A cana-de-açúcar é uma das principais fontes de energia renovável, constituindo a matéria-prima mais importante na busca por energia limpa e sustentável. Os benefícios ambientais provenientes da produção e do uso dos derivados de cana-de-açúcar fomentam o desenvolvimento de métodos e produtos que aumentem, de modo sustentável, a geração de bioenergia. Dentre os diversos fatores limitantes para o aumento da produção de cana-de-açúcar, destaca-se a ocorrência e a severidade de fitopatologias como a escaldadura das folhas. Essa doença, causada pela bactéria Xanthomonas albilineans, causa diminuição da produtividade, necessidade de reforma precoce dos canaviais e queda de qualidade do caldo extraído que determinam prejuízos econômicos significativos para os agricultores. Atualmente, não há alternativas disponíveis para o controle químico ou biológico dessa fitopatologia. Portanto, existe uma necessidade urgente de desenvolvimento de novas moléculas como defensivos agrícolas que sejam eficazes, seletivas, de baixo custo e impacto ao meio ambiente. A X. albilineans produz uma família de antibióticos e fitotoxinas conhecida como albicidinas. As enzimas envolvidas na biossíntese de albicidinas são alvos moleculares extremamente atrativos para o planejamento de novos agroquímicos. Entre as enzimas dessa via, destaca-se a fosfopanteteinil transferase (XaPPT, E.C. 2.7.8.7), uma enzima essencial para o desenvolvimento da X. albilineans. Essa dissertação está dividida em duas partes: i. estudos computacionais e ii. estudos experimentais. Na parte computacional foi desenvolvida uma nova ferramenta, denominada ViTaMIn para auxiliar o desenvolvimento de modelos tridimensionais (3D) de proteínas. A enzima XaPPT foi utilizada como estudo de caso para validar o programa. Os resultados obtidos indicaram que ViTaMIn foi capaz de auxiliar a construção de um modelo 3D robusto da XaPPT. Além disso, foi verificado que ViTaMIn é uma alternativa útil para usuários iniciante e experientes na modelagem molecular. O modelo de XaPPT construído foi utilizado na triagem virtual para a identificação de novos candidatos a inibidores. A estratégia incluiu a aplicação de filtros moleculares e estudos de docagem molecular que resultaram na seleção de 10 candidatos a inibidores da enzima-alvo. Na parte experimental, o cultivo de culturas de X. albilineans foi padronizado e estudos de biologia molecular com a XaPPT conduzidos a partir da extração de DNA genômico da bactéria. Estratégias clássicas e modernas foram empregadas para a clonagem da XaPPT. Os resultados obtidos indicaram a obtenção de proteína expressa na forma solúvel. Os trabalhos integrando estudos computacionais e experimentais apresentados nessa dissertação de mestrado significam importantes contribuições no desenvolvimento de bases científicas sólidas para o desenvolvimento de novos candidatos a agroquímicos para a cultura de cana de açúcar. / Sugarcane is a major source of renewable energy, representing the most important source for clean and sustainable energy. The environmental benefits collected from the production and use of sugarcane derivatives boost the development of new methods and products to improve, in a sustainable way, bioenergy generation. However, the occurrence and severity of plant diseases, such as leaf scald, hinder the productivity of sugarcane crops. Sugarcane leaf scald is a widespread and devastating disease caused by the bacteria Xanthomonas albilineans. The disease has a dramatic impact on crop productivity, including reduced yields and drop in quality of the juice. Currently, there is no chemical or biological treatment for disease control. Therefore, there is an urgent need for new effective and selective pesticides with low cost and environmental impact. The X. albilineans produces a family of antibiotics and phytotoxins known as albicidin. The enzymes involved in the biosynthesis of albicidin are attractive targets for the design of new agrochemicals. Among them, the phosphopantetheinyl transferase (XaPPT, EC 2.7.8.7) enzyme plays an essential role to the development of X. albilineans. This dissertation is divided into two parts: i. computational studies and ii. experimental studies. In the computational part, we developed a new tool, named ViTaMIn to assist the development of three-dimensional models (3D) of proteins. The XaPPT enzyme was employed as a case study to validate the program. The results indicated that ViTaMIn was capable of assisting the construction of a robust 3D model of XaPPT. Moreover, Vitamin is a useful alternative for beginners and advanced modelers. The XaPPT model was used in virtual screening approach to identify new candidate inhibitors. The strategy included the application of molecular filters and molecular docking studies which afforded 10 inhibitor candidates for the target enzyme. In the experimental part, X. albilineans was cultured and standardized. On the basis of that, molecular biology studies were conducted on XaPPT. Classical and modern strategies were employed to cloning XaPPT. The results indicated that protein is expressed soluble. The integration of computational and experimental studies presented in this dissertation are important contributions in the development of strong scientific basis for the design of new agrochemicals for sugarcane cultures.

