Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / L'acide γ-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. La réponse à l'activation du récepteur GABA$_{\textup{A}}$ par le GABA est régulée en partie par la concentration intracellulaire d'ions chlorures (Cl⁻). Une basse concentration de Cl⁻ va permettre une hyperpolarisation de la membrane du neurone (influx d'ions chlorures) suivant l'ouverture des récepteurs GABA$_{\textup{A}}$ qui va inhiber le déclenchement des potentiels d'action. Chez l'adulte cette concentration d'est maintenue basse principalement par le KCC2, un cotransporteur de Cl⁻. Une diminution de l'expression du KCC2 à la membrane de neurones a précédemment été démontrée dans plusieurs régions du cerveau de modèles murins de la maladie l'Alzheimer (MA) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). L'objectif principal de ce projet est de déterminer s'il y une diminution de la force d'extrusion des ions chlorure par le KCC2 chez les neurones dans le contexte de la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. La concentration de Cl⁻ intracellulaire a été monitorée en utilisant la microscopie à temps de vie de fluorescence (FLIM) combinée avec un senseur basé sur le transfert d'énergie par résonance de fluorescence (FRET), le SuperClomelon. En utilisant un choc potassique extracellulaire, qui induit une entrée soudaine de Cl⁻ dans la cellule, la force d'extrusion du KCC2 fut estimée. La vitesse de l'entrée de Cl⁻ chez les neurones des souris 5xFAD, un modèle de la MA, fut diminuée significativement dans le cortex préfrontal médian et dans l'hippocampe. Une diminution similaire a été observée dans le cortex moteur chez les souris SOD1-G93A et Prp-TDP43$^{\textup{A315T}}$, deux modèles de la SLA. Cette perte de transport de Cl⁻ a pu être retrouvée en utilisant un activateur du KCC2, le PCPZ. Ces résultats indiquent que le KCC2 joue un rôle important dans la perte d'inhibition liée à certaines maladies neurodégénératives et qu'il serait une cible thérapeutique prometteuse. / The γ-aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. The GABA$_{\textup{A}}$ receptor response to its activation by GABA is in part regulated by the intracellular chloride concentration. A low chloride concentration will allow a hyperpolarization of the neuron membrane (chloride influx) following the opening of GABA$_{\textup{A}}$ receptors which will inhibit the triggering of action potentials. In adults, this chloride concentration is maintained low mainly by KCC2, a chloride cotransporter. A decrease in KCC2 expression at the membrane of neurons has been previously observed in several brain regions of mouse models of Alzheimer's disease (AD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The main objective of this project is to assess if chloride extrusion through KCC2 is altered in neurons in the context of Alzheimer's disease and ALS. Intracellular chloride concentration was monitored using fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) combined with a fluorescence resonance energy transfer (FRET) based sensor, SuperClomeleon. Using an extracellular potassium shock, which is known to induce a sudden entry of chloride into the cell, the extrusion force of KCC2 was estimated. The rate of chloride entry in neurons of 5xFAD mice, a model of AD, was significantly decreased in the medial prefrontal cortex and hippocampus. A similar decrease was observed in the motor cortex of SOD1-G93A and Prp-TDP43A$^{\textup{A315T}}$ mice, both models of ALS. Interestingly, this loss of chloride transport could be recovered using an activator of KCC2, PCPZ. These results indicate that KCC2 plays an important role in the loss of inhibition associated with certain neurodegenerative diseases and that it could be a promising therapeutic target.

