La maladie d’Alzheimer (MA) représente la cause la plus importante de la démence, pourtant la cause de la MA reste toujours inconnue. Des données récentes suggèrent que la protéine BMI1 joue un rôle protecteur contre la MA et un rôle essentiel dans l’intégrité de l’hétérochromatine constitutive (hét-c) – les régions génomiques inactives au niveau de la transcription. Les niveaux de BMI1 et d’hét-c sont diminués dans les cerveaux de patients atteints de la MA, et des modèles de déficience de BMI1 in vivo et in vitro reproduisent des phénotypes canoniques de la MA. Nous avançons l’hypothèse que la perturbation de l’hét-c, effectuée par l’inactivation de gènes impliqués dans son intégrité, induira trois phénotypes canoniques de la MA : l’amyloïdopathie, la tauopathie et l’apoptose. Les knock-out (KO) de ces gènes se réalisent individuellement via le système CRISPR-Cas9 dans des neurones humains in vitro. Huit des 38 conditions de KO manifestent une perturbation d’hét-c, analysée par Western Blot; six manifestent une amyloïdopathie, deux manifestent une tauopathie et quatre manifestent des niveaux élevés d’apoptose, analysés par microscopie confocale et immunofluorescence. Les conditions de KO de gènes impliqués dans les domaines associés à la lamine manifestent plusieurs ou tous ces phénotypes de la MA. Ces résultats peuvent suggérer une nouvelle théorie qui expliquerait la cause de la MA : la dérépression de ces domaines induit l’activation des long interspersed elements (LINEs) dont leur dérépression cause des dommages à l’ADN et une réponse immunitaire innée aboutissant à un état sénescent et pro-inflammatoire qui entraîne la neurodégénérescence. / Alzheimer’s Disease (AD) represents the number one cause of dementia, however the cause of AD remains unknown. Recent data suggest that the protein BMI1 plays a protective role against AD and an essential role in the integrity of constitutive heterochromatin (c-het) – transcriptionally inactive, genomic regions. The levels of BMI1 and c-het are diminished in brains of AD patients, and models of BMI1 deficiency in vivo and in vitro reproduce canonical phenotypes of AD. We hypothesize that the disruption of c-het, brought about by inactivating genes implicated in its integrity, will induce three canonical phenotypes of AD: amyloidopathy, tauopathy and apoptosis. These gene knock-outs (KO) are carried out individually via the CRISPR-Cas9 system in human neurons in vitro. Eight of the 38 KO conditions present a disruption of c-het, analysed by Western Blot; six present amyloidopathy, two present tauopathy and four present elevated levels of apoptosis, analysed by confocal microscopy and immunofluorescence. The KO conditions of genes implicated in lamina-associated domains present some or all these AD phenotypes. These results may suggest a novel theory that would explain the cause of Alzheimer’s Disease: the derepression of these domains induces the activity of long interspersed elements (LINEs) which causes DNA damage and an innate immune response, culminating in a pro-inflammatory state of cellular senescence which leads to neurodegeneration.

