère lésé (HL), appelé réserve structurale (RS). Le présent projet visait à déterminer si l'individualisation de l'approche en rTMS permettait d'induire une plasticité préférentielle selon la présence ou l'absence d'une RS. La première étude vérifiait d'abord les différences de fonctionnement neurophysiologiques entre les participants avec RS, sans RS et contrôles. La deuxième étude investiguait la plasticité induite par trois protocoles de rTMS (inhibiteur, excitateur et placebo) appliqués sur le M1 non-lésé et a montré que l'intégrité de l'hémisphère lésé avait un impact sur les effets induits et devrait donc être prise en compte pour le choix d'un protocole appliqué à plus long terme. La troisième étude avait comme objectif d'individualiser une approche en neurostimulation pour l'amélioration de la fonction du membre supérieur chez un participant au stade chronique post-AVC. Cette dernière étude a montré que l'inhibition de l'hémisphère non-lésé par rTMS induisait une plasticité à l'origine d'améliorations motrices dans le cas où il y a suffisamment de tissu fonctionnel du côté lésé. / Stroke is a major cause of disability worldwide. Among the sensorimotor impairments following a stroke, spastic hemiparesis is the most common in the upper limb and results in a loss of strength and dexterity that limits the daily life of those affected. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is used to study brain function after a stroke, specifically in terms of bihemispheric reorganization, and repeated TMS (rTMS) is an approach used to influence brain plasticity. Given the heterogeneity of lesions, recent models of post-stroke recovery suggest that noninvasive brain stimulation (NIBS) should be tailored to the lesion, specifically to the functional substrate in the lesioned hemisphere, called structural reserve (SR). The present project aimed to determine whether individualizing rTMS approach would induce preferential plasticity according to the presence or absence of SR in the lesioned hemisphere. The first study tested the neurophysiological differences between participants with and without SR as well as in control subjects. The second study investigated the plasticity induced by three rTMS protocols (inhibitory, excitatory and sham) applied on the unlesioned M1 and showed that the integrity of the injured hemisphere had an impact on the effects induced and should therefore be taken into account for the choice of a long-term intervention. The third study aimed to individualize a rTMS approach for the improvement of upper limb function in a chronic post-stroke participant. This last study showed that inhibition of the unlesioned hemisphere by rTMS induced plasticity leading to motor improvements in presence of functional tissue in the lesioned hemisphere (SR).

La médecine personnalisée est un domaine en pleine croissance, qui met l'accent sur l'utilisation de l'historique des informations individuelles des patients afin d'optimiser des stratégies de traitement adaptées à chaque patient ou groupe de patients ayant les mêmes caractéristiques. Plusieurs méthodes d'estimation dites de stratégies de traitement adaptatives (ATS) existent, telles que les méthodes Q-learning, DWOLS et G-estimation. Ces méthodes nécessitent des interactions entre toutes les caractéristiques pertinentes des patients et le traitement pour produire des estimations non biaisées. En pratique, il n'est pas toujours désirable d'établir des règles de décisions adaptatives dépendant de plusieurs variables. De nouvelles méthodes d'estimation plus réalistes, appelées méthodes de stratégies de traitement partiellement adaptatives (PATS) ont été conçues, par exemple la méthode CE-DWOLS. Elles permettent de personnaliser les décisions de traitements à l'aide d'un sous-ensemble de caractéristiques des patients. Notre objectif est de savoir s'il y a un intérêt statistique à utiliser les PATS. Pour cela, nous comparons la puissance statistique et la valeur entre les méthodes Q-learning et DWOLS des ATS et la méthode CE-DWOLS des PATS. Plus précisément, des études de simulations ont été effectuées considérant neuf scénarios produisant chacun 1000 réplications de la puissance et la valeur de ces méthodes d'estimation. Les résultats de nos simulations montrent que la méthode CE-DWOLS des PATS bénéficie d'une plus grande puissance statistique à détecter des termes d'interaction covariable-traitement que les méthodes Q-learning et DWOLS des ATS. Par contre, la valeur des PATS optimales estimées par la méthode CE-DWOLS est en moyenne inférieure à celles des ATS optimales estimées avec les méthodes Q-learning et DWOLS. Les valeurs des PATS optimales sont aussi plus variables que celles des ATS. Enfin, une application sur des données réelles issues de