La mémoire de reconnaissance visuelle (MRV) est atteinte précocement dans la maladie d'Alzheimer (MA). Or, elle reposerait sur deux processus: la familiarité (simple sentiment d'avoir déjà rencontré un item) et la recollection (récupération de détails associés à l'item lors de son encodage). Si la recollection est clairement atteinte au début de la MA, les résultats concernant la familiarité sont à ce jour contradictoires. Supposée plus rapide que la recollection, la familiarité devrait pouvoir être évaluée directement par une approche temporelle. Son atteinte dans la MA pourrait alors être mieux comprise. Pour tester ces hypthèses, la procédure comportementale SAB (Speed and Accuracy Boosting) a été créée. Permettant d'étudier les propriétés de la MRV (sa vitesse-limite, (Articles 1 et 2, ou sa nature "bottom-up", Article 3) ainsi que l'hypothèse que la familiarité serait plus rapide que la recollection, cette méthode s'est montrée évaluer majoritairement la familiarité (Article 1). Chez des patients à risque de MA, une dissociation inattendue au sein de la familiarité a alors pu être révélée, avec une atteinte des signaux tardifs de familiarité (utilisés lors d'un jugement classique), mais une préservation des premiers signaux (supportant la détection rapide évaluée en SAB) (Article 4). En outre, la segmentation manuelle d'images IRM du lobe temporal interne (premières régions cérébrales touchées dans la MA, et clés pour la MRV) a été appliquée à la problématique connexe de l'effet de l'âge au début de la MA (Article 5). Indépendamment, ces méthodes ont permis de mieux comprendre la MRV et son atteinte au début de la MA ; leur combinaison s'annonce très prometteuse.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Nous proposons dans ce travail une analyse multidimensionnelle du vieillissement langagier normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer. Une analyse comparative du discours oral spontané a été réalisée à travers trois niveaux linguistiques : 1) le niveau phonético-phonologique ; 2) le niveau lexico-sémantique ; 3) le niveau syntaxique. Nos résultats révèlent que le discours produit par les patients atteints de la maladie d’Alzheimer se distingue de celui des personnes âgées saines par une parole disfluente, une réduction significative de la diversité du vocabulaire et de l’informativité du discours, et enfin, par une réduction remarquable de la complexité syntaxique. L’ensemble de nos résultats entend contribuer à améliorer notre connaissance de la sémiologie linguistique de la maladie d’Alzheimer. Nous montrons ainsi qu’une meilleure connaissance des troubles du langage associés à cette pathologie pourrait contribuer de façon pertinente à améliorer le diagnostic précoce et/ou différentiel de la maladie d’Alzheimer. Du point de vue applicatif, l’enjeu de cette recherche translationnelle vise l’élaboration d’un outil d’évaluation du langage adapté à la personne âgée démente. A travers ce travail de thèse, nous espérons avoir contribué au développement futur d’une prise en charge non médicamenteuse de type orthophonique visant le maintien, voire l’amélioration, de la capacité communicative des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. / This study deals with a multidimensional analysis of language attrition in normal aging and in Alzheimer’s disease. A comparative analysis of spontaneous speech was conducted through three linguistic levels : 1) the phonetic-phonological level ; 2) the lexical-semantic level ; 3) the syntactic level. Our results show that the discourse produced by Alzheimer patients differs significantly from that produced by healthy elderly by a more disfluent speech, a significant reduction of the vocabulary diversity and discourse informativeness, and finally, by a remarkable reduction in syntactic complexity. Our results contribute to understand better the linguistic profile of Alzheimer’s patients. We show that a better understanding of language disorders associated with this pathology may contribute in a meaningful way to improve early and / or differential diagnosis of Alzheimer’s disease. In term of application, the goal of this research is to develop a language assessment tool adapted to the demented elderly. Through this work we hope to have contributed to the further development of speech therapy (i.e. non-pharmacological treatment) useful for the maintenance or improvement of the communicative capacity of patients suffering from Alzheimer’ disease.

