Les objectifs de cette thèse sont multiples: 1. concevoir un nouvel outil d'échantillonnage des expériences utilisant les technologies mobiles, qui soit durable et évolutif, et qui permette d'implémenter des tests cognitifs mobiles; 2. utiliser cet outil pour obtenir des informations écologiques sur les comportements et les performances cognitives; 3. valider la méthode; 4. analyser les interactions entre comportement et performance afin d'identifier les comportements sains ou à risque. / This thesis has several objectives: 1. design a new experience sampling tool that is durable and evolutive, and allows to implement mobile cognitive tests; 2. use this tool to obtain ecological information on behaviors and cognitive performance; 3. validate the method; 4. analyze the relationships between behavior and performance to identify which behaviors are healthy or risky.

La maladie d'Alzheimer (MA) est un processus multifactoriel. La dysfonction vasculaire pourrait être impliquée dans sa progression. Les microhémorragies cérébrales (MH) sont fréquentes chez les patients atteints de MA, et pourraient jouer un rôle clé dans le lien qui relie la dysfonction vasculaire à la MA. Le sexe pourrait également impacter sur la sévérité des lésions. Les statines ont été proposées en prévention de maladies neurodégénératives dont la MA. Leur intérêt est encore débattu mais ces molécules ont une action pléiotrope. Ce travail a pour objectif d'étudier l'impact des lésions microhémorragiques sur le déclin cognitif dans la MA, le rôle du sexe et la modulation pharmacologique par Atorvastatine, dans une perspective translationnelle,i.e. en considérant à la fois l'aspect expérimental chez l'animal et l'aspect clinique. Pour la partie expérimentale, nous avons étudié à partir d'un modèle original de MH chez les souris femelles saines et pathologiques. La MHC est créée par injection stéréotaxique de Collagénase (0,8|uUI/|iL). L'atorvastatine est administrée dans l'alimentation quotidienne des rongeurs(5mg/Kg/J). Le suivi était multimodal à trois temps différents : six semaines, six mois et douze mois après la chirurgie. Au plan clinique, nous avons étudié une base de données de patients atteints de la MA, suivis de façon standardisée. Notre travail a mis en évidence, dans une approche translationnelle, un impact cognitif et non cognitif des MHs, en présence ou non d'une maladie d'Alzheimer chez le sexe féminin. Nos résultats tendent à confirmer l'intérêt de l'atorvastatine dans la neuroprotection, grâce à ses effets pléiotropes. D'une manière générale,notre travail souligne, une fois de plus, l'intérêt d'une prise en charge personnalisée, et précoce de la MA. / The physiopathology of Alzheimer disease (AD) is complex. Associated factors, in particular at the vascular level with damaged small blood vessels, might be involved. Cerebral microbleeds(CMB) in particular, could be one of the key contributing factor in AD. The cumulative evidence suggested a sex-specific patterns of disease. Furthermore, statins might be interesting by pleitropic effects. The objectives of this study was to evaluate the interaction between vascular and neurodegenerative lesions in Alzheimer, the influence of sex, and the pharmacological modulation by atorvastatin. This experimental model is designed in a multimodal approach to ensure its scientific relevance and to fit with clinical research. The third objective is indeed to confront theresulting experimental data to the clinical data of cohorts of Alzheimer patients. With an original model of CMB in female mice, we folio wed-up them from 1.5 months to 12 months postsurgery.For the clinical part, we studied patients with AD from a database of a tertiary memory center, with standardized framework. In a translational way, we observed a cognitive and a non cognitiveimpact of CMBs, differently in wild-type mice and in diseased mice. Different outcome was noticed for young female mice. And Atorvastatine offered a mild neuroprotection particularly in presymptomatic stage. Finally, the mechanism implied will be studied, in particular the inflammatory pathway, and will help to propose targeted pharmacological modulation in order to prevent or limit the impact of CMB on AD, by offering a personalized approach.

