La Caspase-2 (CASP-2) est singulière de par ses multiples rôles physiologiques et par son implication dans les processus neurodégénératifs aigus et chroniques. Dans ce contexte, des études récentes ont contribué à sa validation en tant que cible thérapeutique potentielle de la maladie d’Alzheimer. Par conséquent, le développement d’inhibiteurs spécifiques constituerait des outils pharmacologiques qui permettraient de mieux appréhender ses rôles dans la physiologie et pathologie du neurone. Les inhibiteurs de Caspases actuels sont majoritairement des séquences tétra ou pentapeptidiques qui reproduisent les motifs préférentiellement reconnus par ces enzymes. Dans le cadre de ce travail de thèse, trois stratégies d’identification d’inhibiteurs ont été suivies ; (i) une approche de conception rationnelle de peptides ciblant le site actif, (ii) conception in silico de peptides de l’interface de dimérisation, (iii) criblage aléatoire et rationnel de petites molécules organiques. Parmi ces stratégies, l’inhibition du site actif s’est révélée être la plus fructueuse. Nous avons ainsi pu démontrer que des variations du résidu Alanine en P2 sur un motif VDVAD permettaient d’améliorer les paramètres de sélectivité et d’efficacité. Sur ce constat une série de peptides « LJ » avec des mécanismes d’inhibition variés a été développée. Deux composés LJ2 et LJ3, ont démontré d’excellents paramètres d’inactivation et de sélectivité envers la CASP-2. Dans des réseaux de neurones reconstruits in vitro, LJ2 et LJ3 présentent un effet synaptoprotecteur. Ces travaux de thèse ouvrent donc le champ à de nouvelles perspectives sur le plan fonctionnel ainsi que sur le plan thérapeutique. / Caspase-2 (CASP-2) is unique among Caspases since its involved in a plethora of physiological processes and in severe and chronic neurodegenerative processes. In this context, recent studies have indicated that CASP-2 is a potential therapeutic target for Alzheimer’s disease. It is therefore necessary to develop specific inhibitors which would constitute pharmacological tools to better understand the role of this protease in the physiology and pathology of the neuron. The current Caspases inhibitors are mostly tetra or pentapeptide sequences that reproduce the patterns preferentially recognized by these enzymes. During this thesis project, we used three identification strategies ; (i) a rational design approach of peptides targeting the active site, (ii) in silico design of peptides of the dimerization interface, (iii) rational an random screening of small organic molecules. Among these strategies, inhibition of the active site has been shown to be the most productive one. We have been able to demonstrate that the variation of the Alanine residue in P2 on the pattern VDVAD increased efficiency and selectivity parameters. Based on this observation, a serie of peptides “LJ” with various inhibitory mechanisms has been developed. Two compounds LJ2 and LJ3, demonstrated excellent inactivation and selectivity parameters toward CASP-2. In neuronal networks reconstructed in vitro, LJ2 and LJ3 protect against synapse loss. This thesis project opens the field to new perspectives on the functional level as well as on the therapeutic plan.