Les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer subissent des déclins cognitifs qui détériorent leur état de santé générale et bucco-dentaire. On constate fréquemment des caries dentaires, des parodontopathies et des pertes dentaires chez ces personnes. Ainsi, on a voulu établir une courbe d’évolution de la santé bucco-dentaire au cours de la maladie d’Alzheimer. Pour ce faire, on a mené une étude observationnelle prospective qui compte un volet transversal et longitudinal. Les participants devaient être atteints de la maladie d’Alzheimer à différents stades, être dentés et résider au Québec. On a exclu de cette étude les sujets combatifs, grabataires, ayant reçu un diagnostic d’endocardite bactérienne ou porteurs de prothèses valvulaires cardiaques. Sur un formulaire d’examen, on a inscrit les données correspondant aux variables réponses (nombre de dents présentes et absentes, d’obturations, de caries, de racines résiduelles et de dents mobiles; l’indice de plaque dentaire et de saignement gingival) et aux variables explicatives (âge, sexe, niveau de scolarité, pointage au test Mini-mental State Examination de Folstein, comorbidités, quantité de salive et utilisation de soins dentaires). On a recruté 46 participants auprès de six établissements de santé au Québec entre mai 2016 et octobre 2017. Cette étude a révélé que, à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse, la plaque dentaire (p = 0,05) et le saignement gingival (p = 0,01) augmentent puis le nombre de dents (p < 0,0001) et d’obturations dentaires (p = 0,04) diminue. Également, le nombre de caries dentaires, de racines résiduelles et de dents mobiles semblait augmenter avec la progression de la maladie. La probabilité de présenter une dent atteinte de carie augmente significativement lorsque le déclin cognitif progresse (p = 0,023). En conclusion, la santé bucco-dentaire se dégrade avec l’évolution de la maladie d’Alzheimer, et ce, à partir du stade modéré de la maladie. / People suffering from Alzheimer’s disease suffer from cognitive declines which deteriorate their general and oral health. We frequently observe dental cavities, periodontal disease and tooth loss among these people. In that respect, we wanted to establish a health and oral evolutionary curve throughout Alzheimer’s disease. To that end, we conducted a prospective observational study that includes a transverse and longitudinal component. The participants had to have Alzheimer’s disease at different stages, have teeth and live in the province of Quebec. Combative, bedridden people, and those who were diagnosed with bacterial endocarditis or who had heart valve prostheses were excluded from this research. The data corresponding to the variable responses (number of visible and missing teeth, obturations, cavities, retained dental roots and loose teeth, plaque index and gingival bleeding) and explanatory variables (age, gender, education level, resulting score to the Folstein Mini-Mental State Examination, co-morbid conditions, quantity of saliva and the use of dental care) have been provided through a medical examination form. We recruited participants (n = 46) from six Quebec health facilities between May 2016 and October 2017. This study showed that as Alzheimer’s disease progresses, dental plaque (p = 0,05) and gingival bleeding (p = 0,01) increase and the number of teeth (p < 0,0001) and fillings (p = 0,04) decreases. Also, the number of cavities, retained dental roots and loose teeth, seem to increase with the progression of the disease. The probability of having a cavity drastically increases as the cognitive decline progresses (p = 0,023). In conclusion, oral health deteriorates with the development of Alzheimer’s disease, and this from the moderate stage of the disease.

La maladie d'Alzheimer (MA) constitue un problème majeur de santé publique. La clé pour diminuer le fardeau de la démence dans les prochaines décennies repose en grande partie sur la prévention primaire et secondaire. Les interventions de prévention ciblent les habitudes de vie et les facteurs de risque modifiables de la MA, dont l'inactivité physique. Des interventions en activité physique (AP) sont étudiées depuis quelques années chez les aînés ayant un trouble cognitif léger (TCL). Le TCL correspond au prodrome de la MA chez une large proportion d'aînés et constituerait une fenêtre d'action ciblée pour la prévention de la MA. Les interventions en AP auprès des personnes ayant un TCL sont prometteuses, mais les travaux sur le sujet sont limités, présentent des défis quant à l'adhésion des participants à l'intervention, s'intéressent peu aux effets psychologiques et excluent généralement les personnes présentant des symptômes dépressifs. Or, les symptômes dépressifs sont fréquents dans les cas de TCL et ils augmentent le risque de progresser vers la MA. Cette thèse vise à étudier une intervention en AP de 12 semaines auprès d'aînés ayant un TCL et des symptômes neuropsychiatriques (SNP, dont des symptômes dépressifs) concomitants. Le premier objectif de cette thèse est d'investiguer la faisabilité et la tolérance de cette intervention. Le taux d'attrition et le taux d'adhérence sont documentés à cet effet. Des entretiens de groupes focalisés (EGF) explorent comment la mise en œuvre du programme d'AP contribue à l'adhésion des aînés ayant un TCL et des SNP. Les données des EGF sont le sujet d'une analyse thématique. Le second objectif est de comparer de façon préliminaire les effets de deux programmes d'entraînement (cardiovasculaire, musculaire) chez cette population. Les effets de l'AP sont mesurés objectivement sur la cognition, l'état psychologique et la qualité de vie. Les variables d'efficacité sont soumises à une analyse par composantes principales (ACP) afin d'en dériver des scores composites. Une Anova à mesures répétées (Traitement x Temps) est effectuée pour chaque score composite. Des tailles d'effet (êta-carré partiel) sont calculées pour chaque résultat des Anovas. Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse suggèrent qu'un programme d'AP présente un défi sur le plan du recrutement, mais qu'il est faisable et tolérable sur le plan de l'adhésion à l'intervention. L'analyse thématique des EGF permet d'identifier plusieurs facteurs de la mise en œuvre du programme qui peuvent contribuer à l'adhésion des participants. Les facteurs facilitant la participation regroupent les sous-thèmes suivants : (a) les relations sociales avec le groupe et les intervenants, (b) les services offerts ou recherchés concernant l'évaluation et l'intervention (c) les effets du programme d'entrainement sur l'état physique et psychocognitif, (d) les attitudes favorables et attentes réalistes envers l'étude et (e) l'horaire fixe et qui s'intègre facilement à l'emploi du temps. Les facteurs d'insatisfaction regroupent les sous-thèmes suivants : (a) la communication insuffisante d'informations, (b) la sollicitation difficile de leur mémoire et (c) les quantité et type d'AP imposés. En ce qui concerne les effets psychocognitifs préliminaires des deux programmes d'AP, il est à noter que la présente étude s'attarde avant tout aux tailles d'effet et non au seuil de signification. Les tailles d'effet suggèrent que le groupe cardiovasculaire montre une plus grande amélioration que le groupe musculaire entre le pré- et le post-test concernant : (a) les deux scores composites des fonctions exécutives (Composante 1, effet significatif, grande taille d'effet; Composte 2, moyenne taille d'effet) et (b) sur le score composite de mémoire épisodique (petite taille d'effet). Le groupe musculaire montre une plus grande amélioration que le groupe cardiovasculaire entre le pré- et le post-test concernant les deux scores composites des SNP et de la qualité de vie (Composante 1, moyenne taille d'effet; Composante 2, grande taille d'effet). Les conclusions à propos de l'effet des programmes sur l'attention sont limitées et discutées plus en détails dans cette thèse. En somme, ces résultats permettront d'ajuster les interventions en AP pour mener ultérieurement une étude à plus grande échelle pour démontrer les bénéfices de l'AP en matière de prévention secondaire de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is a major public health issue. The key to reducing the burden of dementia in the coming decades lies in large part in primary and secondary prevention. Prevention interventions target lifestyle habits and modifiable risk factors for AD, including physical inactivity. Interventions in physical activity (PA) have been studied in the last few years in older aduts with mild cognitive impairment (MCI). For a high proportion of MCI cases, MCI is a prodromal phase of AD and could represent a favorable window of action to prevent AD. PA interventions in MCI are promising, but research on the subject is limited, presents challenges in terms of participants' adherence to the intervention, pays little attention to the psychological effects of these interventions and generally excludes people with depressive symptoms. Yet, depressive symptoms are frequent in MCI cases and they increase the risk of progressing to AD. This thesis aims to study a 12-week PA intervention in older adults with MCI and concomitant neuropsychiatric symptoms (NPS, including depressive symptoms). The first objective of this thesis is to investigate the feasibility and tolerance of this intervention. The attrition rate and adhesion rate are documented for this purpose. Focus group interviews explore how the implementation of the PA program contributes to adherence of seniors with MCI and NPS. These data are the subject of a thematic analysis. The second objective is to make a preliminary comparison of the effects of two PA programs (cardiovascular, resistance). The effects of PA are objectively measured on cognition, psychological state, and quality of life. The outcome variables are subjected to principal component analysis (PCA) in order to derive composite scores. A repeated measures Anova (Treatment x Time) is performed for each composite score. Effect sizes (partial eta-square) are calculated for each Anovas' result. The results of this thesis suggest that a PA program presents a challenge in terms of recruitment, but that the program is feasible and tolerable in terms of adherence to the intervention. The thematic analysis helps identify several factors that may contribute to participant adherence. The factors facilitating