La progression de l’espérance de vie observée au cours du XXième siècle a été accompagnée par une augmentation massive de l’incidence des maladies liées à l’âge et en particulier des maladies neurodégénératives. Malheureusement, les thérapeutiques actuelles ciblant principalement les anomalies d’agrégation protéique caractérisant ces maladies, tel que la maladie d’Alzheimer, ont échoué au niveau des essais cliniques. De récentes études épidémiologiques ont suggéré un lien entre la dysfonction métabolique et les maladies neurodégénératives. Par conséquent, une approche alternative pour développer des nouveaux médicaments serait se cibler les voies de signalisation métaboliques perturbées dans les modèles de maladie d’Alzheimer. L’AMPK (AMP activated protein kinase) est une enzyme activée par les bas niveaux d’énergie cellulaire via la détection du taux AMP : ATP. Une fois activée, l’AMPK allonge la durée de vie d’organismes modèles et protège contre le développement de pathologies liées à l’âge telle que les maladies neurodégénératives. De plus, l’AMPK régule l’homéostasie mitochondriale et les réseaux mitochondriaux chez les mammifères. Cependant, il reste à savoir si l’AMPK protège contre le développement de pathologies neurodégénératives via la régulation de la structure mitochondriale. Lors de ces travaux, nous avons utilisé un protocole d’apprentissage et de mémoire chez C. elegans pour mesurer la fonction neuronale. Nous avons montré que les nématodes exprimant le peptide amyloïde Aβ1-42 dans les neurones avait une capacité d’apprentissage détériorée. Ce déficit a pu être restauré par l’activation constitutionnelle de l’AMPK. Nous montrons également que l’activation de l’AMPK améliore les capacités d’apprentissage des nématodes sauvages en induisant la fusion des mitochondries. En effet, les vers mutés pour le gène responsable de la fusion mitochondriale ont une capacité d’apprentissage diminuée, laquelle peut être restaurée par le rétablissement de la fusion mitochondriale, spécifiquement dans les neurones. Des résultats supplémentaires suggèrent que l’AMPK induirait ses effets bénéfiques sur la fonction neuronale en inhibant le facteur de transcription CRTC-1 (CREB-regulated transcriptional co-activator 1). Nos résultats tendent à montrer que cibler le métabolisme cellulaire neuronal représenterait une option thérapeutique viable afin de maintenir les fonctions neuronales dans le cadre de pathologies neurodégénératives. / The dramatic increase in life expectancy during the 20th century was accompanied by a resultant epidemic of age-related pathologies including neurodegenerative diseases. Unfortunately, current therapeutics primarily focusing on protein misfolding aspects of diseases such as Alzheimer’s Disease (AD) have been unsuccessful in the clinical trials. Recent epidemiological studies have suggested a strong association between metabolic dysfunction and neurodegeneration. Therefore, an alternative approach is to target metabolic pathways disrupted in AD models for therapeutics. AMP activated protein kinase (AMPK) is activated in a low energy state via sensing the AMP: ATP ratio. Once active, AMPK promotes longevity in model organism and protects against a wide range of age related diseases including neurodegenerative diseases. In addition, AMPK regulates mitochondrial homeostasis and mitochondrial networks in mammals. However, whether mitochondrial regulation causally links AMPK to protection against neurodegenerative disease is unknown. Here we use a learning and memory protocol in C. elegans as readout of neuronal function. We show that nematodes expressing the toxic amyloid peptide Aβ1-42 in the neurons display impaired learning ability, which can be rescued by constitutive activation of AMPK (CA-AMPK). We further show that CA-AMPK enhances learning ability in wild type nematodes by promoting mitochondrial fusion. Indeed, fusion deficient worms show impaired learning, which can be rescued by restoring mitochondrial fusion specifically in the neurons. Additional results suggest that AMPK might promote its beneficial effects on neuronal function via inhibition of CREBregulated transcriptional co-activator 1 (CRTC-1). Our results show that targeting neuronal metabolism may be a viable therapeutic option to restore neuronal function in the context of neurodegenerative diseases.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une neurodégénérescence liée à l’âge, caractérisée par l’agrégation intracérébrale du peptide Aβ. Plusieurs études ont montré que la signalisation insulin-like growth factor (IGF), régulateur clé de la longévité, est impliquée dans la progression de la MA. Nous avons récemment démontré que la suppression de la signalisation IGF neuronale à l’âge adulte chez un modèle de souris MA freine la progression de la pathologie amyloïde par une clairance de l’Aβ facilitée. L’objectif de ma thèse est d’identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires liant signalisation IGF et neuroprotection contre la protéotoxicité Aβ. J’ai démontré que l’ablation de l’IGF-1R neuronal au cours du vieillissement protège des déficits cognitifs et de la neuroinflammation liée aux oligomères Aβ, et réduit substantiellement la taille du soma neuronal adulte. Pour identifier les voies impliquées dans cette neuroprotection, j’ai caractérisé le profil transcriptomique de neurones KO IGF-1R microdisséqués dans la région CA1 de l’hippocampe. J’ai démontré que la MA et l’ablation de l’IGF-1R neuronal impactent les mêmes fonctions