Les neurosciences sont entrées dans l'ère des « big data ». Les ordinateurs de bureau individuels ne sont plus adaptés à l'analyse des téraoctets et potentiellement des pétaoctets qu'impliquent les images cérébrales. Pour combler le gouffre qui existe entre la taille des données et les possibilités standard d'extraction des informations, on développe actuellement des infrastructures virtuelles en Amérique du Nord, au Canada et également en Europe. Ces infrastructures dématérialisées permettent d'effectuer des expériences en imagerie médicale à l'aide de ressources informatiques dédiées telles que des grilles, des systèmes de calcul haute performance (HPC) et des clouds publics ou privés. Les infrastructures virtuelles sont aujourd'hui les systèmes les plus avancés et les mieux équipés pour soutenir la création de modèles multimodaux et multi-échelles avancés du cerveau atteint par la maladie d'Alzheimer (chapitre 2) ou pour valider des biomarqueurs d'imagerie prometteurs, tels que l'épaisseur corticale, grâce à des pipelines sophistiqués (chapitre 3). En effet, les analyses d'imagerie, telles que celles décrites dans les chapitres 2 et 3, multiplient de manière exponentielle la quantité de données post-traitées qui atteignent, à la fin, des téraoctets de résultats pour une seule étude. Afin de faire face à l'énorme quantité de données de post-traitement générées par les infrastructures électroniques, un environnement de contrôle qualité automatique (ECQ) des maillages de la surface corticale (chapitre 4) a été proposé. L'ECQ est un classifieur par apprentissage automatique (AA) avec une approche par apprentissage supervisé basée sur les forêts d'arbres décisionnels (RF) et des estimations par séparateurs à vaste marge (SVM). Compte tenu de son évolutivité et de son efficacité, l'ECQ s'inscrit bien dans les infrastructures électroniques en cours de développement, où ce type de service de vérification élémentaire manque toujours. L'ECQ représente une occasion unique de traiter les données plus facilement et plus rapidement, ce qui permettra aux neuroscientifiques de passer leur temps précieux à effectuer des analyses de données au lieu de le dépenser dans des tâches manuelles et laborieuses de contrôle qualité. / Neuroscience entered the “big data” era. Individual desktop computers are no longer suitable to analyse terabyte, and potentially petabytes, of brain images. To fill in the gap between data acquisition and information extraction, e-infrastructures are being developing in North America, Canada, and Europe. E-infrastructures allow neuroscientists to conduct neuroimaging experiments using dedicated computational resources such as grids, high-performance computing (HPC) systems, and public/private clouds. Today, e-infrastructures are the most advanced and the best equipped systems to support the creation of advanced multimodal and multiscale models of the AD brain (chapter 2) or to validate promising imaging biomarkers with sophisticated pipelines, as for cortical thickness, (chapter 3). Indeed, imaging analyses such as those described in chapter 2 and 3 expand the amount of post-processed data per single study. In order to cope with the huge amount of post-processing data generated via e-infrastructures, an automatic quality control environment (QCE) of the cortical delineation algorithms is proposed (chapter 4). QCE is a machine learning (ML) classifier with a supervised learning approach based on Random Forest (RF) and Support Vector Machine (SVM) estimators. Given its scalability and efficacy, QCE fits well in the e-infrastructures under development, where this kind of sanity check service is still lacking. QCE represents a unique opportunity to process data more easily and quickly, allowing neuroscientists to spend their valuable time do data analysis instead of using their resources in manual quality control work.

Le premier objectif de cette thèse était d’explorer l’effet de référence à soi (ERS) sur la mémoire dans le vieillissement, l’amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) et la maladie d’Alzheimer (MA) à un stade précoce de l’évolution. Le second fut de revisiter les théories actuelles pour expliquer ce bénéfice mnésique, puis de tenter d’élucider ses mécanismes. Nous avons montré que l’ERS sur les représentations sémantiques de ses propres traits de personnalité (qui est une composante de notre identité) était préservé dans le vieillissement. Par ailleurs, nous avons montré que la profondeur de traitement, longtemps considérée comme le processus sous-tendant l’ERS, n’intervenait pas dans ce dernier. A contrario, l’interaction de l’âge et de l’estime de soi, ainsi que les expériences de vie des individus modulaient l’ERS. Nous avons montré que l’ERS pouvait résulter de deux processus : celui de la consistance des traits de caractère et celui de l’élaboration automatique des traits de caractère avec l’identité des individus. Nous avons par ailleurs rapporté pour la première fois que ce bénéfice mnésique s’opérait chez des patients atteints d’aMCI, un stade symptomatique et pré-démentiel de la MA, et qu’il pouvait s’observer dans une moindre mesure chez des patients MA. En outre, l’ERS agit comme mécanisme de self-défense chez les patients aMCI et MA, en les protégeant d’informations menaçantes pour l’intégrité de leur soi. Nous suggérons en dernier lieu que la référence à soi pourrait servir d’outil de réhabilitation sociale ou clinique pour augmenter l’estime de soi de certains individus et préserver leur mémoire et leur bien-être. / The first aim of this thesis was to examine the self-reference effect (SRE) on memory in aging, amnestic mild cognitive impairment (aMCI) and early-stage of Alzheimer’s disease (AD). The second aim was to review the whole literature on the SRE and to attempt understanding its mechanisms. We showed that the SRE on semantic summary representations of one’s traits (which is a component of identity) was preserved in aging. Besides, we showed that depth of processing, which was hitherto regarded as the mechanism responsible for the SRE, did not actually play a role in the latter. By contrast, the interaction of age and self-esteem, as well as individuals’ life experiences modulated the SRE. We showed that the SRE resulted from two processes: the congruency of traits as well as the elaboration of traits with individuals’ identity. We also reported for the first time that aMCI patients benefited from the SRE, as well as AD patients in the early stage of the disease to a lesser extent. Furthermore, the SRE acted as a self-defense mechanism in patients with aMCI and AD by protecting them from negative feedback that constituted a threat to the integrity of their selves. Finally, we suggest that referencing the self could serve as a tool for social or clinical rehabilitation programs, by increasing the self-esteem of some individuals and preserving their memory and well-being.