Introduction : La prise de décision (PD), les fonctions exécutives et l’apathie ont des processusneuropsychologiques et des substrats neuro-anatomiques communs. Tous trois sont altérés dans lamaladie d’Alzheimer (MA) mais aussi dans le Trouble Léger de la Cognition (TLC). Par ailleurs, ladéficience décisionnelle peut affecter l’autonomie.Méthode : Afin d’évaluer les corrélats exécutifs cognitifs et comportementaux de la PD, nous avonscomparé 20 sujets contrôles (CT), 20 patients ayant un TLC et 20 patients MA.Outre le MMSE et l’échelle de Beck (dépression), tous ont complété 3 épreuves exécutives liées aumodèle de Miyake (évaluant la flexibilité, l’inhibition et la mémoire de travail), 2 échelles d’apathie,une échelle de compétence (autonomie) et 2 tâches décisionnelles (sous ambiguïté et sous risque).3 études ont été finalisées : (1) Fonctions exécutives et PD, (2) Apathie et PD, (3) PD et autonomie.Résultats : Il existe une relative comparabilité des patients TLC et MA, inférieurs aux sujets CT, dupoint de vue de la PD, des fonctions exécutives, de l’apathie et de l’autonomie. La PD sous risqueimplique directement les fonctions exécutives et est associée à la composante cognitive de l’apathie,alors que celle sous ambiguïté les implique indirectement et est associée à la composantecomportementale de l’apathie. Il y a un effet équivalent de chacune des modalités décisionnelles surl’autonomie.Conclusion : La PD dans la MA et le TLC semble d’abord altérée par des facteurs exécutifs cognitifs,dont l’expression varie suivant la modalité décisionnelle. Les implications théoriques, cliniques et lavalidité écologique de ces outils d’évaluation sont discutées. / Introduction : Decision making (DM), executive functions and apathy have commonneuropsychological processes and neuroanatomical substrates. The three of them are impaired in theAlzheimer disease (AD) but also in the Mild Cognitive Impairment (MCI). Besides, decision deficitcan impair autonomy.Method : In order to estimate the behavioral and cognitive executive correlates of DM, we havecompared 20 Control subjects (CT), 20 patients with MCI and 20 patients with AD.In addition with the MMSE and the Beck Inventory (depression), all have performed 3 executive testslinked to the Miyake model (estimating flexibility, inhibition and working memory), two apathyscales, one competency scale (autonomy) and two decision tasks (under ambiguity and under risk).Three studies have been completed : (1) Executive functions and DM, (2) Apathy and DM, (3) DMand autonomy.Results : there is a relative comparability between MCI and AD patients, below CT subjects,regarding DM, executive functions, apathy and autonomy.DM under risk directly implies the executive functions and is associated with the cognitive componentof apathy, whereas DM under ambiguity implies them indirectly and is associated with the behavioralcomponent of apathy. There is a similar impact of both decision modes on autonomy.Conclusion : DM in AD and MCI seems first to be impaired by cognitive executive factors, whoseform varies according to the decision model. The theoretical, clinical involvements and the ecologicalvalidity of these evaluation tools are challenged.

