La santé est une construction dynamique et multifactorielle qui a une dimension individuelle et une dimension sociale. Cette dernière peut avoir un effet direct ou indirect sur les comportements des individus et sur leurs choix de vie. L’étude de Framingham a révélé que le risque cardiovasculaire était multifactoriel et donc son estimation devait être globale. Mais les méthodes d’estimation du risque cardiovasculaire ne prennent pas en compte l’environnement de vie des individus qui favoriserait le développement des facteurs de risque modifiables. A travers ce travail, nous mettons en lumière les caractéristiques de l'environnement de diffusion des facteurs de risque cardiovasculaires modifiables : métaboliques et comportementales. Depuis des décennies, la région Nord enregistre pour les maladies cardiovasculaires des taux élevés de mortalité globale et prématurée. Nous nous sommes interrogés sur les déterminants de cette situation de la région Nord, en la comparant aux autres régions françaises, et en explorant le lien entre un risque cardiovasculaire élevé et une situation économique défavorable. Dans ce but, nous avons étudié le lien entre la distribution du risque cardiovasculaire et la distribution du revenu, en employant des critères normatifs basés sur la notion de dominance sociale en termes de pauvreté.Ce travail permet d’analyser les connaissances en rapport avec l’environnement de vie des individus et ainsi une meilleure compréhension des mécanismes de diffusion des facteurs de risque modifiables, ce qui s’inscrit dans une double perspective, réduire l’incidence et la prévalence des maladies cardiovasculaires et diminuer les inégalités sociales de santé. / Health is a dynamic and multifactor construction which has both an individual and a social dimension. The latter may have a direct or indirect effect on the behaviour of individuals and their life choices. The Framingham study has revealed that cardiovascular risk is multifactorial and, as such, its estimate should be global. However, the assessment of global cardiovascular risk methods do not take into account the living environment of individuals, which would factor the development of modifiable risk factors. Through this work, we highlight the characteristics of the environment of dissemination of modifiable cardiovascular risk factors: metabolic and behavioural. Since decades, the North region of France has, for cardiovascular diseases, a high level of global and premature mortality. We are asked about the determinants of the situation of this region, by comparing it to other French regions and by exploring the link between a high cardiovascular risk and an unfavourable economic situation. Thus, we are interested in the link between the distribution of cardiovascular risk and the distribution of income, using normative criteria based on the concept of expected social dominance in terms of poverty. Shedding a light on factors favouring the occurrence of cardiovascular problems and analyzing the knowledge about the individual’s life environment allows a better understanding of the mechanisms of diffusion of the modifiable risk factors, with a double objective to lower the incidence and prevalence of cardiovascular diseases and to reduce the social inequalities in health.

La question de l’observance non-médicamenteuse est primordiale dans la prise en chargedes maladies cardiovasculaires chroniques. Des programmes d’éducation thérapeutique dupatient (ETP) sont proposés aux patients afin de les aider à « mieux vivre avec leur maladie »(OMS, 1998). Leurs évaluations sont toutefois décevantes : ils touchent peu de patients etsont peu efficaces.Cette étude porte sur deux populations : des patients (N=19) et des médecins généralistes(N=14). Elle se base sur des entretiens menés auprès des uns et des autres ainsi que desobservations de consultation et de séquences de vie quotidienne. Nous en avons extrait uneanalyse qualitative approfondie ainsi que des éléments quantitatifs afin de mener à bien desanalyses factorielles. Le croisement de ces données permet dans un premier temps demettre en évidence la diversité des Arrière-plans (Searle, 1982, 1985) susceptiblesd’influencer la transformation des conduites des patients et d’en construire une typologie.Elle établit ensuite trois styles thérapeutiques, pratiqués par les médecins généralisteslorsqu’ils sont confrontés à ce type de patients.L’étude de la rencontre de cette diversité anthropologique avec ces différents styles montreque, malgré une configuration plus propice que celles des programmes hospitaliers, larencontre éducative entre médecine de proximité et patients cardiovasculaires ne se faitpas, ou ne se fait que sous certaines conditions bien fragiles. Son analyse sous l’angleanthropodidactique permet toutefois d’ébaucher de nouvelles formes d’ingénieriesdidactiques pour l’ETP et de donner de nouvelles pistes pour la formation des soignants. / Non-medication compliance is essential