Les symptômes psychologiques et comportementaux de la démence (SPCD) sont fréquents et peuvent concerner jusqu’à 90 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Considérant l’efficacité limitée et l’ampleur des effets secondaires observés avec les traitements psychotropes en France, la majorité des directives existantes soulignent l’importance de la recherche clinique sur la maladie d’Alzheimer et une amélioration de l’évaluation des approches non pharmacologiques (ANP). En 2016, Le recours à la médiation animale, comme prise en soins, en établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (EHPAD) est de plus en plus fréquent. Nous avions montré les bienfaits de cette ANP sur l'apathie dans la maladie d'Alzheimer et avons souhaité en démontrer son efficacité. Notre étude évalue et mesure, principalement à l’aide de l’Inventaire Neuropsychiatrique version Equipe soignante (NPI-ES), comment la présence du chien dans la psychothérapie des malades Alzheimer est associée à des niveaux de SPCD chez des femmes et des hommes, âgés en moyenne de 85 ans qui vivent en institution. Nous nous sommes concentrés sur le bien-être et la construction d’émotions positives de la personne âgée démente, en particulier sur la revalorisation de l’estime de soi, la stimulation, la remobilisation et le maintien des capacités cognitives préservées, comme base thérapeutique possible dans l’association de la présence du chien avec la diminution significative des SPCD. / Today, the use of animal mediation as a form of treatment in nursing homes has become more and more common. Our study assesses and measures, largely through the use of the Neuropsychiatric Inventory for Nursing Home (NPI-NH), how the presence of a dog in Alzheimer’s patient psychotherapy affects psycho-behavioral disorder (BPSD) levels in French men and women with a mean age of 85 years living in an institution. Our study focuses on well-being and on building positive emotion in the elderly with dementia, particularly through regaining self-esteem, stimulation, remobilization and maintenance of preserved cognitive abilities. This therapeutic basis is made possible through exposure to a dog with the goal of decreasing BPSD.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une neuropathologie complexe qui constitue la principale forme de démence chez l'être humain. Étroitement associée au vieillissement, elle se manifeste par une perte progressive de la mémoire et des fonctions cognitives. Avec 30 millions d’individus concernés au niveau mondial et des estimations voyant ce chiffre quadrupler d'ici 2050, elle constitue aujourd’hui une menace sociétale majeure. L’atrophie cérébrale observée chez les patients atteints de la MA est la conséquence d’un long processus de neurodégénérescence qui intervient au niveau moléculaire et s’amorce bien avant l’apparition des symptômes. Deux marqueurs histopathologiques ont été identifiés comme étant associés à ce processus : les plaques séniles, composées du peptide Abêta1-42 et les dégénérescences neurofibrillaires constituées de la protéine Tau. Ces deux molécules, considérées comme les protagonistes décisifs du développement de la MA, concentrent les recherches afin de mieux comprendre leurs rôles dans le processus neurodégénératif et pouvoir mettre en place des solutions thérapeutiques, inexistantes à ce jour. Un des axes de recherche majeurs se focalise sur l’interaction de ces molécules avec la membrane plasmique. L’occurrence d’un tel phénomène pourrait potentiellement être en cause dans la mort neuronale s’il s’avérait délétère. Il est donc capital d’étudier en détail ces processus afin d’identifier les facteurs qui pourraient conduire Abêta1-42 et Tau à endommager l’intégrité des membranes. De nombreux travaux ont démontré que certains lipides pouvaient promouvoir ces interactions. Cependant, les conclusions sont parfois divergentes et un consensus commun reste à trouver quant à leurs rôles. Ce travail de thèse s’est consacré à l’étude des modes d’action du peptide Abêta1-42 et d’un fragment clé de la protéine Tau, le peptide K18, sur des membranes modèles, en se focalisant principalement sur l’influence de certains lipides. Afin d’élucider les mécanismes qui régissent ces phénomènes, les processus de solubilisation membranaire ont dans un premier temps été étudiés avec des molécules amphiphiles bien caractérisées : les détergents. Cette étude a permis d’établir que les phénomènes de solubilisation membranaire peuvent varier en fonction de la composition membranaire et démontrer de la sélectivité lors de l’extraction lipidique. Le cœur du projet était de visualiser les effets des peptides amyloïdes Abêta1-42 et K18 sur des modèles membranaires, les bicouches supportées, avec pour principale technique d’investigation la microscopie à force atomique. Elle nous a permis d’observer ces phénomènes in situ, en conditions physiologiques et à l’échelle sub-micrométrique. Nous avons pu montrer que la composition membranaire était un facteur pouvant moduler l’interaction avec Abêta1-42. L'étude établit que les domaines lipidiques favorisent les perturbations