As peçonhas de serpente do gênero Bothrops se caracterizam por induzir miotoxicidade, edema, coagulação e hemorragia. Por essa razão, alguns pesquisadores estão buscando por tratamentos alternativos contra os envenenamentos ofídicos com inibidores naturais e artificiais. O presente estudo tem como objetivo estudar as interações entre as PLA2s (Asp49 e Lys49) de veneno de serpente Bothrops jararacussu, denominadas BthTX-I e BthTX-II, respectivamente, e o inibidor vegetal isolado da espécie Cordia verbenacea. C. verbenacea apresenta diversas atividades farmacológicas já demonstradas, sendo utilizada também pela população como antiofídica. O extrato hidroalcoólico das folhas preparado à seco, foi submetido a técnicas cromatográficas como Sephadex LH-20 e CLAE, obtendo-se a purificação do princípio ativo antiofídico da planta, denominado ácido rosmarínico. A peçonha de B. jararacussu foi submetida à cromatografia de filtração em gel Sephadex G-75 e, à cromatografia de troca iônica. O ácido rosmarínico (AR) foi isolado do extrato metanólico de C. verbenacea e apresentou inibição da hemorragia provocada pela peçonha bruta de B. jararacussu. Em comparação, o ácido rosmarínico® também inibiu o efeito hemorrágico causado pela peçonha bruta de B. jararacussu. A atividade edematogênica provocada pelas toxinas BthTX-I e II foi avaliada e testada com os inibidores. Ambos AR e AR® não inibiram significativamente a induçào de edema. Resultados semelhantes foram obtidos com as atividades anticoagulante, e fosfolipásica. O ácido rosmarínico, AR e AR®, demonstrou alto efeito inibitório sobre a citotoxicidade e miotoxicidade induzida pela peçonha bruta e pela toxina BthTX-I. Ambos inibidores apresentou um menor efeito sobre a atividade miotóxica induzida pela toxina BthTX-II. Simulações de docking realizadas com três PLA2s e AR mostraram perfis de interações similares, reforçando as principais interações enzima-inibidor obtidas experimentalmente, relatadas na literatura. Os cálculos de derivação de farmacóforo baseados em diferentes inibidores relatados na literatura, assim como estudos de campos de interação molecular foram realizados, nos quais os resultados indicaram as principais modificações na estrutura do inibidor ácido rosmarínico necessárias para otimização. Nas simulações de screening virtual, novos potenciais inibidores de BthTX-I foram selecionados a partir de base de dados de compostos drug-like, direcionando os próximos passos aos testes biológicos, os quais serão realizados com esta fosfolipase e os novos candidatos a inibidores modelados. / Snake venoms from Bothrops genus are characterized by inducing myotoxicity, edema, thrombosis and hemorrhage. Thus, some researchers are searching for alternative treatments against ophidian poisoning with natural and artificial inhibitors. This work aimed study the interactions between PLA2s (Asp49 e Lys49) from Bothrops jararacussu snake venom, named BthTX-I and BthTX-II, respectively, and the inhibitor isolated from Cordia verbenacea plant. C. verbenacea presents several pharmacological activities already demonstrated, and it is also used by the population by its antiophidic activity. The hydroalcoholic extract prepared from the dried leaves, was submitted to chromatographic techniques as Sephadex LH-20 and HPLC, resulting in the purification of the antiophidian compound active from the plant, named rosmarinic acid. B. jararacussu snake venom was submitted to gel filtration chromatography on Sephadex G-75 and ion exchange chromatography. Rosmarinic acid (RA) was isolated from the C. verbenacea methanolic extract and it presented hemorrhage inhibition caused by crude venom from B. jararacussu. In comparison with this, Rosmaric acid® also inhibited the hemorrhagic effect caused by crude venom from B. jararacussu. Edematogenic activity caused by BthTX-I and II was evaluated and tested with the inhibitors. Both, RA e RA® did not inhibit the edema indution significantly. Similar results were obtained with the anticoagulant and phospholipasic activity. The rosmarinic acid, RA e RA®, presented high inhibitory effect for myotoxicity and cytotoxicity induced by crude venom and the toxin BthTX-I. Both inhibitors presented minor effect on myotoxicity activity induced by BthTX-II toxin. Docking simulations performed with three PLA2 and RA have shown similar interactions profiles, corroborating the main enzyme-inhibitor interactions experimentally obtained, reported in literature. Pharmacophore perception calculations based on different inhibitors reported in literature as well as molecular interaction fields studies were here carried out, whose results indicate the main changes in the structure of the rosmarinic acid inhibitor necessary to optimization. In the virtual screening simulations, novel potential BthTX-I inhibitors were selected from drug-like compounds databases, thus guiding next steps towards biological tests, which will must be performed with this phospholipase and the new inhibitor candidates modeled.