when taking care of chronic cardiovascular diseases.Therapeutic patient educational (TPE) programs are proposed to patients in order to helpthem to « have a better life with their disease » (WHO, 1998). However, those programs’evaluations are disappointing: they reach very few patients and are not as efficient asplanned.Drawing on semi-structured interviews with general practitioners (GPs, N=14) and patientsdealing with a cardiovascular chronic disease (N=19), and quantitative analysis of datarelated to a potential link between social factors and types of behaviour, this study firstemphasizes the diversity of Backgrounds (Searle, 1982, 1985) which may influence patients’life-style modifications. This work then defines four patient-types and three therapeuticstyles applied by GPs when confronted to those patients. Those styles vary according to GPsrepresentations and attitudes related to therapeutic education and cardiovascular diseases.This study shows that even though GPs are more likely to help with this transformation thanmandatory educational programs, the encounter between them and chronic patients doesnot happen, or only does in very specific and fragile conditions. Nevertheless, this anthropodidacticalapproach allows us to draft new forms of didactic engineering for TPE and to givenew tracks for healthcare professionals training.

No description available.

Après un bref rappel des facteurs de risque cardiovasculaires et une revue du métabolisme des lipides, de la classification des dyslipidémies et de la pathophysiologie des xanthomes, sera abordée la dysbêtalipoprotéinémie (anciennement la dyslipidémie de type III). Cette dyslipidémie caractérisée par l’accumulation de particules de remnants, généralement secondaire à une apolipoprotéine E anormale, est hautement athérogène, tant au niveau vasculaire périphérique que coronarien. Jusqu’à présent, les plis palmaires orangés, définis comme étant une coloration jaune à orangée (parfois brunâtre) des plis palmaires ainsi que digitaux, ont été considérés pathognomoniques de cette dyslipidémie. Par l’étude d’une population caucasienne adulte du Saguenay –Lac Saint-Jean, nous avons pu démontrer une prévalence de 18,8% des plis palmaires orangés chez les patients atteints d’une dysbêtalipoprotéinémie. Également, cette étude a permis de mettre en lumière l’absence des critères de dysbêtalipoprotéinémie chez 10,7% des sujets présentant ce type de xanthome. Les données suggèrent que l’expression de plis palmaires orangés est associée à la présence d’une accumulation soutenue ou récurrente de remnants. L’accumulation de ces remnants est possible dans un large spectre de maladies lipidiques où il y a interférence dans l’hydrolyse ou la clairance des remnants, dont la dyslipidémie post-prandiale, la chylomicronémie, le déficit partiel en lipoprotéine lipase (LPL) et dans l’hypercholestérolémie familiale (HF) sévère, principalement chez les individus homozygotes. La recherche en clinique des plis palmaires orangés pourrait apporter des éléments complémentaires dans l’évaluation du risque cardiovasculaire en tant que marqueur d’une accumulation de remnants qui, pour leur part, ont été démontrés conférer un risque cardiovasculaire augmenté, tant en prévention primaire que secondaire. / After a brief review of cardiovascular risk factors and lipid metabolism, classification of dyslipidemias, the pathophysiology of xanthomas as well as dysbetalipoproteinemia will be discussed. This dyslipidemia which is characterized by the accumulation of remnants particules, generally secondary to an abnormal apolipoprotein E, is highly atherogenic, both at the peripheral vascular and coronary levels. The striated palmar xanthomas, defined as a yellow to orange (sometimes brownish) coloration of the palmar and digital folds, are considered pathognomonic of this formerly called type III dyslipidemia. By studying an adult Caucasian population from the Saguenay–Lac Saint-Jean region, we were able to demonstrate a prevalence of 18.8% of orange palmar folds in patients with dysbetalipoproteinemia. Also, this study allowed to shed light on the absence of criteria for dysbetalipoproteinemia in 10.7% of subjects with this type of xanthoma. These data suggest that the expression of striated palmar xanthomas is associated with the presence of a sustained or recurrent accumulation of remnants. The accumulation of these remnants is possible in a broad spectrum of lipid disorders where there is interference in the hydrolysis or clearance of the remnants, including postprandial dyslipidemia, chylomicronemia, partial lipoprotein lipase deficiency and familial hypercholesterolemia mainly in homozygotes. Clinical research of striated palmar xanthomas could provide additional information in the evaluation of cardiovascular risk as a marker of an accumulation of remnants which, for their part, have been shown to confer an increased cardiovascular risk, both in primary prevention and secondary.