Un ensemble des données cohérentes de la littérature plaide en faveur d'une relation entre une baisse d'activité de la voie de signalisation de la vitamine A, des altérations de la plasticité synaptique et des déficits mnésiques spécifiques associés au vieillissement. Une diminution de l'activité de cette voie de signalisation est également évoquée dans les processus neurodégénératifs caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Dans ce contexte, les objectifs de ce travail étaient de mieux comprendre les conséquences neuro-anatomiques et fonctionnelles d'une baisse d'activité de la voie de signalisation de la vitamine A. Notre approche expérimentale a mis en œuvre 2 modèles animaux, un modèle de carence vitaminique A qui induit spécifiquement une baisse d'activité de sa voie de signalisation et un modèle d'hypothyroïdie dont il a été montré qu'il induit aussi une hypoactivité de la voie de signalisation de la vitamine A. La démarche expérimentale conduite chez les rats carencés en vitamine A comporte deux volets : (i) un volet mettant en œuvre l’imagerie et la spectroscopie RMN, (ii) un volet moléculaire consacrée à l’étude de l’expression de gènes cibles des rétinoïdes impliqués dans le processus amyloïdogène. Les mesures ont été réalisées, d'une part, chez des animaux soumis à un régime dépourvu en vitamine A pendant 10 semaines et d'autre part, chez des animaux soumis à ce même régime pendant une durée de 13 ou 14 semaines. Une partie des animaux carencés a été traitée par de l'AR. Les résultats montrent que dès 10 semaines de carence, les animaux présentent une altération du métabolisme et de son action cellulaire de la vitamine A qui se traduit par (i) une diminution significative du taux de vitamine A sérique, (ii) une diminution du taux d'ARNm codant pour les récepteurs RAR, dans le cerveau entier, le striatum, l'hippocampe et de manière moins prononcée le cortex des animaux. Après 10 semaines de régime dépourvu en vitamine A, des modifications métaboliques ont été mises en évidence essentiellement dans le cortex. Elles se traduisent par une hausse du (i) NAA/Cr, marqueur de la densité neuronale corrigée par une administration d'AR, et (ii) du GSH/Cr, indicateur du potentiel antioxydant cellulaire dans cette structure. Au plan anatomique, un ralentissement de la croissance cérébrale a été observé dés la 7ème semaine de régime. Une diminution du volume hippocampique et une augmentation des espaces ventriculaires ont été observées à partir de 11 semaines de carence. Au plan moléculaire, aucune modification de l'expression du gène codant pour APP, ou du rapport APP770-751/APP695, considéré comme un indicateur précoce de la MA n'a été observée après 10 semaines de carence. Après 14 semaines de régime dépourvu en vitamine A, de profondes modifications métaboliques sont observées dans les trois structures à savoir le cortex, l’hippocampe et le striatum. Au plan moléculaire, les principaux résultats suggèrent un basculement du processus biochimique de dégradation de la protéine APP en faveur de la voie amyloïdogénique dans le cortex, et par voie de conséquence en faveur de la formation du peptide Aß. Cependant, aucune modification du taux protéique des peptides Aß n'a été mise en évidence dans le cortex et l'hippocampe des rats carencés. Le modèle d'hypothyroïdie que nous avons mis en oeuvre entraine bien une hypoactivité de la voie de signalisation de la T3, observée dans l'hippocampe des animaux et une diminution du taux d'ARNm codant pour RARß observée dans le cortex des rats hypothyroïdiens. Au plan moléculaire, l'augmentation du rapport APP770-751/APP695 a été observée chez les rats rendus hypothyroïdiens par rapport aux rats témoins. Comme chez les rats carencés en vitamine A, les indicateurs de la voie physiologique ne sont que très faiblement affectés chez les rats rendus hypothyroïdiens. / Some data reveal that retinoid hyposignalling, presumably resulting from decreased bioavailability of retinoid ligands naturally, was shown to result in aging-related synaptic plasticity and long term potentiation (LTP) alterations as well as in aging-related decline of cognitive function. Moreover, genetic, metabolic and dietary evidence has been provided for a defective retinoid metabolism in Alzheimer disease (AD). Thus, key steps of the amyloid production process are under the control of proteins whose expression is positively regulated by RA in vitro. In this context, the aims of this work were to better understand neuro-anatomical and functionnal consequences of retinoid signaling brain hypoactivity. Our experimental method uses two animal models: a Vitamin A deficiency model which induce especially an hypoactivity of retinoid pathway, and an hypothyroid model which was also characterized by an hypoactivity of retinoid pathway. In the fisrt model, two main approch were used : (i) an NMR imaging and spectroscopy approach, (ii) a molecular approach to study expression of retinoid target genes implicated in amyloidogenic process. NMR results showed that VAD induces severe anatomic and metabolic disorders in particular a slowing of brain growth, hippocampus atrophy, and a decrease of NAA/Cr, marker of neuronal density which was observed in cortex, hippocampus and striatum. Molecular results reveal a vitamin A deficiency-related dysregulation of the amyloid pathway in the cortex of rats, which is known to be the first brain area altered by AD development. In this area, 14 weeks of deprived diet induces physiological dysregulation in the modulation of RA target genes leading to an increased amount of ADAM10, BACE and PS1, with some modifications in amyloidogenic pathway but without increased amount of Aß peptides. In hypothyroid model, molecular results suggests that adult onset-hypothyroidism may induce the amyloidogenic pathway of APP processing by increasing activity of ß and ?secretases and levels of amyloid peptides mainly in hippocampus. Together these data argue for the idea that hypoactivity of retinoid signalling which occurs naturally with aging could be a factor participating in accelerating aging and that hypothyroidism that become more prevalent with advancing age, could increase, via a hyposignaling of T3 pathway, the vulnerability of amyloidogenic pathway of APP processing as well as of other clinical symptoms of AD.