A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário intracelular Trypanosoma cruzi. Atualmente 7 a 8 milhões de pessoas encontram-se infectadas, e há 25 milhões de pessoas em áreas de risco de contaminação. A cada ano ocorrem 56.000 novos casos e, aproximadamente, 12.000 mortes por complicações oriundas da doença. É endêmica em 21 países da América do Sul, e pode ser encontrada, também, na América do Norte e Europa devido a processos migratórios. Somente dois fármacos estão disponíveis para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que são ativos somente na fase aguda e causam sérios efeitos adversos. Diante deste panorama, é eminente a necessidade de novos antichagásicos. A enzima cruzaína é a principal cisteíno-protease presente no T. cruzi, é importante para a sobrevivência, diferenciação e entrada do parasita no hospedeiro, se apresentando como um excelente alvo biológico na busca de novos quimioterápicos. Derivados de semicarbazona, tais como o nitrofural e o hidroximetilnitrofural demonstraram atividade inibitória da cruzaína, sendo considerados protótipos na busca de antichagásicos. Utilizando estratégias modernas de planejamento de fármacos por meio da integração entre técnicas computacionais, modelagem molecular e docking, e experimentais, síntese e ensaios biológicos, realizou-se neste trabalho o planejamento, síntese e avaliação biológica de bioisósteros do nitrofural como candidatos à antichagásicos. Aplicou-se estudos de modelagem molecular e docking para 10 compostos derivados de aminoguanidina, semi e tiossemicarbazona; observamos nesses estudos que os compostos contendo tiossemicarbazona apresentaram resultados mais favoráveis ao mecanismo de ação proposto, o qual sugere-se um ataque nucleofílico do resíduo de Cys25 presente no sítio catalítico da enzima cruzaína à tiocarbonila presente nesses compostos. Obtiveram-se através da síntese, 6 compostos caracterizados por RMN 1H e 13C. Tais compostos foram submetidos a ensaios de inibição da cruzaína, sendo que os derivados 6, 9 e 10, apresentaram um perfil de inibição favorável em dose de 100 µM, com valores entre 70 e 75% de inibição. Em ensaio de inibição de crescimento celular em formas epimastigotas do T. cruzi o composto 9 apresentou um IC50 de 19,8 µM, sendo o melhor protótipo para desenvolvimento de um novo agente antichagásico. De uma maneira geral os resultados obtidos nos ensaios biológicos corroboram com os dados apresentados na modelagem molecular, uma vez que os compostos contendo a cadeia lateral tiossemicarbazona mostraram melhores resultados em ambos os testes, demonstrando que a integração entre técnicas computacionais e experimentais se apresenta como uma excelente estratégia na busca de novos agentes antichagásicos. / Chagas disease is an infection caused by the intracellular protozoan Trypanosoma cruzi. Currently 7 million to 8 million people are infected, and there are 25 million people in areas at risk of contamination, with 56,000 new cases each year and roughly 12,000 deaths are related to Chagas complications. It is endemic in 21 countries in South America, and can also be found in North America and Europe due to migration processes. Only two drugs are available for treatment of Chagas disease, nifurtimox and benznidazole, which are active only in the acute phase and cause serious adverse effects. Against this background, it is imminent need for new antichagasic. The enzyme cruzain is the major cysteine protease present in the T. cruzi, is important for the survival, differentiation and entry of the parasite in the host, presenting itself as an excellent biological target in the search for new chemotherapeutic agents. Semicarbazone derivatives, such as nitrofurazone and hydroxymethylnitrofurazone showed inhibitory activity cruzain being considered prototypes in search antichagasic. Using modern drug design strategies through the integration of computational techniques, molecular modeling and docking, and experimental synthesis and biological assays. In this work were performed design, synthesis and biological evaluation of the bioisosters nitrofurazone as candidates for antichagasic. Were applied molecular modeling and docking studies for ten derivatives compounds of aminoguanidine, semi and thiosemicarbazone. In these studies thiosemicarbazone derivatives compounds showed more favorable for the mechanism of action proposed, that suggest a nucleophilic attack of the Cys25 residue present in the catalytic site of the enzyme cruzain in the thiocarbonyl group. Six compounds were synthesized and characterized by 1H and 13C NMR. These compounds were tested for inhibition of cruzain, and derivatives 6, 9 and 10 showed favorable enzyme inhibition at single dose of 100 µM, with values between 70 and 75%. In the inhibition assay of cell growth in epimastigotes forms of T. cruzi, the compound 9 showed an IC50 of 19.8 µM, the best prototype for the development of a new antichagasic agent. In general the results obtained by biological assay corroborate the data presented in molecular modeling, since compounds containing side chain thiosemicarbazone showed better results in both tests, showing that the integration of experimental and computational techniques is presented as a excellent strategy in the search for new agents antichagasic

A doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, é uma das doenças tropicais mais devastadoras e é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. O parasita expressa uma enzima de superfície, Trypanosoma cruzi trans-sialidase (TcTS), responsável pela transferência de ácidos siálicos de células do hospedeiro para moléculas de -galactose terminais presentes em glicoproteínas de sua superfície. As moléculas de glicoproteína sialiladas estão envolvidas na adesão e subsequente penetração do parasita em células hospedeiras. Logo, TcTS desempenha papel fundamental no reconhecimento e na invasão de células do hospedeiro. Além disso, a ausência de trans-sialidase em seres humanos faz de TcTS um alvo potencial a ser explorado, no entanto nenhum inibidor desta enzima (em concentração nanomolar) é conhecido até o momento. Considerando a importância da unidade de galactose e da função carboxila do ácido siálico para interações no sítio activo de TcTS, focamos na síntese de derivados de galactose com ácido succínico em diferentes posições do anel de açúcar e sua avaliação biológica em TcTS. Além disso, foi proposta uma busca por novos inibidores de TcTS através de técnicas de modelagem molecular, como triagem virtual baseada no sítio ativo da enzima. -D-galactose e -Dgalactopiranosídeo de metila, disponíveis comercialmente, foram tratados com reagentes adequados para fornecer alguns intermediários com apenas uma hidroxila livre em poucas etapas. O tratamento destes compostos com anidrido succínico em piridina levou à formação dos respectivos derivados com ácido succínico em todas as posições do anel galactosídico. Após etapa de desproteção foi obtido apenas o derivado com ácido succínico na posição 4 (85), que foi testado em TcTS por ensaio fluorimétrico in vitro para avaliação de sua atividade inibitória. Adicionalmente, 85 foi testado em ensaios in vitro para avaliação de sua atividade tripanocida e citotóxica. De acordo com os ensaios biológicos, o composto 85 apresentou atividade inibitória promissora (56%) na concentração de 1,0 mM. Esse resultado preliminar foi importante para mostrar que esse tipo de derivado pode atuar como inibidor de TcTS e para orientar a síntese de novos derivados de galactose. O valor da atividade tripanocida foi inferior a 40% (0,5 mM) e não foi observada citotoxicidade na concentração de 0,5 mM. Os estudos de triagem virtual realizados neste trabalho através de simulações de \"docking\" resultaram na seleção das 50 melhores moléculas, baseada na orientação de maior pontuação, dentre 50.000 encontradas na base de dados diverset. O próximo passo envolve novos estudos para filtrar as moléculas mais promissoras para serem testadas em TcTS. / Chagas\' disease, also known as American trypanosomiasis, is one of the most devastating tropical diseases and it is caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. The parasite expresses a cell surface enzyme, Trypanosoma cruzi trans-sialidase (TcTS), responsible for the transference of sialic acids from host cells to terminal -galactose molecules present on its glycoprotein surface. The sialylated glycoprotein molecules are involved in the attachment and subsequent penetration of the parasite into host cells. As a result, TcTS plays a key role in the recognition and invasion of host cells. Moreover, the lack of trans-sialidase in humans makes TcTS a potential drug target to be explored, however no strong inhibitors (at nanomolar range) of this enzyme are known to date. Considering the importance of galactose unit and the carboxyl function in sialic acid for interactions in the active site of TcTS, we have focused on the synthesis of galactose derivatives containing succinic acid in different positions of the sugar ring and on their biological evaluation against TcTS. In addition, we have proposed the search for new TcTS inhibitors applying molecular modeling techniques, like virtual screening based on the enzyme´s active site. Commercially available ,-D-galactose and methyl--D-galactopyranoside were treated with suitable reagents to afford some intermediates with just one free hydroxyl group in few steps. Treatment of these compounds with succinic anhydride in pyridine afforded derivatives thereof with succinic acid in all galactosidic ring positions. After deprotection step it was only obtained the derivative containing succinic acid at position 4 (85), which was tested in in vitro TcTS fluorimetric assay for evaluation of its inhibitory activity. In Addition, 85 was tested in in vitro assays for assessment of their trypanocidal activity and cytotoxic. According to the biological assays, compound 85 showed promising inhibitory activity (56%) at 1.0 mM concentration. This preliminary result was important both to show that this type of derivative can act as an inhibitor of TcTS and to guide the synthesis of new derivatives of galactose. The trypanocidal activity value was lower than 40% (0.5 mM) and there was no cytotoxicity at 0.5 mM concentration. The virtual screening studies performed in this work through docking simulations resulted in the selection of the 50 top-ranked molecules, based in the highest score orientation, among 50.000 found at diverset data base. The next step involves new studies to filter the most promising molecules to be tested against TcTS.