biologiques, comme la neurotransmission, la croissance, et la transduction du signal, et presque tous les changements d’expression géniques communs à la MA et au KO IGF-1R neuronal se produisent dans le même sens. En revanche, dans les cerveaux MA, une proportion significative des gènes dérégulés par la MA sont inversés par le KO IGF-1R neuronal. Mes résultats révèlent que l’inhibition de la voie IGF neuronale à l’âge adulte protège de la pathologie Aβ en régulant l’organisation du cytosquelette, la neurotransmission, et la réponse au stress. / Alzheimer's disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease, characterized by intracerebral amyloid-β (Aβ) peptide aggregation. Several studies have shown that insulin-like growth factor (IGF) signaling, a key regulator of longevity, is involved in AD progression. We recently showed that suppression of neuronal IGF signaling during adulthood alleviates amyloid pathology and cognitive deficits in AD mice through A clearance. In this context, the aim of my thesis was to identify the cellular and molecular mechanisms linking IGF signaling to neuronal protection against Aβ proteotoxicity. I demonstrated that ablation of neuronal IGF-1R during aging reduces cognitive deficits and neuroinflammation linked to A oligomers (AO), and induces a conspicuous decrease in neuronal soma size. To identify which pathways are involved in previously observed neuroprotection, I characterized the transcriptome profiling of microdissected hippocampal CA1 neurons from mice where neuronal IGF-1R was conditionally ablated at 3 months of age. I found that AD and neuronal IGF-1R inactivation impact on similar neuronal functions, namely neurotransmission, growth and differentiation, and signal transduction, and almost all of the changes in gene expression common to AD and IGF-1R ablation occurred in the same direction. However, in AD brains, a significant proportion of genes deregulated by AD were reversed by IGF-1R knockout. My results also reveal that inhibition of IGF signaling in adult neurons protects from A pathology by regulating cytoskeleton organization, neurotransmission, and response to stress.

Introduction : Peu d'études se sont intéressées aux aides à domicile dans l'accompagnement de la vieillesse et moins encore, dans celui concernant les conduites d'alcoolisation à cet âge. Dans cette thèse s'inscrit dans une approche intégrative incluant une méthodologie quantitative et qualitative. Ainsi, nous étudions les aspects psychologiques de ces aides à domicile tout en les comparant à celles accompagnant la maladie d'Alzheimer.Méthode : 99 aides à domicile recrutées en milieu écologique ont répondu à un questionnaire de données professionnelles de 62 items, une échelle d'estime de soi (EES), un questionnaire de satisfaction de vie professionnelle (ESVP), un inventaire d'épuisement professionnel (MBI) et une échelle évaluant la symptomatologie anxio-dépressive (HADS). Les participantes ont été réparties en deux groupes : celles soulignant des difficultés dans l'accompagnement de la maladie d'Alzheimer (n=63) et celles évoquant des difficultés dans l'accompagnement de conduites d'alcoolisation (n=36). Parmi elles, 18 ont accepté de participer à un entretien de recherche enregistré et analysé à l'aide du logiciel QDA Miner 4.Résultats : Les résultats des dimensions psychologiques sont statistiquement significatifs lorsqu'ils sont associés aux caractéristiques professionnelles. Dans l'accompagnement des conduites d'alcoolisation, lorsqu'elles connaissent le diagnostic de la pathologie, l'épuisement émotionnel est plus élevé et celui-ci est corrélé positivement avec l'humeur dépressive et négativement avec la satisfaction de vie professionnelle. L'accomplissement personnel est corrélé négativement avec la symptomatologie dépressive. La satisfaction de vie professionnelle est corrélée positivement avec la relation de satisfaction avec l'entourage. Dans l'accompagnement de la maladie d'Alzheimer, quand elles ne connaissent pas le diagnostic de la pathologie de la personne âgée, leur épuisement émotionnel est plus élevé et celui-ci est corrélé négativement avec la satisfaction de vie professionnelle et positivement avec la symptomatologie anxio-dépressive.Pour les conduites d'alcoolisation, le discours relatant des difficultés avec la personne âgée a un lien de similarité avec les représentations de la maladie, la progression de la maladie, les relations avec les familles et le sentiment d'impuissance de l'aidante face à la pathologie de l'aidé. Le discours sur les satisfactions a un lien de similarité avec ceux évoquant l'expérience pour accompagner, les représentations et les compétences pour parler de la maladie avec les âgés. Concernant la maladie d'Alzheimer, le discours relatant des difficultés avec la personne âgée a un lien de similarité avec ceux évoquant les représentations et la progression de la maladie, ainsi que les identifications de l'aidante face au vieillissement de l'âgé. Le discours sur les satisfactions a un lien de similarité avec l'expérience pour accompagner et les raisons pour lesquelles elles exercent ce métier. Cette étude permet de mieux appréhender les spécificités psychologiques des aides à domicile française et ouvre ainsi, des perspectives de recherche. Des implications cliniques pourraient voir le jour dans la prévention des aspects psychologiques auprès de cette population. / In France, few studies were interested by care social workers in the accompaniment of old age and less still, in that concerning the alcohol misuse at this age. In this thesis, we study the psychological aspects of these professional all while comparing them with those to support the Alzheimer's disease. 