Introduction: Il est bien établi que les maladies vasculaires, cérébrovasculaires et cardiovasculaires se manifestent différemment chez les hommes que chez les femmes. La rigidité artérielle (RA), un prédicteur indépendant de la maladie cardiovasculaire (MCV), a été associée à des changements de la réactivité cérébrovasculaire (RCV) et à un déclin cognitif lors du vieillissement. Plus précisément, les personnes âgées ayant une RA plus élevée présentent un déclin plus marqué au niveau des tâches exécutives. Une diminution des fonctions exécutives (FE) est également liée à une réduction de la RCV chez les personnes âgées. Cependant, il est important de noter que la relation entre la RA et la RCV est plus complexe. Certaines études montrent une diminution de la RCV associée avec une RA plus élevée, tandis que d’autres rapportent une RCV préservée avec une RA élevée. De plus, des travaux récents suggèrent que les différences de concentration en hématocrit (HCT) pourraient avoir une incidence sur les mesures de RA. Ici, nous avons étudié le rôle possible du sexe et de l'HCT sur ces relations hémodynamiques. Méthodes: Des acquisitions ont été effectuées chez 48 adultes âgés en bonne santé (31 femmes, 63 ± 5 ans) dans un scanneur d’imagerie par résonance magnétique (IRM) 3T. Des données de marquage de spin artériel pseudo-continu utilisant des lectures à double écho ont été collectées pendant un défi d'hypercapnie (changement de CO2 de 5mmHg, pendant deux blocs de 2 minutes). La RCV a été calculée comme étant le % de changement du signal de débit sanguin cérébral (% ∆CBF) par changement de mmHg dans le CO2 à la fin de l’expiration. Les données de vitesse d’onde de pouls (VOP) aortique ont été acquises à l’aide d’une série de contraste de phase cine encodée par la vitesse durant 60 phases cardiaques avec un encodage en vélocité de 180cm/s dans le plan. La VOP dans l'arcade aortique a été calculée entre l'aorte ascendante et descendante. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS. Résultats: Un test de modération contrôlant pour l’âge et le volume des hyperintensités de la matière blanche a révélé un effet direct significatif de la VOP sur la RCV (β = 1,630, IC à 95% [.654, 2,607), ainsi que de la VOP sur la FE (β = -. 998, IC 95% [-1,697, -,299]). Le sexe a modéré la relation entre VOP et RCV (β = -1,013, IC 95% [-1,610, -,4169]), et VOP et FE (β = .447, IC 95% [.020, .875]). En outre, il existait un effet significatif de l’HCT sur les différences de sexe observées dans l’effet de modération (VOP * SEXE) sur la FE (β = -0,7680, SE = 0,3639, IC 95% [-1,5047, -0,0314], p = 0,0414). Conclusion: Nos résultats indiquent que les relations entre la VOP, la RCV et la FE sont complexes et que le sexe et l’HCT modulentces relations. L’influence des variations hormonales (p. ex. la ménopause) sur ces relations devrait être étudiée dans le futur et pourrait permettre de personnaliser les stratégies de prévention des MCV. / Introduction: It is well established that sex differences exist in the manifestation of vascular, cerebrovascular and cardiovascular disease. Arterial stiffness (AS), an independent predictor of cardiovascular disease (CVD), has been associated with changes in cerebrovascular reactivity (CVR) and cognitive decline in aging. Specifically, older adults with increased AS show a steeper decline on executive function (EF) tasks. Decreased EF is also linked with reduction in CVR among older adults. Interestingly, the relationship between AS and CVR is more complex, where some works show decreased CVR with increased AS, and others demonstrate preserved CVR with higher AS. In addition, recent work suggests that measurements of AS may be affected by differences in the concentration of hematocrit (HCT). Here, we investigated the possible role of sex and HCT on these hemodynamic relationships. Methods: Acquisitions were completed in 48 healthy older adults (31 females, 63 ± 5 years) on a 3T MRI. Pseudo-continuous arterial spin labeling using dual-echo readouts were collected during a