Plusieurs types d'activité sont proposés en institution aux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, qui selon de nombreuses études, auraient des effets positifs sur le bien-être et le fonctionnement cognitif et social des patients. Dans le secteur de la santé et du vieillissement, divers travaux ont montré l'importance des facteurs motivationnels dans l'efficacité de la prise en charge des personnes et pour leur bien-être. Dans la perspective de la théorie de l'autodétermination (Deci & Ryan, 2000), il apparaît que la présence d'une d'une motivation autodéterminée pour la prise en charge, ainsi que les perceptions de compétence, d'autodétermination et d'appartenance sociale au cours de celle-ci, participent à sa réussite. Ainsi, trois études ont été mises en oeuvre dans des établissements d'hébergement pour personnes âgées. La première étude porte sur l'étude de différents types d'activités et de leur fréquence. La deuxième porte sur la la mise en place de séances d'activités stimulantes en plus de la prise en charge habituelle. Enfin, la dernière étude porte sur l'environnement Snoezelen. Ces différentes études visent à analyser l'effet des activités proposées aux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer sur leur bien-être, et le rôle de la motivation et de l'encadrement lors celles-ci. Nos résultats ont montré l'impact de certaines formes de motivation autodéterminées, ainsi que des soutiens à l'autonomie, à la compétence et à l'appartenance sociale lors des activités sur les bénéfices de la prise en charge. A l'inverse, les formes de motivation les moins autodéterminées seraient en lien avec des conséquences négatives pour le bien-être des personnes. / In institutions, several types of activities are offered to patients affected by Alzheimer's disease. As many studies suggest, it seems thet these activities generate positive effects on patients' well-being, and cognitive and social performance. In the area of health and ageing, various works have demonstrated the importance of motivational factors in the efficiency of the treatment of persons and their well-being. From the point of view of the self-determination theory (Deci & Ryan, 2000), it appears that the existence of a self-determined motivation for the treatment, as well as perceptions of competence, self-determination and social belonging during treatment, all contribute to a successful therapy. This is how three studies were introduced in homes for the elderly. The first study examined various types of activities and their frequency. The second one investigated into the implementation of stimulating sessions of activities, in addition to the traditional treatment. Finally, the last study analysed the Snoezelen environment. The purpose of these various studies was to work over the effects of activities offered to persons suffering from Alzheimer's disease for their well-being, and on the function of motivation and support during such activities. Our finding have shown the impact of certain forms of self-determination, as well as support for autonomy, competence and social belonging during activities, on the benefits of the care provided. Conversely, it appears that there is a connection between the least self-determination forms of motivation and negative effects on people's well-being.