membranaires induites par le peptide. Il est proposé que des défauts d'empilement lipidiques aux interfaces de ces domaines agissent comme des sites d'adsorption du peptide, menant à la destruction des membranes. En utilisant la même approche, avec des compositions lipidiques plus en adéquation avec la protéine Tau, nous avons pu observer que K18 induisait également des effets de perturbation en fonction de la nature des lipides dans la membrane et des propriétés qui leurs sont associées. Dans les deux cas, nous montrons les effets délétères que peuvent induire ces peptides, qui se manifestent par des effets de solubilisation comparables à ceux des détergents et qui sont dépendants de la composition des membranes. L’agrégation des peptides, qui peut conduire à leur fibrillation, n’a également été mise en évidence qu’en présence de lipides spécifiques. Ce travail de thèse apporte de nouvelles informations sur l’importance des lipides et leurs capacités à pouvoir moduler les interactions avec les peptides Abêta1-42 et K18. Par extension aux membranes cellulaires, ces phénomènes pourraient potentiellement être associés aux processus neurodégénératifs complexes impliqués dans la MA. / Alzheimer’s disease is a complex neuropathological disorder that constitutes the prime form of dementia. Intimately related to ageing, it is associated to the gradual loss of memory and cognitive functions in individual suffering from the pathology. With nearly 30 million people concerned today, and the alarming trends predicting this figure to increase fourfold by 2050, Alzheimer’s disease will constitute a major burden for our societies in the upcoming decades. The cerebral atrophy occurring within the brain results from slow and progressive neurodegenerative mechanisms triggered many years before the appearance of the first symptoms. Two histopathological markers have been identified as strongly associated to the neurodegeneration: the senile plaques, majorly composed of the amyloid peptide Abeta1-42, and the neurofibrillary tangles, constituted of the abnormally phosphorylated form of Tau protein. These two molecules, hence considered as the main culprits of the disease, are therefore under the spotlight of researchers who try to better understand their respective roles in the neurodegeneration process and uncover therapeutic solutions to a still uncurable disease. One of the promising research axis is focusing on the interplay between these molecules and the plasma membrane as potential interactions could convincingly rationalize the neural cell deaths if they happened to be deleterious. Therefore, investigate these interactions in detail is of primary importance to identify the factors that might drive Abeta1-42 and Tau to cause damages on membranes. A strong body of evidences has demonstrated that certain lipids could promote these interactions and are then suspected to be involved into detrimental phenomena. However, numerous results appear to be contradicting and consensual conclusions are still lacking. This PhD was dedicated to the investigation of the effects of Abeta1-42 and K18, a key peptide fragment of Tau protein, on membranes with a particular focus on the influence of lipids. The aim of this work was to elucidate the action mechanisms of these peptides. To first comprehend how membrane damages can be induced, we first focused on the solubilising ability of extensively used amphiphile agents: detergents. As a first study, we revealed that the membrane composition and the physicochemical properties of lipids play an important role in driving the solubilisation of the bilayer, a process that can even lead to a selectivity during the lipid extraction. The core part of the project was to visualize the effects of the amyloid peptides Abeta1-42 and K18 on supported lipid bilayers, used as membrane models, using atomic force microscopy as an investigation technique. With its high spatial resolution and its ability to operate in physiological milieu, this approach has shown that the membrane composition could promote membrane disruption induced by Abeta1-42 oligomers in a lipid-dependent manner. More importantly, we propose that packing defects at the interface of membrane domains act as adsorption and nucleation sites leading to membrane damages. Using the same strategy, we observed that K18 could also induce solubilisation phenomenon and demonstrated to be sensitive to the lipid nature. In both cases, we have highlighted that these peptides could be detrimental to supported lipid bilayers and that their disruptive abilities, associated to detergent-like mechanisms, were intimately dependent of lipids. We also show that the aggregation, a phenomenon that can lead to the peptide fibrillation can only be triggered in presence of certain lipids. This work provides important insights about the decisive role of the membrane composition in modulating interactions with the Abeta1-42 and K18. This interplay could constitute one of the numerous factors that promote neurotoxic phenomena, taking part in the complex neurodegenerative processes associated to Alzheimer’s disease.