hypercapnia challenge (5mmHg CO2 change, during two, 2 min blocks). CVR was calculated as the %∆CBF signal per mmHg change in end-tidal CO2. Aortic PWV data was acquired using a cine phase contrast velocity encoded series during 60 cardiac phases with a velocity encoding of 180cm/s through plane. PWV in the aortic arch was computed between ascending and descending aorta. Statistical analyses were done using SPSS. Results: A moderation model test controlling for age and white matter hyperintensity volume revealed a significant direct effect of PWV on CVR (β=1.630, 95% CI [.654, 2.607), as well as PWV on EF (β=-.998, 95% CI [-1.697, -.299]). Sex moderated the relationship between PWV and CVR (β=-1.013, 95% CI [-1.610, -.4169]), and PWV and EF (β=.447, 95% CI [.020, .875]). In addition, there was a significant effect of HCT on the sex differences observed in the moderation effect (PWV*SEX) on EF (β=-0.7680, SE = 0.3639 ,95% CI [-1.5047, -0.0314], p=0.0414). Conclusion: Together, our results indicate that the relationships between PWV, CVR and EF is complex and in part mediated by sex and HCT. Future work should investigate the role of hormone variations (e.g., menopause) on these relationships to better personalize CVD prevention strategies.

Toutes les cellules libèrent plusieurs types de vésicules extracellulaires (VEs) qui transportent protéines, lipides et acides nucléiques. Ces vésicules de petite taille se retrouvent dans tous les fluides biologiques tel que le sang et la lymphe et interagissent avec les cellules environnantes. Le système lymphatique constitue une voie de prédilection pour la mobilisation des accepteurs de cholestérol à partir de la paroi artérielle. Nous avons démontré dans un modèle murin qu’une dysfonction lymphatique précède la formation de la plaque d’athérome et que cette dysfonction touche a priori la capacité de contraction des vaisseaux collecteurs. À la base de toutes ces observations, nous avons émis l’hypothèse que les VEs contribuent à la dysfonction lymphatique liée à l’athérosclérose. Pour répondre à ceci, nous avons mis en place un projet translationnel composé de deux groupes de sujets sains, sans maladie cardiovasculaire, qui se distinguent par la présence d’antécédents familiaux d’accidents cardiovasculaires prématurés chez un parent du premier degré. Nous avons quantifié plusieurs sous-types d’intérêt de VEs en circulation à partir du plasma exempt de plaquettes, par cytométrie en flux ultraspécialisés dans la détection de petites particules (> 100 nm) combiné à d’autres techniques complémentaires standardisées. Ensuite, nous avons évalué la fonction lymphatique grâce à l’imagerie par proche infrarouge après injection du vert indocyanine (ICG). Nos résultats préliminaires sont prometteurs quant aux rôles des VEs et de la dysfonction lymphatique dans le développement de l’athérosclérose et corroborent avec nos observations faites chez la souris. Les sujets avec antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire (MCV) présentent des signes de dysfonction lymphatique avant même l’apparition de plaques d’athérome subcliniques. La réponse mécano-sensible de leurs vaisseaux collecteurs paraît défectueuse et est observable de concert avec un profil de VEs qui présument une atteinte lymphatique. Ces résultats restent à être confirmer avec le recrutement de sujets additionnels et l'évaluation de la corrélation avec le score de risque polygénique de développer une MCV, dans l’objectif ultime de faire des VEs et de la fonction lymphatique de nouveaux biomarqueurs dans l’identification précoce des MCV. / All cell types release extracellular vesicles (EVs) that carry different types of cellular cargo, such as proteins, lipids and nucleic acids. These small vesicles are found in all biological fluids including blood and lymph and can interact with neighboring cells. The lymphatic system is a preferred route for the mobilization of cholesterol from the arterial wall. We have demonstrated in a mouse model that lymphatic dysfunction precedes the development