la banque de données du cancer du sein du Centre des Maladies du Sein (CSM) a été réalisée. Il en ressort qu'en ce qui concerne la puissance, la méthode Q-learning des ATS performe mieux que les méthodes DWOLS des ATS et CE-DWOLS des PATS. Quant à la variabilité de la valeur, la méthode CE-DWOLS des PATS montre une plus grande variabilité par rapport aux méthodes des ATS. En conclusion, les résultats de notre étude indiquent que les bénéfices d'utiliser les PATS plutôt que les ATS sont variables, à la fois en termes de puissance statistique que de valeur des stratégies optimales estimées. / Personalized medicine is a growing field that focuses on using individual patient information history to optimize treatment strategies tailored to each patient or group of patients with the same characteristics. Several so-called adaptive treatment strategy (ATS) estimation methods exist, such as Q-learning, DWOLS, and G-estimation methods. These methods require interactions between all relevant patient characteristics and treatment to produce unbiased estimates. In practice, it is not always desirable to establish adaptive decision rules that depend on multiple variables. New, more realistic estimation methods, called partially adaptive treatment strategies (PATS) methods, have been developed, for example the CE-DWOLS method. These methods allow treatment decisions to be personalized using a subset of patient characteristics. Our objective is to find out whether there is statistical value in using PATS. To do so, we compare the statistical power and value between the Q-learning and DWOLS methods of ATS and the CE-DWOLS method of PATS. Specifically, simulation studies were performed considering nine scenarios each producing 1000 replications of the power and value of these estimation methods. Our simulation results show that the PATS CE-DWOLS method enjoys greater statistical power in detecting covariate-treatment interaction terms than the Q-learning and DWOLS methods of ATS. On the other hand, the value of optimal PATS estimated by the CE-DWOLS method is on average lower than those of optimal ATS estimated with the Q-learning and DWOLS methods. The values of the optimal PATS are also more variable than those of the ATS. Finally, an application on real data from the breast cancer database of the Breast Disease Center (BDC) was performed. It was found that with respect to power, the ATS Q-learning method performed better than the ATS DWOLS and PATS CE-DWOLS methods. As for the variability of the value, the PATS CE-DWOLS method shows greater variability compared to the ATS methods. In conclusion, the results of our study indicate that the benefits of using PATS rather than ATSs are variable, both in terms of statistical power and the value of the estimated optimal strategies.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont d’une étiologie complexe et elles sont soumises à de nombreux facteurs environnementaux ainsi que génétiques. Malgré les succès obtenus, pendant la dernière décennie, et pour réduire la mortalité CV il est nécessaire l’identification de nouveaux biomarqueurs en utilisant des approches différentes. Cette thèse propose une approche intégrative pour découvrir de nouvelles associations génétiques associés avec les MCV. Nous avons d’abord réuni les résultats existants grâce à des GWAS précédents, puis nous avons recherché la pléiotropie de ces gènes et nous avons dirigé nos efforts vers une possible traduction des résultats obtenus dans l’application clinique. Nous avons détecté les effets pléiotropiques de différent gènes (IL-6R et ABO) avec différents phénotypes lipidiques et inflammatoires. Par ailleurs, nous avons trouvé quelques associations gène-genre intéressantes pour certains gènes étudiés (ABO et GNB3). Concernant l’implémentation clinique des connaissances obtenues par cette thèse, une SNP dans le gène TREM-1, pourrait être utilisé comme un marqueur de risque pour différentes maladies, et nous avons déposé un brevet Européen et nous envisageons de mener des essais cliniques de chez les patients. D’autre part, nous avons détecté une haplotype du gène IL6R qui pourrait être utilisés dans la médecine personnalisée. Nos résultats aident à mieux comprendre comment les gènes étudiés exercent leurs effets au niveau moléculaire, en influant finalement sur l’état des patients souffrant de MCV. Nous espérons que nos résultats vont être pris en compte pour faire progresser la médecine personnalisée / Cardiovascular diseases (CVD) are complex diseases where many environmental and genetic factors are involved. Although the genetic aetiology of the CVD has been extensively investigated the last two decades, alternative approaches are needed in order to keep advancing in the pathophysiology of CVD. In