Marihuana (Cannabis sativa) é uma planta amplamente usada pelo ser humano há séculos e suas várias aplicações têm benefícios importantes. A planta Cannabis sativa tem sido usada pelo homem como comida, em práticas medicinais e rituais religiosos. Seus efeitos incluem analgesia, alteração na percepção, cognição, memória e atividade psicomotora. Os compostos canabinoides têm sido usados na quimioterapia do câncer e AIDS. No entanto, o uso da marijuana é um problema devido aos seus efeitos indesejados, nesse caso, a atividade psicotrópica apresentada pelos compostos canabinoides. Devido ao grande interesse nos efeitos causados pelos compostos extraídos da Cannabis, vários estudos têm sido realizados com o objetivo de melhor entender a relação entre a estrutura química e a atividade biológica de compostos canabinoides, bem como as suas interações com os receptores canabinoides, CB1 e CB2. Ambos são receptores de sete transmembranas (TM) que pertencem à família classe A, como a da rodopsina bovina, dos receptores acoplados à proteína-G (GPCRs). Esta Tese representa um estudo da modelagem molecular do receptor CB1 baseado na estrutura da rodopsina bovina já publicada, uma vez que a maioria dos efeitos terapêuticos dos canabinoides tem sido mostrado serem mediados pelo receptor canabinoide CB1. Esse trabalho fornece, também, uma investigação da interação ligante-receptor e um estudo da ativação do receptor CB1. Ao final, foi feito um estudo de docking a fim de entender as principais interações que ocorrem entre o ∆9 -THC, a principal molécula psicoativa presente na Cannabis, e seu receptor CB1. / Marijuana (Cannabis sativa) is a widely used plant and its various applications have important benefits. The plant Cannabis sativa has been used by man for centuries for eating, medicinal practices and religious rituals. In human subjects, its effects include analgesia, alterations in perceptions, cognition, memory and psychomotor activity. The cannabinoid compounds have been used in the cancer chemotherapy and AIDS, but the use of marijuana is a problem due to its unwanted effects (the psychotropic activity presented by the cannabinoid compounds). Due to the great interest in the effects caused by the compounds extracted from the Cannabis, several studies have been carried out with the aim to better understand the relationship between the chemical structure and the biological activity of cannabinoid compounds, as well as their interaction with the cannabinoid receptors (CB1 and CB2). Both are seven-transmembrane (TM) receptors that belong to the rhodopsin-like family Class A of G protein coupled receptors (GPCRs). This work represents a study of molecular modeling of the CB1 receptor based upon the published bovine rhodopsin structure, once the most of the therapeutic effects of cannabinoids compounds have been shown to be mediated through the CB1 cannabinoid receptor. This work also provides an investigation of the CB1 receptor-ligand interaction and a study of the CB1 receptor activation. A docking study was also performed in order to understand the main interactions that occur between ∆9 -THC, the principal psychoactive molecule present in cannabis, and its receptor CB1.