99 social care workers answered a questionnaire of 62 professional data, a scale of self esteem (EES), a questionnaire of job satisfaction (ESVP), an inventory of burnout (MBI) and a scale of anxio-depressive symptomatology (HADS). The professionals were divided into two groups: those with the difficulties in the support of the disease of Alzheimer (n=63) and those with the difficulties with alcohol misuse (n=36). Moreover, 18 of whom were interviewed. In the support of alcohol misuse, significant results show that when they know the diagnosis of pathology, emotional exhaustion is higher and this one is correlated positively with depressive mood and negatively with the job satisfaction. The personal achievement is correlated negatively with depressive mood. The job satisfaction is correlated positively with relatives' relations. In the support of Alzheimer's disease, when they don't know the diagnosis of the pathology, emotional exhaustion is higher and this one is correlated negatively with the job satisfaction and positively with anxio-depressive symptomatology. For the alcohol misuse, the interview of difficulties with the elder is related to similarity with those showing the representations and progression of the disease, the family's relations and the feeling of ineffectiveness for supporting the pathology. The discussion of satisfactions is related to similarity with those evoking the professional experience, the representations and skills to speak with the person about the disease. For Alzheimer's disease, the discussion of difficulties with the elder is related to similarity with those evoking the representations and the progression of the disease ¿ and that ¿ with the identifications of the senior. The discussion of satisfactions is related to similarity with those talking the professional experience and the evocation of the personal reasons to work. This study allows considering the specificities of French social care workers. It opens some research perspectives and could have a clinical implication in prevention of this population.

La maladie d’Alzheimer (MA) est actuellement conceptualisée comme un continuum : la démence représentant la conséquence clinique d’une longue période où s’accumule des éléments pathologiques dans le cerveau d’individus indemnes de symptômes comportementaux. Les futures thérapies devront idéalement débuter avant l’apparition des symptômes mais le manque actuel d’outils reproduisant avec pertinence cette phase préclinique empêche leurs développements. Dans ce travail de thèse, nous avons d’abord levé ce verrou technologique. Un nouveau modèle a été créé dans lequel la production de peptides Aβs solubles en quantité faible, mais néanmoins suffisante pour induire une hyper-phosphorylation des protéines Tau, perturbe la fonction cognitive bien avant l’apparition d’éléments caractéristiques de la MA (plaques amyloïdes, dégénérescences neurofibrillaires, inflammation). Cette avancée technologique, nous a ensuite permis d’évaluer l’implication de la protéine kinase DYRK1A et le potentiel thérapeutique de molécules modulant ses fonctions dans l’ensemble de la pathologie Alzheimer. Nos résultats démontrent que l’inhibition de son activité kinase réduit l’hyper-phosphorylation des protéines Tau et améliore la fonction mnésique chez notre animal modélisant la phase préclinique de la MA. A contrario, nous démontrons que DYRK1A est sensible à un clivage protéolytique dans le cerveau de patients atteints de démence Alzheimer et acquiert de nouvelles fonctions biologiques. Dans ce contexte, la prévention de ce clivage réduit l’inflammation et restaure les déficits cognitifs chez la souris modélisant la phase clinique de la MA. En ciblant différentes phases de la MA, ces données ouvrent donc la voie à la médecine personnalisée et à des stratégies de traitement plus ciblées. / Current view conceptualizes Alzheimer’s disease (AD) as a continuum, with dementia representing the clinical outcome of a long period of cumulative pathological events in the brain of individual with free cognitive symptoms. New therapies for AD should ideally be started before the onset of symptoms but the lack of suitable tools mimicking preclinical stage of AD limits their future evaluations. In this work, we break this technological limitation. A new animal model have been developed in which a small amount of soluble Aβs forms able to induce hyper-phosphorylation of Tau is sufficient to disturb cognitive function long before classical lesions occur (amyloid plaques, neurofibrillary tangles and inflammation). This technological breakthrough allows us to evaluate involvement of the protein kinase DYRK1A and therapeutic potential of molecules modifying its functions in different stages of AD. Our results demonstrate that inhibition of its kinase activity reduces hyper-phosphorylation of Tau proteins and alleviates memory function in our preclinical AD-like animal model. In contrast, we provide evidences that DYRK1A undergoes a cleavage in brain of patient with clinical AD and gains new biological functions. Prevention of this proteolysis reduces inflammation and restores cognitive impairments in a clinical AD-like mice model. By targeting distinct phases of the disease, these data open avenue for personalized medicine and more-targeted treatment strategies.