this thesis, we propose an integrative approach to discover new genetic associations potentially involved in CVD. We chose previous GWAS hits and we centred our efforts in studying the pleiotropic and gene-gender interaction effects. Finally, we focused on the implementation of personalized genome-based therapy of the results obtained. New pleiotropic effects were discovered in the IL-6R and ABO genes relating them with different inflammatory and lipid phenotypes. In addition, we studied the gene-gender interaction effects, finding some sex-specific associations in two of the genes studied (ABO and GNB3). Further, we centered our efforts in implementing the results obtained during the thesis at the clinical level. One SNP within the TREM-1 gene was associated with increased levels of its protein and could be used as a predictor or risk biomarker for different diseases. Due to the high potential of this SNP, we applied a European patent and we are planning to start clinical trials in patients. Also, one haplotype in the IL-6R gene could be used in the treatment of personalized medicine. During this thesis, we discovered new gene-phenotype associations involved in CVD and other diseases. Our results help to better understand how the studied genes are exerting their effects at the molecular level. Our results will hopefully be taken into account in future personalized treatments

La prise en charge du cancer reste dépendante de l’utilisation des agents cytotoxiques, avec les analogues nucléosidiques. Au-delà de leur similarité structurelle, certains de ces composés partagent une voie métabolique commune, où la cytidine déaminase apparaît comme enzyme majeure. L’existence d’une variabilité génétique et/ou phénotypique de la CDA nous a mené à nous intéresser aux relations entre le statut CDA et l’issue clinique des patients afin de déterminer si la CDA pouvait être considérée comme biomarqueur d’issue clinique chez les patients.Nos travaux personnels ont consisté à évaluer deux techniques permettant de mesurer l’activité de la CDA. Nous avons publié le premier cas mondial de toxicités mortelles sous azacytidine chez un patient CDA-déficient, ainsi que le premier cas de déficience en CDA et de toxicités sous cytarabine causées par la présence d’une variation génétique du gène CDA chez une patiente transplantée hépatique. L’influence du statut CDA a également été étudiée chez deux patients traités par azacytidine. Concernant la gemcitabine, nous avons démontré l’impact délétère en terme d’efficacité de l’augmentation de l’activité CDA chez les patients, ainsi que les résultats d’une étude multicentrique prospective dont le but était de déterminer si la CDA pouvait être un marqueur prédictif de l’apparition des toxicités sous gemcitabine, avec une étude pharmacocinétique en support. Les travaux préliminaires du pyroséquençage partiel de la CDA sur technologie Roche® sont présentés. L’ensemble de ces travaux de thèse confirme l’intérêt d’évaluer le statut CDA chez les patients susceptibles de recevoir une thérapie à base d’analogues nucléosidiques. / Nowadays, the management of cancer pathology remains largely dependent on the use of cytotoxic agents, including nucleoside analogs, used in a variety of settings. Beyond their structural similarity, some of these compounds also share a common metabolic pathway, wherein the cytidine deaminase (CDA) plays a pivotal role. The existence of constitutional genetic and / or phenotypic variability in CDA prompted us to study the relationships between the CDA status and clinical outcome in patients, and to determine if the constitutional CDA could be considered as a biomarker of efficacy and toxicity in patients treated with this class of drugs.Our personal work first consisted in evaluating two methods to measure the CDA enzymatic activity, in terms of robustness and cost. Then we published the first case-report of life-threatening toxicities in a CDA-deficient patient treated with azacytidine, and the first case of CDA deficiency and cytarabine-caused toxicities correlated with presence of a genetic variation in CDA gene in a liver-transplant patient. The influence of CDA status was also assessed in two patients treated with azacytidine. Regarding gemcitabine, we present the impact of an increase in CDA activity on loss of efficacy in patients, and the results of a prospective multicenter study whose purpose was to determine whether the CDA could be a predictive marker of the occurrence of gemcitabine-toxicities, with a pharmacokinetic study support. Finally, preliminary data on partial Roche®-pyrosequencing of CDA, also presented.All these thesis work confirms the interest to evaluate the CDA status in patients likely to receive a nucleosidic analogues-based therapy.