Les données accumulées au cours des deux dernières décennies ont montré que l’astrocyte joue un rôle clé dans la régulation de la transmission synaptique. Cela est dû à sa capacité à détecter, via des récepteurs, et réguler, via la libération de gliotransmetteurs, la transmission synaptique. Cependant, les astrocytes deviennent réactifs dans des conditions pathologiques comme la maladie d’Alzheimer et la régulation de l’activité neuronale par ces cellules est susceptible d’être altérée.L'objectif principal de cette thèse est d'étudier le rôle de l‘astrocyte en tant qu'intégrateur et modulateur de la transmission synaptique dans des conditions physiologique et pathologique.Premièrement, nous avons montré qu’un astrocyte est capable de détecter et d’augmenter la transmission synaptique de base au niveau d’une synapse chez des rats jeunes. On ignore si cette régulation est toujours présente chez les adultes et si elle est affectée par l'activité synaptique des synapses voisines présentes dans le même domaine astrocytaire. En utilisant l’imagerie STED et des enregistrements électrophysiologiques sur des tranches d’hippocampes de rats adultes, nous montrons ici que la voie de régulation décrite précédemment est également présente chez les adultes. En effet, les astrocytes détectent la transmission glutamatergique de base au niveau de synapses individuelles par le biais des mGluR5 et l’augmente en libérant des purines qui activent les récepteurs présynaptiques A2A. Plus important encore, nos données suggèrent fortement qu'un astrocyte est capable d'adapter sa régulation de la transmission glutamatergique en fonction du nombre de synapses activées dans son domaine. Lorsque le nombre d’afférences activées est faible, les astrocytes facilitent l'efficacité synaptique par un mécanisme dépendant des purines. Fait intéressant, ce processus n’est plus présent lorsqu’un plus grand nombre d’afférences est activé, ce qui suggère que les astrocytes sont capables d’intégrer différemment les informations entrantes et d’adapter leur réponse en termes de libération de purine.Deuxièmement, des études sur des modèles de la maladie d’Alzheimer ont rapporté que plusieurs fonctions astrocytaires, comme leur capacité à réguler la transmission synaptique, étaient perturbées. Cependant, la contribution de la réactivité astrocytaire dans cette pathologie reste méconnue et débattue du fait que les modifications rapportées dans ces études peuvent être bénéfiques et/ou néfastes pour les neurones. En effet, les astrocytes réactifs présentent une hétérogénéité morphologique, moléculaire et fonctionnelle qui peut expliquer leurs effets controversés dans cette pathologie. Pour comprendre comment la réactivité astrocytaire contribue à la maladie d'Alzheimer et trouver des voies thérapeutiques, il est essentiel de développer une nouvelle stratégie qui module efficacement tous les types d'astrocytes réactifs. Ici, nous avons utilisé des approches in vivo visant spécifiquement les astrocytes et identifié la voie JAK2/STAT3, comme étant nécessaire et suffisante pour l'induction et le maintien de la réactivité astrocytaire. La modulation de cette cascade par approche virale contrôle efficacement plusieurs caractéristiques morphologiques et moléculaires de la réactivité. De plus, son inhibition chez des modèles murins de la maladie d'Alzheimer améliore des caractéristiques pathologiques clés en réduisant les dépôts amyloïdes et en améliorant l'apprentissage spatial. En combinant l’approche virale avec des enregistrements électrophysiologiques, notre équipe a montré que réduire la réactivité astrocytaire en inhibant la voie JAK2/STAT3 rétablit les déficits de transmission synaptique et de plasticité observés chez un modèle 3xTg de la maladie d'Alzheimer. En conclusion, la cascade JAK2/STAT3 est un régulateur principal de la réactivité astrocytaire in vivo. Son inhibition offre de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer. / Data accumulated over the two last decades have demonstrated that astrocytes play key roles in the regulation of synaptic transmission and plasticity. This is due to their capability to detect and regulate synaptic transmission by expressing receptors and releasing gliotransmitters, respectively. However, astrocytes become reactive in pathological condition such as Alzheimer’s disease, and neuronal activity regulation by these glial cells is likely to be altered.The main objective of this thesis is to study the role of astrocytes as integrators and modulators of synaptic transmission under both physiological and pathological conditions.First, we have shown that a single astrocyte is