Au cours du vieillissement normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer, des altérations olfactives surviennent. Très précoces dans la maladie d'Alzheimer, ces troubles pourraient être signe du développement de la maladie, bien avant l'apparition des signes de déclin cognitif. Il nous paraissait donc important de caractériser et de différencier de manière précise les troubles olfactifs associés au vieillissement normal de ceux associés au vieillissement pathologique et leurs corrélats cellulaires. Notre première étude a pour objectif de clarifier le vieillissement de la fonction olfactive et sa plasticité chez le rongeur. Dans ce travail, le vieillissement apparaît comme un processus complexe, qui n'est pas une simple dégradation générale de la fonction olfactive, mais un processus qui touche de manière hétérogène les différents aspects de la perception olfactive, et dont le signe le plus marquant semble être la perte de plasticité des performances olfactives, de la neurogenèse et du système noradrénergique en réponse à une stimulation. Nous montrons que la mémoire olfactive et sa modulation par l'enrichissement de l'environnement olfactif est plus sensible au vieillissement normal que la discrimination olfactive. Le fonctionnement basal (discrimination facile et mémoire à très court terme) persiste, bien que la neurogenèse soit altérée de manière drastique et cela malgré le rôle majeur des néo neurones pour la fonction olfactive chez l'animal jeune. Nos données mettent également en évidence une altération biphasique de la neurogenèse (réduction de prolifération, puis chez les animaux sénescents, une altération de la différenciation et de la survie des néo-neurones), et une réponse plastique du système noradrénergique qui persiste à âge moyen, alors que la neurogenèse ne réponds déjà plus à l'enrichissement olfactif. Ce travail apporte ainsi les bases nécessaires pour une comparaison des altérations olfactives liées à l'âge avec celles présentes dans la MA. Notre seconde étude nous a permis de confirmer l'existence de déficits olfactifs précoces chez le modèle murin APP/PS1 de maladie d'Alzheimer, ainsi que l'implication du système noradrénergique dans ces altérations. Induite par un traitement chronique au DSP4, la déplétion noradrénergique aggrave le phénotype amyloïde dans le BO, et accentue sévèrement les troubles olfactifs. Ces données contribuent à valider l'utilisation de modèle olfactif pour l'étude des altérations précoces observées dans la maladie d'Alzheimer, en combinant la déplétion noradrénergique pour modéliser les altérations observées dans la maladie humaine, et étudier les mécanismes physiopathologiques survenant dans la MA. / During normal aging and pathological aging like Alzheimer's disease appear olfactory deficits. These deficits occur very early in Alzheimer's disease and could be among the first signs of the disease. Thus, the definition, comparison of olfactory trouble appearing in normal aging versus Alzheimer's disease and their cellular correlates is a crucial step toward comprehension of the disease. The first study was aimed at clarifying olfactory function in aging and it's plasticity in normal mice. Aging appears as a very complex process, touching heterogenatly olfactory components. The major sign of aging is the lack of plasticity of olfactory performances, neurogenic processes and noradrenergic system in response to an olfactory enrichment. Our datas show that olfactory memory and it's modulation by olfactory enrichment is more sensible to aging than olfactory discrimination. Despite the strong impairment of neurogenesis in aging, and regardless to it's major role in olfactory processes in young animals, basal olfactory performances (easy discrimination and very short term memory) remains intact in aged animals. We also show that olfactory neurogenesis is impaired in a biphasic way during aging (first, reduction of proliferation, and then in senescent mice, impairment of differentiation and survival in the olfactory bulb). Noradrenergic system plasticity persists in middle aged animals, contrarily to neurogenesis which does not respond to olfactory enrichment. Thus, this work gives us the background necessary to compare olfactory deficits in normal and pathological aging. Our second study confirms that olfactory troubles occurs early in APP/PS1 mice, our Alzheimer's disease model, and confirms the implication of noradrenergic deficits. A chronic depletion in noradrenalin produced by treatments with DSP4 aggravates amyloïd deposition and olfactory deficits in our mice. These datas provide a strong support to the use of olfactory modality to study early signs of the disease, and to combine noradrenergic depletion to reproduce clinical and physiopatholocical signs of Alzheimer's disease in human.