Appliqué à des problèmes actuels de recherche pharmaceutique, ce mémoire traite de la génération de signatures de biomarqueurs par une approche d'extraction de règles d'association et une Analyse Formelle de Concepts. Elle a aboutit au développement d'une méthodologie qui a été validée par six projets de recherche de signatures de biomarqueurs.Alors qu'il n'existe pas de méthode optimale pour traiter les données biomarqueurs, cette méthodologie logique s'appuie sur un scénario global d'analyse déployant quatre méthodes, chacune dépendante de procédés différents. Cette architecture qualifie une problématique centrale de manière à optimiser la qualité d'une solution aux différents problèmes scientifiques posés. Les six applications pratiques ont démontré l'intérêt de la prise en compte précoce des critères de qualité énoncés par les experts du domaine. L'interactivité est soutenue tout au long du processus de découverte et produit des résultats imprévus pour l'expert. La méthodologie s'inscrit dans la lignée des approches dédiées à la stratification systématique des individus, qui constitue le premier palier vers une médecine personnalisée. / In the framework of current intricate questions to be solved by the pharmaceutical industry, this manuscript examines the generation of biomarker signatures through an approach that combines association rules extraction and Formal Concept Analysis. It led to the development of a methodology which was validated by six research industrial projects. While there is no single optimal method to handle biomarkers datasets, this logical methodology relies on a global datamining scenario made up of four different methods. Each method utilizes different processes. This architecture qualifies global approach that helps to optimize a response to different biomarker signatures discovery problems. The six applications presented in this manuscript demonstrate the interest of an early consideration of the quality criteria are expressed by the experts in the field. The interactivity is supported throughout the process of discovery and produces unexpected results for the expert. The methodology helps the systematic stratification of individuals, which constitutes the first step towards personalized medicine.

La lutte contre les maladies chroniques nécessite la mise en œuvre de nouvelles stratégies de prédiction du risque et de prévention. La médecine personnalisée représente une approche sophistiquée pour réussir la prise en charge des morbidités de populations vieillissantes. Dans le cadre de ces travaux de thèse inspirés par les principes de la médecine personnalisée, nous décrivons une approche qui associe plusieurs méthodologies «-omiques». Nous avons utilisé un modèle de «dénominateur commun» pour les maladies chroniques afin d'identifier des biomarqueurs associés aux facteurs de risque et aux voies biologiques de maladies courantes. Par l’étude de variants génétiques localisés dans la région comportant le gène TREM2, nous avons identifié une association entre le rs6918289 et à la fois de taux élevés de TNF-α et une augmentation de l’épaisseur intima-média de l’artère fémorale. Grâce à des études d’association panépigénomique (EWAS), nous avons identifié de nouveaux marqueurs épigénétiques liés à des facteurs de risque de maladies courantes. Un site CpG de méthylation était associé à une augmentation du tour de taille, contribuant à expliquer la régulation épigénétique de l’obésité abdominale. De plus, une étude EWAS des taux de triglycérides a permis d’identifier deux sites CpG significatifs. L’un de ces deux sites a pu être confirmé dans le tissu adipeux. Une étude EWAS a également été réalisée pour décrire la régulation épigénétique des concentrations de VEGF-A. 20 sites CpG ont pu être identifiés ainsi et leurs relations avec la régulation du VEGF-A ont été examinées par analyse bioinformatique poussée. Les liens entre le VEGF-A et 11 cytokines ont également été étudiés. Le taux de protéine VEGF-A était associé à IL-4, MCP1 et EGF. Les associations entre les cytokines et des isoformes spécifiques de l’ARNm du VEGF-A ont également été évaluées : le VEGF165 était associé à MCP1 et IL-1α, et le VEGF189 à IL-4 et IL-6. Nous avons étudié le rôle du VEGF-A et LT dans l’athérosclérose. Cela a permis d’identifier un variant génétique lié au VEGF-A associé à l’attrition des télomères qui pourrait constituer un dénominateur commun pour les maladies chroniques. L’utilisation de diverses méthodologies pour étudier les facteurs de risque et les voies impliquées dans des maladies chroniques courantes a permis d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques qui pourraient améliorer la prédiction du risque de maladie basée sur le profil génétique de chaque individu. / The fight against common chronic diseases requires the implementation of new risk prediction and prevention strategies. Personalised medicine offers sophisticated approaches for management of the morbidities of the ageing population. In this thesis, inspired by the principles of personalised medicine, we