Os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), têm sido identificados como as principais causas do insucesso de candidatos a fármacos em estágios avançados de desenvolvimento clínico. As metodologias modernas de modelagem in silico de propriedades farmacocinéticas estão integradas ao processo de planejamento de fármacos, sendo de extremo valor na identificação e seleção de novas entidades químicas candidatas a fármacos. Esta área emergente está atraindo grande atenção da indústria farmacêutica mundial, que tem integrado a otimização de múltiplas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas em todos os estágios de projetos de pesquisa e desenvolvimento (P&D). As propriedades farmacocinéticas podem ser estudadas através do uso de métodos in silico como o estudo das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR), ou estrutura e propriedade (QSPR), entre outros. O trabalho desenvolvido nesta tese de doutorado teve como importante objetivo estudar as relações quantitativas entre a estrutura química e propriedades farmacocinéticas como absorção intestinal, metabolismo de primeira passagem mediado pelo CYP, permeabilidade da barreira hematoencefálica, bem como eventos de extremo interesse que as influenciem como a inibição da glicoproteína-P e solubilidade aquosa. Para a realização deste trabalho, conjuntos padrões de dados foram organizados para as propriedades farmacocinéticas contendo a informação qualificada sobre a estrutura química e a propriedade alvo correspondente. Os conjuntos de dados criados formaram as bases científicas para o desenvolvimento dos modelos preditivos empregando o método holograma QSAR (HQSAR). Os modelos finais de HQSAR gerados neste trabalho possuem elevada consistência interna e externa, apresentando bom poder de correlação e predição das propriedades alvo. Os modelos desenvolvidos, assim como os dados farmacocinéticos coletados, foram disponibilizados para acesso livre através da internet na base de dados PK/DB (www.pkdb.ifsc.usp.br). Devido à simplicidade, robustez e consistência, estes modelos são guias úteis em Química Medicinal nos estágios iniciais do processo de descoberta e desenvolvimento de fármacos. / The pharmacokinetic (PK) processes of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME), have been identified as one of the major causes of new chemical entities (NCEs) failure in early clinical trials. In silico models are receiving increased attention in recent years from the pharmaceutical industry, which is integrating a paradigm of multiple pharmacodynamic and pharmacokinetic properties optimization for the development of NCEs. ADME properties can be studied by in silico methods, such as quantitative structure-activity relationships (QSAR) or structure-property (QSPR), among other methodologies. The main goal of this PhD thesis was to study the quantitative relationships between chemical structure and pharmacokinetic properties, such as intestinal absorption, CYP mediated first pass metabolism, blood brain barrier permeability, as well as other important events that have influence on these PK properties, such as P-glycoprotein inhibition and water solubility. In the present work, standard data sets were organized encompassing the structural information and corresponding pharmacokinetic data. The standard data sets established the scientific basis for the development of predictive models using the hologram QSAR (HQSAR) method. The final HQSAR models possess high internal and external consistency with good correlative and predictive power for endpoint PK properties. All in silico models generated and standard data sets are freely available on the internet through the Database for Pharmacokinetic Properties (PK/DB - www.pkdb.ifsc.usp.br). Due to the simplicity, robustness and effectiveness, these models are useful guides in Medicinal Chemistry in the early stages of the drug discovery and development process.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-09T12:32:19Z No. of bitstreams: 1 eduardowalneidecastilhoalmeida.pdf: 7881100 bytes, checksum: cbb6b4847af9bf4b4d520cd2ec87ac60 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T14:14:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 eduardowalneidecastilhoalmeida.pdf: 7881100 bytes, checksum: cbb6b4847af9bf4b4d520cd2ec87ac60 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T14:14:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 eduardowalneidecastilhoalmeida.pdf: 7881100 bytes, checksum: cbb6b4847af9bf4b4d520cd2ec87ac60 (MD5) Previous issue date: 2014-03-19 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / No presente trabalho, modelos biopoliméricos derivados de biomassa foram estudados visando avaliar sua viabilidade enquanto superfícies capazes de funcionar como potenciais agentes catalíticos heterogêneos para o processo de transesterificação de óleos vegetais. Inicialmente, modelos representativos de lignina (dímeros), celulose (dímeros, trímeros, tetrâmeros e pentâmeros), quitina (dímeros, tetrâmeros e hexâmeros) e quitosana (dímeros, tetrâmeros e hexâmeros) foram submetidos a uma metodologia sequencial quânticaquimiométrica-quântica de análise conformacional. Por meio desta, foram selecionados os pares de ângulos torcionais de maior efeito para a descrição de energia total dos modelos