able to detect and in turn up-regulate basal synaptic transmission at individual synapses in juvenile rats. Whether this upregulation is still present in adults and whether it is affected by the synaptic activity occurring at neighboring synapses present within the same astroglial domain is unknown. Using STED imaging on fixed tissue and electrophysiological recordings on acute hippocampal slices of adult male rats we here show that the upregulation pathway previously described in juvenile rats is also present in adults. Indeed, as in juvenile, astrocytes detect basal glutamatergic transmission at individual synapses through mGluR5 and in turn upregulate it by releasing purines and activating presynaptic A2A receptors. More importantly, our data suggest strongly that an individual astrocyte is able to adapt its purine-mediated regulation of glutamatergic transmission as a function of the number of synapses activated in its domain. When the number of afferent inputs activated is small, astrocytes facilitate synaptic efficacy through a purine-mediated process. Interestingly, this process is no longer present when a higher number of afferences is activated, suggesting the astrocytes integrate the incoming information and adapt its response in terms of purine release.Second, studies on Alzheimer’s disease models have reported changes in several astrocyte functions such as its ability to regulate synaptic transmission. However, the contribution of astrocytic reactivity in this pathology remains largely unknown and debated as the reported changes in these studies can have beneficial, deleterious or even mixed effects on neurons. Indeed, reactive astrocytes display a morphological, molecular and functional heterogeneity that could explain their controversial effects in this pathology. To understand how astrocyte reactivity contributes to Alzheimer's disease and to find therapeutic pathways, it is crucial to develop a new strategy that efficiently modulates all types of reactive astrocytes. Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2/STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer's disease improved key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition and improving spatial learning. Combining this viral gene transfer with electrophysiological recordings, we specifically showed in our lab that reducing astrocyte reactivity by inhibiting JAK2/STAT3 cascade in astrocytes restores synaptic transmission and plasticity deficits observed in a 3xTg mouse model of Alzheimer's disease. In conclusion, the JAK2/STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer's disease.

Dans le contexte du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer, une direction de la recherche émerge autour de l’informatisation de tests cognitifs. Nous avons conçu un test de barrage informatisé sur tablette (test e-CT), développé à partir d’un test de barrage papier-crayon. Nous avons étudié les variables influençant les performances au test e-CT et ses propriétés psychométriques. Nous avons observé que chez les sujets âgés sains, la seule variable influençant était l’âge. Les performances au test e-CT n’étaient pas influencées par l’expérience avec un appareil informatique. Cependant, chez les patients présentant des troubles cognitifs, ceux qui utilisaient quotidiennement un appareil informatique avaient une meilleure performance que ceux qui n’avaient pas un usage quotidien. En effet, les patients utilisant quotidiennement un appareil informatique présentaient de meilleures capacités cognitives. Le test e-CT était corrélé avec plusieurs tests des fonctions exécutives (validité convergente), mais pas avec le test de la mémoire épisodique (validité divergente). Il présente aussi une bonne fidélité test-retest. Le test e-CT présente des bonnes performances diagnostiques, permettant de différencier les personnes âgées saines des patients présentant des troubles cognitifs. En conclusion, le test e-CT présente des propriétés psychométriques satisfaisantes et peut être utilisé pour l’évaluation cognitive chez le sujet âgé. / In the context of early detection of cognitive impairment associated with dementia, an area of research focus concerns development and validation of computerized tests. We have developed a tablet-based cancellation test (e-CT), based on an existing paper-and-pencil cancellation test (K-T test). We studied the variables influencing performance on the e-CT and its psychometric properties. Among healthy older adults, only age was found to be an influencing variable. The performance on the e-CT was not influenced by experience with a computer-based device. However, for