describe an integrative approach combining “-omics” methodologies. We use a model of a “common denominator” for cardiovascular disease (CVD) and other chronic diseases to identify biomarkers linked with common diseases risk factors and molecular pathways. With the investigation of genetic variants, located in the region of the TREM2 gene, we identified the association of SNP rs6918289 with increased levels of TNF-α and intima-media thickness of the femoral artery. With the use of epigenome-wide association studies (EWAS), we identified novel epigenetic biomarkers related to common diseases risk factors: central obesity and lipid levels. One methylation site (CpG) was associated with increased waist circumference (cg16170243), which could explain the epigenetic regulation of central obesity. Moreover, an EWAS of the triglyceride levels identified two significant CpG sites, one of which was replicated in the adipose tissue (cg04580029), giving insights into epigenetic regulation of lipid levels. An EWAS was also used to study the epigenetics of VEGF-A levels; 20 CpG sites were identified and their relations with VEGF-A regulation were analysed through detailed bioinformatics analysis. VEGF-A was further investigated for its relation with 11 cytokines. VEGF-A protein levels were associated with IL-4, MCP1 and EGF. Specific VEGF-A mRNA isoforms were also investigated for their association with cytokines; VEGF165 showed associations with MCP1 and IL-1α and VEGF189 with IL-4 and IL-6. Together with another important biomarker, TL, we studied the role of VEGF-A in atherosclerosis and identified one VEGF-A related genetic variant associated with telomere attrition, which could present a common denominator of chronic diseases. The employment of diverse methodologies for the investigation of common chronic diseases risk factors and pathways provided new diagnostic markers and generated results, which could help to improve the diseases risk prediction based on the individual genetic “make-up”. New insights into associations between different biomarkers might help in understanding the pathophysiological pathways common between CVDs and other chronic diseases.

La warfarine est un médicament anticoagulant possédant un faible index thérapeutique et une grande variabilité intra et interindividuelle dans la réponse au traitement. Les facteurs déterminants de la réponse à la warfarine ne sont pas tous connus et la présente étude vise à tester l'hypothèse que la pratique régulière d’activité physique puisse y être associée. Nous avons évalué si l’activité physique, mesurée à l’aide de 2 questionnaires différents, était associée à la dose de warfarine et au pourcentage de temps passé à l'intérieur de l'intervalle thérapeutique ciblé (time in therapeutic range : TTR). L’étude a été menée chez les 1064 participants de la Cohorte warfarine de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) et chez 618 utilisateurs de warfarine issus de la Biobanque de l’ICM. Nous avons trouvé que, dans les deux cohortes, les patients actifs nécessitaient une dose hebdomadaire moyenne plus élevée que les patients inactifs. L’association perdurait lorsque le modèle statistique était ajusté pour différentes variables connues pour influencer la réponse à la warfarine, telles que le génotype aux gènes CYP2C9 et VKORC1, l’âge, la taille, le poids, et l’INR ciblé. L’INR ciblé est décidé par le médecin et il correspond généralement à 2,0 – 3,0 ou 2,5 – 3,5. Les patients de la Cohorte warfarine avaient aussi plus de chances d’avoir un TTR inférieur à 60%, donc d’être moins stables. La pratique régulière d’activité physique est donc un facteur déterminant de la dose thérapeutique de warfarine et la pratique d'activité physique intensive est associée à un TTR plus faible. / Warfarin is an oral anticoagulant agent with a narrow therapeutic index. Dosing of warfarin is highly variable among patients and it may also vary in time for the same patient. All factors influencing warfarin response are not known and this study aims to elucidate if regular physical activity is one important factor. We evaluated whether warfarin dosage and the time in therapeutic range (TTR) were associated with RPA. RPA was measured via 2 different questionnaires. The study was conducted by using 1,064 patients in the Quebec Warfarin Cohort (QWC) and 618 patients from the Genetic-Hospital Cohort. Both cohorts are hosted at the Montreal Heart Institute. In both cohorts, we found that active patients required higher weekly doses of warfarin than inactive patients. The association was maintained when the model was adjusted for variables known to influence warfarin response, i.e. CYP2C9 and VKORC1 genotypes, age, height, weight and targeted INR. The targeted INR is fixed by the physicist and is usually between 2.0 and 3.0 or between 2.5 or 3.5. Active patients from the QWC were more susceptible to have a TTR inferior to 60%, i.e. to be unstable. RPA influences warfarin response and intensive RPA is associated with a greater instability in treatment response.