of atherosclerosis and that that this dysfunction affects the contraction capacity of the collecting vessels. Based on these observations, we hypothesized that EVs contribute to atherosclerosis-associated lymphatic dysfunction. Therefore, we have initiated a translational study involving two groups of healthy subjects that differ in their risk of cardiovascular disease (CVD). We quantified several subtypes of circulating EVs on platelet-free plasma by ultraspecialized flow cytometry in the detection of small particles (> 100 nm) combined to other state-of-the art complementary techniques. Next, we assessed the lymphatic function using near-infrared imaging and injection of indocyanine green (ICG). Our preliminary results are promising for the role of EVs and lymphatic dysfunction in the development of atherosclerosis and corroborate with our observations made in mice. Individuals at high risk of CVD have signs of lymphatic dysfunction even before the onset of subclinical atherosclerosis. The mechano-sensitive response of their collecting vessels appears to be defective and is observable in concert with a profile of EVs that presume lymphatic damage. These results remain to be confirmed with the recruitment of additional subjects and the assessment of the correlation with the polygenic risk score of developing a CVD, in the hope of making these specific EV subsets and lymphatic function new biomarkers in the early detection of CVD.

La découverte du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) en 1983 a été suivie d'avancées majeures dans la compréhension de la pathogenèse de la maladie et la caractérisation moléculaire du cycle de réplication virale. Ces connaissances ont permis la conception et l’implantation de thérapies antirétrovirales (TAR) capables de contrôler efficacement la réplication virale à des niveaux plasmatiques indétectables, réduisant ainsi fortement le risque de transmission et transformant l'épidémie mortelle en une maladie chronique gérable. Malgré ces progrès, l'infection par le VIH-1 demeure un problème de santé important au niveau international. Le principal obstacle à la guérison du VIH-1 comprend la persistance de réservoirs viraux dans les cellules immunitaires à longue durée de vie, nécessitant ainsi un traitement à vie chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Au cours de l'infection par le VIH, une déplétion progressive des lymphocytes T CD4+ est observée. Une fraction de ces cellules retrouvée majoritairement aux muqueuses sous l’appellation Th17 représente la première cible de l'infection par le VIH, ce qui mène à leur déplétion dans le tractus gastro-intestinal. Les cellules Th17 sont essentielles au maintien de l'homéostasie intestinale; par conséquent, l'infection par le VIH provoque des altérations majeures de l'immunité intestinale. Malgré des stratégies thérapeutiques efficaces capables de supprimer la réplication du VIH, les cellules Th17 ne sont pas reconstituées dans l'intestin, et ce, même lors d’une initiation précoce de la TAR. La perte des cellules Th17 dans l'intestin des PVVIH entraîne une translocation microbienne et une inflammation systémique et, de ce fait, peut contribuer à des comorbidités non liées au SIDA chez des individus virologiquement supprimés. Malgré leur appauvrissement, il a été démontré que des sous-ensembles spécifiques de cellules Th17 à longue durée de vie supportent un réservoir viral chez les PVVIH sous TAR. En effet, nous avons montré qu'une sous-population de cellules CCR6+ Th17 infiltrant le côlon est un réservoir de VIH enrichi chez les PVVIH sous TAR. Cette permissivité à l’infection et cette contribution à la persistance virale appuient l’hypothèse selon laquelle les cellules Th17 jouent un rôle fondamental dans l’immunopathologie du VIH. Afin de mieux comprendre l’interrelation entre ces cellules immunitaires et le VIH, dans la première partie de cette thèse, je me suis intéressé à déterminer l'effet de l'IL-17A, la cytokine clé de ce compartiment cellulaire, sur la capacité des cellules