Malgré le caractère multimodal du langage, peu de recherches se sont intéressées aux troubles langagiers verbaux et non-verbaux des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et encore moins à la prise en charge via la voix chantée de ces troubles. Pourtant, la remédiation de ces troubles langagiers permettrait de ralentir la progression symptomatique des troubles langagiers. Etant donné l’allongement de l’espérance de vie, la prévalence exponentielle des troubles neurocognitifs dès 65 ans – dont la cause la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer pour laquelle il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif –, l’identification des facteurs pouvant ralentir la progression des symptômes est de première importance. Au vu de ces éléments, cette recherche s’est intéressée aux troubles de la communication verbale et non-verbale dans la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’à l’impact de la voix chantée sur ces troubles. Pour ce faire, un protocole original a été mis en place consistant en une tâche de répétition en voix parlée ou voix chantée, avec ou sans gestes manuels communicatifs présentés. Ce protocole a permis d’évaluer les capacités de communication multimodale de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de personnes au vieillissement dit ‘normal’. A T0, de nombreux troubles du langage verbal et non-verbal ont été observés. Dès le stade léger de la maladie, les participants du groupe Patient ont produit des erreurs linguistiques et des pause(s) et/ou allongement(s) vocalique(s) de types différents des participants du groupe Contrôle. La capacité de répétition des gestes manuels des participants du groupe Patient semble également impactée, tout comme la qualité de reproduction des gestes iconiques. Dès le stade modéré de la maladie, les participants du groupe Patient ont produit davantage d’erreurs linguistiques (sur des types différents d’unités lexicales), ainsi que plus de gestes co-verbaux spontanés que les participants du groupe Contrôle. Au stade sévère de la maladie, les participants du groupe Patient ont répété moins d’énoncés et produit plus de pause(s) et/ou allongement(s) vocalique(s) que ceux du groupe Contrôle. Un impact de la voix chantée n’a été observé qu’au niveau du taux de répétition d’énoncés, moins élevé en voix chantée qu’en voix parlée pour tous les participants, ce qui pourrait être dû à un effet de double tâche. Les résultats comparatifs des capacités langagières verbales et non-verbales montrent un impact positif des ateliers en voix chantée sur la production d’erreurs linguistiques et de la répétition des gestes manuels des participants du groupe Patient. Nos résultats ont été discutés au vu de la littérature afin de distinguer les troubles langagiers verbaux et non-verbaux liés au vieillissement dit ‘normal’ et ceux symptomatiques de la maladie d’Alzheimer, d’apporter des éléments aux débats sur les diverses origines possibles du langage dans sa multimodalité, ainsi que de proposer des pistes de recherches de l’impact de la voix chantée sur les troubles langagiers des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. / Despite the multimodal character of language, few researches studied the verbal and non-verbal communication abilities of people with Alzheimer’s disease, and even less of remediation via singing voice of those disorders. However their remediation could help to slowing down the symptomatic progression of language disorders. Given life expectancy, the exponential prevalence of neurocognitive disorders from 65 years old – of which most frequent cause is Alzheimer’s disease for which no curative treatment exists at this time –, the identification of factors slowing the symptoms progression is of the utmost importance. In view of those elements, this research focuses on the impact of singing on verbal and non-verbal communication disorders in Alzheimer’s disease. To do so, an original protocol has been set up consisting in a repetition task in singing or in speech, with or without the presentation of communicative manual gestures. This protocol helped evaluating multimodal communication abilities of people with Alzheimer’s disease and with ‘normal’ ageing. At the pre-tests, many verbal and non-verbal language disorders have been found. From the mild stage of the disease, the participants of the Patient group have produced more linguistic errors (of different types) and pauses and/or vocalic lengthenings than Control group participants. The manual gestures repetition ability of the participants of the Patient group also seems impacted, as the quality of iconic gestures production. From the moderate stage of the disease, the participants of the Patient group have produced more linguistic errors and on different types of linguistic unities, as well as more spontaneous co-verbal gestures than Control group participants. From the severe stage of the disease, the participants of the Patient group have repeated less utterances and produced more pauses and/or vocalic lengthenings than Control group participants. An impact of singing voice has only been noted on the utterances’ repetition rate, less high in singing and speech for all participants, which could be cause by a double task effect. The comparative results of verbal and non-verbal linguistic abilities have showed a positive impact of workshops in singing on the production of linguistic errors and the communicative gestures repetition of the participants of the Patient group. Our results have been discussed in the light of literature in order to distinguish verbal and non-verbal language disorders linked to ‘normal’ ageing and those symptomatic of Alzheimer’s disease. These findings enable us to make progress and to bring contribution in the current debate on the diverse possible origins of language in its multimodality, as well as suggest a line of research of the impact of singing voice on language disorders of people with Alzheimer’s disease.