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) ont des répercussions considérables tant sur la santé que sur l'économie. De 1,9% à 2,3% des patients hospitalisés en sont victimes, et leur coût a récemment été estimé aux alentours de 400 millions d'euros pour la seule Allemagne. De plus, les EIM sont fréquemment la cause du retrait d'un médicament du marché, conduisant à des pertes pour l'industrie pharmaceutique se chiffrant parfois en millions d'euros.De multiples études suggèrent que des facteurs génétiques jouent un rôle non négligeable dans la réponse des patients à leur traitement. Cette réponse comprend non seulement les effets thérapeutiques attendus, mais aussi les effets secondaires potentiels. C'est un phénomène complexe, et nous nous tournons vers l'apprentissage statistique pour proposer de nouveaux outils permettant de mieux le comprendre.Nous étudions différents problèmes liés à la prédiction de la réponse d'un patient à son traitement à partir de son profil génétique. Pour ce faire, nous nous plaçons dans le cadre de l'apprentissage statistique multitâche, qui consiste à combiner les données disponibles pour plusieurs problèmes liés afin de les résoudre simultanément.Nous proposons un nouveau modèle linéaire de prédiction multitâche qui s'appuie sur des descripteurs des tâches pour sélectionner les variables pertinentes et améliorer les prédictions obtenues par les algorithmes de l'état de l'art. Enfin, nous étudions comment améliorer la stabilité des variables sélectionnées, afin d'obtenir des modèles interprétables. / Adverse drug reaction (ADR) is a serious concern that has important health and economical repercussions. Between 1.9%-2.3% of the hospitalized patients suffer from ADR, and the annual cost of ADR have been estimated to be of 400 million euros in Germany alone. Furthermore, ADRs can cause the withdrawal of a drug from the market, which can cause up to millions of dollars of losses to the pharmaceutical industry.Multiple studies suggest that genetic factors may play a role in the response of the patients to their treatment. This covers not only the response in terms of the intended main effect, but also % according toin terms of potential side effects. The complexity of predicting drug response suggests that machine learning could bring new tools and techniques for understanding ADR.In this doctoral thesis, we study different problems related to drug response prediction, based on the genetic characteristics of patients.We frame them through multitask machine learning frameworks, which combine all data available for related problems in order to solve them at the same time.We propose a novel model for multitask linear prediction that uses task descriptors to select relevant features and make predictions with better performance as state-of-the-art algorithms. Finally, we study strategies for increasing the stability of the selected features, in order to improve interpretability for biological applications.

La radiothérapie est souvent utilisée pour contrôler la progression d'un cancer. Cependant, la mauvaise spécificité de ciblage de la plupart des techniques de radiothérapie peut entraîner une réponse clinique ambiguë. Une stratégie alternative - et complémentaire - est d'utiliser des matériaux possédant un numéro atomique élevé et qui peuvent ainsi agir en synergie avec les rayonnements ionisants pour améliorer le ratio thérapeutique de la radiothérapie. Dans ce contexte, une nanoparticule (NP) théranostique à base de gadolinium (Gd) est particulièrement adaptée pour fournir simultanément une plus grande précision en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et une meilleure efficacité en radiothérapie clinique. Au cours de cette thèse, nous avons étudié d'un point de vue préclinique la pharmacocinétique et le métabolisme de ces NP chez des rongeurs et des primates non humains afin d'élucider leurs voies d'élimination et de calculer la dose sans effet nocif observé (NOAEL). De plus, nous avons démontré la capacité d'imagerie et de thérapie de ces particules sur un modèle de souris porteuses de mélanome cérébral, ceci afin d'appuyer le potentiel des NP pour la radiothérapie guidée par IRM en clinique. Ces travaux de thèse - ainsi que des résultats précédents - ont contribué au début d'un essai clinique actuellement en cours / Combinations of chemotherapy and radiotherapy are often used to control cancer progression. However, the poor targeting specificity of most chemotherapies and radiotherapies can cause toxicity and ambiguous clinical response. In particular, dose escalation in radiotherapy inevitably increases radiation exposure for some surroundings normal tissues and organs, putting them at risk for debilitating damage. An alternative – and complementary – strategy is the use of materials with high atomic numbers (Z) that strongly interact with low energy photons to produce photoelectrons and Auger electrons