derivados de biopolímeros. Os dados estruturais das estruturas moleculares de modelos de lignina, celulose, quitina e quitosana otimizadas através deste método apresentaram um bom acordo com valores experimentais constantes na literatura. Logo, tais modelos serviram de base para o estudo da interação entre estes biopolímeros e alguns compostos de comprovado poder catalítico para o processo de transesterificação de óleos vegetais. A análise do processo de interação envolvendo o trióxido de enxofre (SO3), o metóxido de sódio (MS), o complexo metálico Sn(IV)(3-hidróxi-2-metil-4-pirona)2 (CM) e o tetrafenilporfirinato de estanho (IV) como dopantes dos modelos biopoliméricos apontou a viabilidade do processo de dopagem de materiais derivados de biomassa através da obtenção de valores baixos para as energias de interação (Eint) em todos os casos. Para o dopante SO3 foram estabelecidos alguns parâmetros termodinâmicos e cinéticos atrelados ao processo reacional de dopagem das superfícies de modelos de lignina, celulose, quitina e quitosana. Os resultados apontaram a viabilidade termodinâmica e cinética do processo, por meio da obtenção de uma barreira de ativação moderada (ΔG‡ ~ 20,0 kcal mol-1) aliada a uma viabilidade entálpica de, aproximadamente, 8,0 kcal mol-1. A variação da energia livre de Gibbs reacional (ΔrG) mostrou-se favorável à ocorrência dos processos reacionais em todos os casos. / In the present work, biopolymeric models derived from biomass have been studied seeking to evaluate their surfaces feasibility as heterogeneous catalytic agents for transesterification of vegetable oils. First of all, representative models from lignin (dimers), cellulose (dimers, trimmers, tetramers and pentamers), chitin (dimers, tetramers and hexamers) and chitosan (dimers, tetramers and hexamers) were submitted to a quantum mechanics-chemometryquantum mechanics sequential methodology for conformational analysis. Through this sequential approach, pairs of torsional angles were selected according their roles on the total energy description of biopolymer-derived models. The structural data from molecular models of lignin, cellulose, chitin and chitosan, optimized by means of the sequential methodology above mentioned, presented a good agreement with experimental data form the literature. Thus, these models were used to evaluate the interaction of biopolymers and some promising catalytic compounds used for transesterification of vegetable oils. The analysis of the interaction process involving sulfur trioxide (SO3), sodium methoxide (MS), Sn(IV)(3hydroxy-2-methyl-4-pirone)2 (CM) and tin(IV) tetraphenylporphyrin (PM) as dopant of bioplolymeric models have pointed out the feasibility of the doping process of biomassderived materials. The interaction energy (Eint) have presented low values for all systems. For the SO3 dopant some thermodynamics and kinetics parameters related to the doping process of some lignin, cellulose, chitin and chitosan models were established. The results pointed out the thermodynamic and kinetic process availability by obtaining a small activation barrier (ΔG‡ ~ 20,0 kcal mol-1) and favorable enthalpic contribution of about -8,0 kcal mol-1. The change in Gibbs free energy associated to the chemical reactions (ΔrG) was favorable to the occurrence of reaction processes in all cases.

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-04-19T17:50:00Z No. of bitstreams: 1 Oliveira, Simone Santos de Sousa [Dissertação, 2012].pdf: 991123 bytes, checksum: 0920cf1854462d2adaacf1b65b31e369 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-19T17:50:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira, Simone Santos de Sousa [Dissertação, 2012].pdf: 991123 bytes, checksum: 0920cf1854462d2adaacf1b65b31e369 (MD5) / Os beta-hidroxiésteres são importantes intermediários para a síntese de substâncias bioativas e outros produtos de interesse econômico. A forma de obtenção mais vantajosa, atualmente, é a redução microbiana (biorredução) de beta-cetoésteres. Esse tipo de processo possibilita produzir alto excesso enantiomérico do isômero desejado, ao contrário da síntese química convencional que, geralmente, produz misturas racêmicas. A maioria das reduções microbianas resulta em excesso do enantiômero (S), mas também é observada a inversão dessa configuração, dependendo da estrutura do substrato e do microrganismo utilizado. No presente trabalho, -hidroxiésteres quirais foram obtidos a partir da biorredução enantiosseletiva de oito beta-cetoésteres: 3-oxobutanoato de etila (1), 3-oxopentanoato de metila (3), 3-oxopentanoato de etila (4), 3-oxohexanoato de etila (5), 4-cloro-3-oxobutanoato de metila (7), 4,4,4-tricloro-3-oxobutanoato de etila (8), 4,4,4-triflúor-3-oxobutanoato de etila (9) e 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de metila (11), utilizando a levedura Kluyveromyces marxianus como biocatalisador. Esta levedura apresentou altíssima enantiosseletividade (R), com excesso enantiomérico de aproximadamente 100% na redução dos β-cetoésteres 3, 4 e 5. Com o propósito de obter padrões para a caracterização dos produtos da reação microbiológica, visto que não há no mercado a disponibilidade de padrões para todos os betahidroxiésteres obtidos neste estudo, estes foram sintetizados por redução química aquiral com boroidreto