épithéliales intestinales à favoriser l'infection et la réactivation du réservoir viral. Nous avons observé que l'IL-17A agit en synergie avec le TNF pour favoriser la production de CCL20, une chimiokine dont le récepteur, CCR6, est fortement exprimé par les cellules Th17. Cette activité synergique promeut également la trans-infection par le VIH des cellules T CD4 + et l’expansion virale dans les cellules de PVVIH sous TAR. Par ailleurs, l'IL-17A médie une signature moléculaire pro-inflammatoire et provirale caractérisée par une diminution de l'expression des facteurs de restriction du VIH induits par l'interféron de type I. Ces résultats soutiennent que, malgré le rôle bénéfique de l'IL-17A sur l'homéostasie muqueuse, cette cytokine peut contribuer à la dissémination et à la persistance du VIH. Puisque le développement et la différenciation des cellules Th17 dépendent fondamentalement de l'expression du facteur de transcription RORC2, dans la deuxième partie de cette thèse, nous évaluons l’Implication de RORC2 comme facteur de dépendance de la réplication du VIH et de la réactivation virale. Nous avons constaté que RORC2 joue un rôle majeur lors de l'infection par le VIH et que son inhibition pharmacologique à l'aide de petites molécules qui se lient au domaine de liaison du ligand RORC2 réduit la réplication du VIH dans la lignée cellulaire Jukart et dans les cellules primaires T CD4 infectées in vitro. De plus, l’interférence génétique de l’expression de RORC2 prévient la réplication du VIH, tandis que sa surexpression a l’effet opposé. Dans les cellules de PVVIH traitées, il a été constaté que les lymphocytes T CD4 exprimant RORC2 étaient surreprésentés dans le réservoir viral par rapport aux lymphocytes T CD4 RORC2-. Tout comme dans les cellules infectées in vitro, l'inhibition pharmacologique de RORC2 dans les lymphocytes T CD4 de ces participants bloque l'excroissance du VIH. Ces résultats suggèrent que ce régulateur transcriptionnel central aux cellules Th17 représente une cible à ce compartiment cellulaire pour le traitement du VIH. Enfin, la déplétion des cellules Th17 au niveau de la muqueuse intestinale est un moteur crucial de la translocation microbienne et de l'activation immunitaire chronique. Cette activation immunitaire est d’ailleurs associé à la survenue de comorbidités non liées au SIDA. Ainsi, dans la troisième partie de la thèse, nous avons cherché à identifier une signature immunologique liée à l'athérosclérose subclinique chez les PVVIH sous TAR. Nous avons constaté que les PVVIH atteintes d'athérosclérose subclinique présentaient une augmentation des taux plasmatiques de fibrinogène, une réduction de la fréquence des Th17 et des rapports Th17/Treg, ainsi qu'une augmentation de la fréquence des monocytes non classiques à phénotype CCR9low HLADRhigh. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’approfondir les connaissances sur l'importance des cellules Th17 au cours de l'évolution de l'infection par le VIH, notamment dans l'établissement de comorbidités non liées au SIDA, telles que les maladies cardiovasculaires. Ces nouveaux résultats se montrent essentiels dans la considération des cellules Th17 comme une nouvelle cible potentielle d'interventions thérapeutiques pour la rémission et la guérison du VIH. / The discovery of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in 1983 was followed by major advances in understanding disease pathogenesis and the elucidation of the viral replication cycle at the molecular level. This knowledge allowed the design and implementation of antiretroviral therapy (ART) that efficiently controls viral replication at undetectable plasma levels, thus robustly reducing the risk of transmission and transforming the deadly epidemic into a manageable chronic disease. Despite these advances, HIV-1 infection remains a significant health issue at the international level. The major barrier to HIV-1 cure is the persistence of viral reservoirs in long-lived immune cells, therefore requiring life-long treatment in people living with