In this context, a new efficient type of gadolinium (Gd)-based theranostic agent (AGuIX®) has recently been developed by the team of Prof. Tillement for MRI-guided radiotherapy. AGuIX® is a 3-nm size nanoparticles of 9 kDa, consist of a polysiloxane network surrounded by Gd chelates. In this thesis, we investigated the elimination kinetics of AGuIX nanoparticle’s (NPs) from sub-cellular to whole organ scale using original and complementary techniques. This combination of techniques allows the exact mechanism of AGuIX NPs elimination to be elucidated. We reported the preclinical pharmacokinetics and toxicology studies of intravenous AGuIX NPs administration in healthy and atherosclerosis non-human primates (NHP), the goal of which is to demonstrate the safety of AGuIX NPs, in particular, for pre-clinical evaluation. Subsequently, we performed experimental and theoretical studies to investigate the radiosensitization of AGuIX NPs, in particular with B16F10 mouse melanoma as a model for brain metastases. After, we implemented experimental and theoretical studies to precisely understand the mechanism of this radiosensitization, we suggest additional mechanism, potentially caused by chemical and biological effects induced by the combination of Gd and radiation (i.e. high yield of radicals formation and combination, and bystander effect)

La sécurité est une première étape essentielle dans l'amélioration de la qualité des soins. Devant l’importance de ces erreurs qui menacent 12 millions de patients aux USA chaque année ; plusieurs travaux ont essayé de trouver des solutions pour réduire les erreurs médicales et les effets indésirables des médicaments : La médecine basée sur la preuve, la médecine personnalisée et les systèmes d’aide à la décision médicale. Les sociétés savantes élaborent de façon périodique des recommandations de bonnes pratiques pour aboutir à instaurer une médecine basée sur la preuve. Ces recommandations sont considérées comme des outils efficaces pour faire pont entre la pratique médicale des praticiens et les preuves scientifiques.La simple diffusion de GBPC n’a qu’un impact limité sur les pratiques cliniques.Plusieurs études ont montré que l’informatisation de ces guides en les intégrant dans le Workflow clinique permet d’améliorer l’adhérence des médecins à ces recommandations. Les guides de bonnes pratiques cliniques ne couvrent pas les caractéristiques individuelles des patients. Un des objectifs d’amélioration des soins et de la réduction des effets indésirables des patients est la personnalisation de la prise en charge. Cette personnalisation nécessite l’utilisation de toutes les informations (cliniques, biologiques, génétiques, radiologiques, sociales..) pour caractériser le profil du patient. Nous avons développé une méthode de raisonnement hybride, CBFCM, capable d’utiliser des connaissances et des données hétérogènes. L’implémentation de la méthode a été faite avec des outils du web sémantique. Nous avons développé un environnement Open Source pour la modélisation et la formalisation des connaissances médicales (recommandations..). Nous avons validé la méthode avec plusieurs études dans le domaine des infections urinaires mais aussi dans d’autres domaines (pneumologie, stéatose hépatique non alcoolique, diabète gestationnel..). L’intégration des données génétiques, cliniques et biologiques nous a permis d’améliorer la prédiction de certaines maladies (NASH). / Several studies have tried to find ways to reduce medical and adverse drug errors:The evidence-based medicine, personalized medicine and clinical decision support systems. Many recommandations are developped periodically to improve a best practices. These recommendations are considered effective tools to bridge between medical practitioners and practice of scientific evidence. The use of the Clinical Practice Guidelines has a limited impact on clinical practice. Several studies showed that the computerization of these guides by integrating them into the clinical workflow improves adherence of physicians to these recommendations.One of the aims of improving care and reducing adverse effects of patients is personalizing care. This customization requires the use of all the information (clinical, biological, genetic, radiological, social..) to characterize the profile of the patient.We have developed a method of hybrid reasoning "Case Based Fuzzy CognitiveMaps" able to use knowledge and heterogeneous data. The implementation of themethod was made with semantic web technologies. We have developed an open source environment for modeling and formalization of medical knowledge.We validated the method with several studies in the field of urinary tract infections,but also in other areas (respiratory, nonalcoholic fatty liver disease, gestational diabetes..). The integration of genetic, clinical and laboratory data have allowed us to improve the prediction of certain diseases (NASH).