de sódio, em dois diferentes meios reacionais, metanol e glicerol. A redução química em glicerol apresentou melhores resultados do que a metodologia convencional com metanol. Técnicas de modelagem molecular foram utilizadas para uma correlação entre as estruturas dos beta-cetoésteres e os resultados de conversão e excesso enantiomérico obtidos nos experimentos de biorredução. O mapa de LUMO foi o melhor parâmetro para esta correlação / The β-hydroxyesters are important intermediates for the synthesis of bioactive substances and other products of economic interest. The most advantageous way to obtain the microbial reduction (bioreduction) is currently β-ketoesters. Such process allows to produce high enantiomeric excess of the desired isomer, unlike the conventional chemical synthesis, which generally produces racemic mixtures. Most microbial reduction result in enantiomeric excess of the enantiomer (S), but it was observed the reversal of this configuration, depending on the structure of the substrate and the microorganisms used. In the present study β-hydroxyesters chiral were obtained from the enantioselective bioreduction of eight β-ketoesters: ethyl 3-oxobutanoate (1), methyl 3-oxopentanoate (3), ethyl 3-oxopentanoate (4), ethyl 3-oxohexanoate (5), methyl 4-chloro-3-oxobutanoate (7), ethyl 4,4,4-trichloro-3-oxobutanoate (8), ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (9) and methyl 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoate (11), using the yeast Kluyveromyces marxianus as biocatalyst. This yeast showed high enantioselectivity R, with enantiomeric excess of about 100% reduction of β-ketoesters 3, 4 and 5. In order to synthesize the standards for the characterization of the products after the reaction microbiological, since there are no market standards for the availability of all β- hydroxyesters of this study, we used achiral chemical reduction with sodium borohydride in two different reaction media, methanol and glycerol. The chemical reduction in glycerol showed better results than the conventional method with methanol. Molecular modeling techniques were used for a correlation between the structures of β-ketoesters and the results of conversion and enantiomeric excess obtained in the bioreduction experiments. The map of LUMO was the best parameter for this correlation

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Les cryptophanes constituent une famille de molécules chirales qui comportent une cavité dans laquelle elles peuvent accueillir des espèces invitées de taille et de nature variables (halogénométhanes, xénon, cations). Nous nous sommes intéressés aux propriétés d’encapsulation présentées par trois espèces solubles dans l’eau : le cryptophane-A hexa-hydroxyle, le cryptophane-A penta-hydroxyle et le cryptophane-A hexa-acide carboxylique. La chiralité de ces systèmes a été utilisée pour en étudier les propriétés de complexation au moyen de techniques chiroptiques : la polarimétrie, le dichroïsme circulaire électronique (ECD) et le dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD), cette dernière technique étant associée à des calculs de chimie théorique. Les effets de différents paramètres, tels que le pH de la solution et la nature des contre-ions, sur la complexation de molécules invitées ont été analysés. Les modifications conformationnelles induites sur les cryptophanes lors de l'encapsulation ont également été déterminées. De plus, des propriétés d'énantiodiscrimination de ces cryptophanes hydrosolubles énantiopurs vis-à-vis de petites molécules invitées chirales ont été mises en évidence. Enfin, ces cryptophanes ont montré une affinité exceptionnelle pour le cation césium Cs+ en solution aqueuse. Ces deux derniers résultats permettent d’envisager des applications intéressantes de ces systèmes en chromatographie chirale d’une part, et en chimie de l’environnement pour la détection de césium radioactif d’autre part. / Cryptophanes derivatives are a family of chiral molecules containing a cavity which enables them to encapsulate guest species with variable size and nature (halogenomethanes, xenon, cations). We have been interested in the encapsulation properties of three different water soluble cryptophanes: hexa-hydroxyl cryptophane-A, penta-hydroxyl cryptophane-A and hexa-carboxylic acid cryptophane-A. The chirality of these systems have been exploited to study their complexation properties using chiroptical techniques: polarimetry, electronic circular dichroism (ECD) and vibrational circular dichroism (VCD), the latter being associated with theoretical calculations. The effects of different parameters such as the pH of the solution and the nature of the counter-ions on the complexation of guest molecules have been analyzed. The conformational changes induced on the cryptophanes upon encapsulation have been also determined. In addition, enantiodiscrimination properties of these enantiopure water soluble cryptophanes toward small chiral guest molecules have been evidenced. Finally, these cryptophanes have shown an exceptional affinity for the cesium cation Cs+ in aqueous solution. These last two results allow to consider interesting applications of these systems in chiral chromatography and environmental chemistry, in particular for the detection of radioactive cesium, respectively.