À l’heure actuelle, il est estimé que 60% des personnes hébergées dans les centres d’hébergement publics du Québec seraient atteintes de la maladie d’Alzheimer. De ce nombre, plusieurs manifesteraient des symptômes comportementaux associés à la démence. Les préposés aux bénéficiaires représentent le corps de métier le plus en contact avec les personnes hébergées dans les unités et, de par la nature de leurs tâches, ils seraient plus à risque d’être exposés à des troubles comportementaux. Étant donné que ces comportements peuvent constituer une source de stress pour les préposés aux bénéficiaires, la présente étude vise à estimer la contribution d’un ensemble de variables sur leur niveau de détresse psychologique. Ces variables comprennent la fréquence des symptômes comportementaux perçus, les évaluations cognitives primaires et secondaires, le sentiment d’efficacité personnelle et les stratégies de coping. Au total, quatre-vingt-douze préposés aux bénéficiaires détenant des postes de jour ont été recrutés dans les centres d’hébergement de la région de Québec dans les Centres de santé et des services sociaux de la Vieille-Capitale, Québec-Nord et Portneuf. Une analyse de régression multiple révèle que le modèle explique 42,3% de la variance de la variable dépendante, et que la fréquence des troubles comportementaux non agressifs, l’évaluation cognitive de type menace et la recherche de soutien émotionnel contribuent à la détresse psychologique ressentie par les préposés. Les résultats de ce mémoire mettent en lumière l’importance des symptômes comportementaux non agressifs qui semblent souvent sous-estimés comparativement aux troubles agressifs. Le mémoire propose également une réflexion sur la théorie transactionnelle de Lazarus et Folkman et sur ses différentes composantes.

La présente étude avait pour but d'investiguer la relation entre les déficits visuels de base et les dysfonctions visuelles complexes dans la démence de type Alzheimer (OTA). La performance d'un groupe de patients Alzheimer (n=7) a été comparée à celle d'un groupe témoins (n=9) sur une épreuve de synthèse visuelle et sur deux mesures de sensibilité au contraste. Les résultats indiquent que les patients Alzheimer commettent un plus grand nombre d'erreurs que les sujets control au test de Mooney. Ils présentent également une perte significative de sensibilité au contraste à trois fréquences spatiales dans la condition statique (0 Hz), et à cinq fréquences spatiales dans la condition dynamique (25 Hz). Finalement, une corrélation significative a été observée entre l'inhabileté à percevoir les visages au test de Mooney et la perte de sensibilité au contraste à 6.89 cpd. Cette dernière donnée met en évidence l'importance d'évaluer les capacités visuelles de base afin de mieux comprendre les effets de la DTA sur les fonctions visuelles complexes.

Cette recherche poursuivait l'objectif d'évaluer l'efficacité d'une intervention téléphonique individualisée visant à diminuer les symptômes dépressifs, l'anxiété, le sentiment de fardeau et le désir de placement en institution des soignants familiaux de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ayant des comportements physiquement non agressifs. L’intervention a été dispensée par un intervenant sur une période de douze semaines à raison d’un entretien téléphonique hebdomadaire et comporte plusieurs thèmes mais place l’accent principalement sur les stratégies de gestion des comportements physiquement non agressifs. L'échantillon comprenait 50 soignants familiaux et un nombre équivalent de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les soignants familiaux ont été répartis en deux groupes soit le groupe d’intervention (n = 25)et le groupe témoin (n = 25). Les résultats suggèrent que comparé au groupe témoin, les soignants qui ont pris part à l’intervention présentent des symptômes dépressifs, un degré d’anxiété, un sentiment de fardeau et un désir de placement en institution significativement moins élevés. Dans l’ensemble, les résultats obtenus montrent la pertinence de créer des programmes d’intervention téléphonique individualisée qui tiennent comptent des troubles de comportements de la personne atteinte de la maladie d’Alzheimer et de leur gestion.

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