L’évaluation de biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la maladie d’Alzheimer (MA) souffre de la mauvaise compréhension des phases initiales de la maladie mais également du manque de modèles animaux pertinents et proches de la physiopathologie humaine. La majorité des modèles rongeurs disponibles reproduisent en seulement quelques mois les lésions classiques de la MA telles que les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), alors que leur apparition prend des années chez l’Homme. L’objectif de mon travail de doctorat a été de développer une nouvelle stratégie de modélisation des phases précoces de la MA sans surexpression majeure de transgène. Pour cela, nous avons utilisé le co-transfert des gènes humains APPSL et PS1M146L à l’aide de vecteurs viraux dans l’hippocampe de souris et de rats de 8 semaines. Nous avons caractérisé ces modèles et montré une production de peptides, comme le betaCTF ou l’abeta?42 issus du clivage de l’APP, similaire à ce que l’on observe dans l’hippocampe de patients atteints de la MA. Nous avons également montré une hyperphosphorylation de Tau et une défaillance synaptique caractérisée par une diminution des niveaux de PSD-95 et GLT-1 ainsi que par une augmentation du courant tonique glutamatergique. Ces modifications ont enfin été associées à des défauts comportementaux. Mes résultats suggèrent que de nombreux évènements apparaissent bien avant la formation des plaques amyloïdes ou des DNFs et conduisent à une perturbation de la synapse et à l’apparition précoce de défauts comportementaux. Nous disposons donc d’outils relevants quant à la compréhension des premiers stades de la MA qui permettront à la fois de tester de nouveaux composés médicaments sur ces modèles à large fenêtre thérapeutique, et de découvrir de nouveaux biomarqueurs précoces dans le plasma et le liquide cérébro-spinal. / Evaluation of biomarkers and new innovative therapies for Alzheimer's disease (AD) suffers from a misunderstanding of early phases and lack of appropriate animal models close to the human physiopathology. Most available rodent models reproduce hallmarks of AD such as amyloid plaques and neurofibrillary tangles in a few months, while it takes many years to be achieved in human. My PhD work consisted to develop a new modelling strategy of AD early phases without major overexpression of transgenes. To do so, we used gene transfer of human APPSL and PS1M146L using viral vectors injection in the hippocampus of 8 weeks old mice and rats. We characterized these models and showed peptides production, such as betaCTF and abeta42 from APP processing, similar to what is observed in AD patients hippocampi. We also highlighted a hyperphosphorylation of Tau followed by a synaptic failure characterized by a decrease of PSD-95 and GLT-1 levels and by an increase of the tonic current mediated by glutamate. These changes have been finally associated with behavioral deficits. My results suggest that many events appear well before the formation of amyloid plaques or tangles and lead to the disruption of the synapse and the early onset of behavioral defects. Thus, we now have relevant tools to understand the early stages of AD, which will allow us to test new drug compounds on these models with a wide therapeutic window and discover new early biomarkers in plasma and cerebrospinal fluid.