patients suffering from cognitive impairment, those using a computer-based device daily outperformed those who were not daily users. Further analyses showed that daily users conserved better cognitive capacities than non-daily users. The e-CT showed significant correlations with several measures of executive functions (convergent validity), but there was no relationship between the e-CT and the episodic memory test (divergent validity). It showed good test-retest reliability. The e-CT had good diagnostic accuracy in differentiating between healthy elderly subjects and patients with cognitive impairment. In conclusion, the e-CT test shows satisfying psychometric properties and is a promising tool for neuropsychological assessment in older adults

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) ont été associés à des déficits exécutifs et mnésiques et à une atteinte des circuits corticaux et sous-corticaux frontaux. Leur présence, en plus du dépôt ß-amyloïde chez de nombreux patients avec un MCI (Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger) augmenterait le risque de conversion vers une maladie d'Alzheimer (MA). Un des enjeux importants dans la phase préclinique de la maladie est d'explorer le potentiel des interventions cognitives pour prévenir le déclin cognitif et la progression vers une MA. Alors que les HSB sont de plus en plus considérés comme un des facteurs déterminant l'hétérogénéité des patients MCI, peu d'étude ont pris en compte leur présence dans les interventions cognitives. L'hypothèse qu'une intervention pourrait induire des effets différentiels selon l'existence ou non d'hypersignaux dans le MCI reste inexplorée à notre connaissance, et est au cœur de ce travail de thèse. / White matter hyper signals (WMH) were associated with executive and memory deficits and impairment of the cortical and subcortical frontal circuits. Their presence, in addition to amyloid deposition in many patients with Mild Cognitive Impairment (MCI), would increase the risk of conversion to Alzheimer's disease (AD). An important issues in the preclinical phase of MCI is to explore the potential of cognitive interventions to prevent cognitive decline and progression to AD. While WMH are increasingly considered as one of factors determining the heterogeneity of MCI patients, few studies have take into account their presence in cognitive interventions. The hypothesis that an intervention could induce differential effects according to the existence or not of WMH in MCI remains unexplored to our knowledge, and is at the heart of this work of thesis.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative complexe caractérisée par une perte progressive de la mémoire et de la cognition. C’est la première cause de démence chez le sujet âgé et affecte environs 4.6 millions de personnes par an, selon un rapport de l’association « Alzheimer’s disease International », le nombre de patients pourrait s’élever à 135.5 millions en 2050. Du fait de sa complexité, la MA reste incurable et seuls 4 médicaments aux vertus palliatives dont 3 visant à inhiber l’acétylcholinestérase (AChE) ont reçu une autorisation de mise sur le marché à ce jour. L’approche multi-cible parait particulièrement adaptée du fait du grand nombre de cibles potentielles de la pathologie, et du caractère multifactoriel de la maladie. Cette approche consiste à associer sur une seule molécule, plusieurs pharmacophores afin qu’ils puissent agir simultanément sur différentes cibles impliquées dans le processus neurodégénératif. Dans ce contexte, en parallèle de la resynthèse d’un ligand multi-cible conjugué alliant un inhibiteur d’AChE (IAChE) et un antioxydant, deux nouvelles familles de ligands multi-cibles conjuguées, combinant un IAChE et un agoniste des récepteurs nicotiniques α7 (α7 nAChR) ont été conçues et leur synthèse abordée. Dans le cas de la première famille, le fragment ivastigmine a été choisi pour sa capacité à inhiber de manière pseudo-irréversible l’AChE et a été conjugué à un motif quinuclidine, un puissant agoniste des α7 nAChRs impliqués dans la MA. En combinant ces deux fragments, il a été observé que les propriétés biologiques in vitro de chaque pharmacophore étaient améliorées. La structure de la seconde famille est basée sur le Donepezil, un IAChE réversible de plus forte affinité, combiné au même motif quinuclidine que dans la série précédente. Si des intermédiaires avancés ont été obtenus, un ou deux étapes restent à finaliser pour finaliser la synthèse de cette troisième famille de MTDL. / Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disease characterised by a progressive loss