HIV (PLWH). During HIV infection, there is a progressive depletion of CD4+ T-cells. A subset of mucosal CD4+ T-cells denominated Th17 cells are the first targets of HIV infection and are depleted in the gastrointestinal tract. Th17 cells are critical for maintaining intestinal homeostasis; therefore, HIV infection causes major disruptions of intestinal immunity. Despite effective ART regimens able to suppress HIV replication, Th17 cells are not replenished in the intestine, not even when ART is initiated during the early phases of acute infection. The depletion of Th17 cells in the gut of PLWH leads to microbial translocation and systemic inflammation and, therefore, may contribute to non-AIDS co-morbidities in fully virological suppressed subjects. Despite their depletion, specific subsets of long-lived Th17 cells were demonstrated to carry viral reservoirs in ART-treated PLWH. Previous studies by our group and others have shown that CD4+ T-cells expressing the Th17 marker CCR6 are enriched in HIV reservoirs in the blood and the colon of ART-treated PLWH. This evidence supports the hypothesis that Th17 features play a pivotal role in HIV immunopathology and viral reservoir persistence during ART. Considering the importance of Th17 cells in HIV infection, in the first part of this thesis, I was interested in determining the effect of IL-17A, the Th17 hallmark cytokine, on intestinal epithelial cells (IEC) ability to promote HIV trans infection and viral reservoir reactivation in CD4+ T-cells. We observed that IL-17A acts in synergy with TNF to promote the production of CCL20, a Th17-attractant chemokine, and promote HIV trans-infection of CD4+ T cells and HIV outgrowth from cells of ART-treated PLWH. IL-17A-mediated a pro-inflammatory and pro-viral molecular signature. The pro-viral molecular signature was characterized by a decreased expression of type I interferon-induced HIV restriction factors. These results demonstrate that despite the beneficial role of IL-17A on mucosal homeostasis, it also contributes to HIV dissemination and viral reservoir reactivation. Since Th17 development and differentiation depend on the expression of the master transcriptional regulator RORC2, in the second part of this thesis, we evaluate RORC2 as a positive regulator of HIV replication and viral reactivation. We found that RORC2 is a critical host dependency factor during HIV infection. The pharmacological inhibition of RORC2 using small molecules that bind to the RORC2 ligand-binding domain (LBD) reduced HIV replication in Jurkat cells and primary CD4+T cells in vitro. Additionally, the genetic interference with RORC2 expression inhibited HIV replication, while RORC2 overexpression boosted it. In people living with HIV receiving ART, RORC2+ were enriched in HIV reservoirs compared to RORC2- CD4+ T-cells. The pharmacological inhibition of RORC2 blocked HIV outgrowth in CD4+ T-cells from ART-treated PLWH. These results suggest that the Th17 master transcriptional regulator RORC2 represents a novel putative Th17-specific target for HIV therapy. Finally, Th17 cell depletion at the intestinal mucosal level is a crucial driver of microbial translocation and chronic immune activation. The latest was associated with the occurrence of non-AIDS comorbidities. Thus, in the third part of the thesis, we sought to identify an immunological signature associated with subclinical atherosclerosis in PLWH receiving ART. We found that PLWH with subclinical atherosclerosis had increased plasma fibrinogen levels, reduced Th17 frequency and Th17/Treg ratios, and increased frequencies of CCR9lowHLADRhigh nonclassical monocytes. In conclusion, the work of this thesis extends the knowledge of the relevance of Th17 cells during the course of HIV infection, including the establishment of non-AIDS comorbidities such as cardiovascular disease. This knowledge is vital when considering Th17 cells as a novel potential target of therapeutic interventions for HIV remission and cure.

Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.