of memory and cognition. Nowadays, 4.6 million new patients are identified every year and according to the “Alzheimer’s diseases International” association, the number of patients could reach 135.5 million in 2050. Due to its complexity, AD remains uncurable and only 4 palliative drugs, of which 3 are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors (AChEI), have been approved by FDA to date. AD being a multifactorial illness, with many potential targets involved in the pathology, the MTDL approach seems promising. This strategy associates in one single molecule, different pharmacophores (at least) acting on different targets involved in this CNS-related disorder. In this context, in parallel with the upscaled synthesis of a conjugated MTDL combining an AChEI inhibitor and an antioxidant, two new families of conjugated MTDLs associating an AChEI and a α7 nicotinic receptor (α7 nAChR) agonist have been investigated. The structure of the first family was based on a Rivastigmine scaffold, known to be a pseudo-irreversible AChE inhibitor, and a quinuclidine fragment, a potent α7 nAChR agonist. By combining these two fragments, it was brought to light that the in vitro biological properties were improved on both targets. The second family was based on a donepezil fragment, a more potent AChEI, and the same quinuclidine fragment than in the first family. Advanced intermediates have been obtained, and two last steps remain to be achieved for the completion of this third MTDL series.

La maladie d’Alzheimer (MA) se présente souvent comme un déclin progressif des fonctions cognitives et comportementales. Au niveau biologique, on observe une accumulation de la protéine bêta-amyloïde (Aß) et de la protéine tau, une altération de la fonction synaptique ainsi qu’une mort neuronale. Des travaux récents ont démontré qu’une souche spécifique de probiotiques, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 (HA-114), avait des propriétés neuroprotectrices dans plusieurs modèles de maladies neurodégénératives. Le projet de recherche présent visait à caractériser les aspects neurophysiologiques d’une souche de nématodes transgéniques exprimant l’Aß et valider la neuroprotection de HA-114 dans ce modèle ainsi que dans un modèle murin de la MA (APP/PS1). Les résultats présentés dans ce manuscrit montrent que les vers transgéniques exprimant le fragment 1-42 de l’Aß récapitulent des caractéristiques clés de la MA, soit une altération de la santé neuronale et de la mémoire liée à l’âge. Il s’agit donc d’un nouvel outil pour l’investigation de la physiopathologie de la MA et pour l’essai de molécules ayant un potentiel thérapeutique. Les données expérimentales montrent aussi que l’administration de HA-114 permet d’atténuer les phénotypes de neurodégénérescence et de paralysie liée à l’âge. Cela témoigne d’un potentiel en vue de l’amélioration de la qualité de vie des patients qui souffrent de la MA. L’étude des effets de HA-114 dans un modèle murin pourrait révéler de nouvelles avenues d’investigations pour la physiopathologie de la MA et les mécanismes par lesquels on pourrait un jour la traiter. / Alzheimer’s disease (AD) often presents itself as a progressive decline of behavioral and cognitive functions such as memory impairment. On a biological level, this disease presents extracellular accumulation of amyloid-beta (Aß), intracellular accumulation of tau, alteration of synaptic function and neuronal loss. Recent data showed that a supplementation with a specific probiotic strain of bacteria, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 (HA-114), had a neuroprotective effect in several neurodegenerative disease models. This project aimed to characterize the neurophysiological aspects of a specific nematode strain expressing the Aß1-42 fragment and to validate the neuroprotective effect of HA-114 in this nematode strain as well as in the APP/PS1 murin model of AD. Following biochemical and behavioral experiments, data showed that this strain recapitulates key traits of AD: an age-dependent alteration of neuronal health and memory impairment. It was also observed that administrating HA-114 probiotic strain could attenuate age-related phenotypes of neurodegeneration and paralysis. This transgenic strain is therefore a new tool for drug screening and investigating AD’s pathogenesis. The neuroprotective effect of HA-114 observed in this strain shows potential towards an amelioration of the patient’s quality of life. Studying the effects of HA-114 in a murin model could reveal new investigation opportunities for AD’s pathogenesis and mechanisms that could one day cure this disease.