participation include the following sub-themes: (a) social relationships with the group and the instructors, (b) the services offered or sought regarding evaluation and intervention (c) the effects of the training program on physical and psychocognitive states, (d) favorable attitudes and realistic expectations towards the study and (e) a fixed PA schedule that fits easily into the weekly schedule. The dissatisfaction factors group together the following sub-themes: (a) insufficient communication of information, (b) difficult request upon their memory and (c) imposed quantity and type of PA. Regarding the preliminary psychocognitive effects of the two PA programs, it should be noted that the present study focuses primarily on effect sizes and not on the significance level. The effect sizes suggest that the cardiovascular training program leads to greater improvements than the resistance training program regarding: (a) the two composite scores of executive functions (Component 1, significant effect, large effect size; Component 2, moderate effect size) and (b) the composite score of episodic memory (small effect size). The resistance training program leads to greater improvements than the cardiovascular training program regarding the two composite scores of NPS and quality of life (Component 1, moderate effect size; Component 2, large effect size). Conclusions about the programs'effects on attention are limited and discussed in more details in this thesis. In sum, these results will allow adjustment of the PA interventions for a further large scale study with the aim of demonstrating the benefits of PA in secondary prevention of AD.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative invalidante à laquelle est associé un lourd fardeau économique et social. Pour l’instant, les traitements pharmacologiques disponibles ne sont pas en mesure d’arrêter définitivement ou d’altérer la progression de cette maladie. La prévention est une alternative intéressante puisque la MA évolue sur plusieurs années et serait attribuable à des facteurs de risque modifiables (ex : détresse psychologique, hypertension, tabagisme, inflammation périphérique, etc.) dans le tiers des cas. Parmi ces facteurs, l’inflammation périphérique est d’une importance cruciale puisqu’elle fait partie intégrante de la cascade pathophysiologique de la MA et se manifeste en conjonction avec d’autres facteurs de risque tels la dépression, l’anxiété, l’obésité et le tabagisme. De plus, des anomalies au plan inflammatoire sont détectables dès la phase prodromique de la MA, soit le trouble cognitif léger (TCL). Puisque les interventions basées sur la pleine conscience (IBPC) exerceraient un effet régulateur sur le profil inflammatoire périphérique chez diverses populations cliniques, elles semblent prometteuses pour des individus atteints d’un TCL. Ce mémoire doctoral avait comme objectif principal d’évaluer les effets d’une IBPC sur le profil inflammatoire périphérique de personnes âgées atteintes d’un TCL comparativement à une intervention contrôle basée sur la psychoéducation (IBPE). Le projet avait aussi comme but secondaire d’investiguer les mécanismes d’action de l’IBPC en étudiant la relation entre les paramètres inflammatoires et la symptomatologie dépressive. Les résultats suggèrent des altérations du profil inflammatoire potentiellement bénéfiques à la suite de l’IBPC, alors qu’aucune tendance ne fut identifiée pour l’IBPE. Concernant le second objectif, aucune association n’a été identifiée entre la symptomatologie dépressive et l’inflammation périphérique. L’IBPC aurait donc possiblement des effets physiologiques sur un des facteurs de risque central à la MA, l’inflammation périphérique. Cette forme d’intervention aurait avantage à être investiguée plus en profondeur dans un contexte de prévention de la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is an extremely invalidating condition with considerable economic and social burden. The pharmacological agents currently available are unable to stop or alter the disease’s progression. Prevention is a promising alternative since AD progresses over many years and one-third of all cases are due to modifiable risk factors such as psychological distress, hypertension, diabetes, smoking, and peripheral inflammation. Amongst these risk factors, peripheral inflammation is of crucial importance since it is involved in the pathophysiological cascades of AD and appears in conjunction with many of its risk factors including depression, anxiety, smoking, and obesity. Furthermore, anomalies in peripheral inflammatory profiles can be found as early as during the mild cognitive impairment (MCI) stage, which corresponds to the prodromal phase of AD in several individuals. Since, mindfulness-based interventions (MBI) have normalizing effects on peripheral profiles of different populations, this approach is promising for individuals with MCI. The main objective of this doctoral dissertation was to evaluate the effects of a MBI, as compared to a psychoeducation-based intervention (PBI), on the peripheral inflammatory profiles of elderly participants with MCI. As a secondary objective, the present research work also aimed at investigating the action mechanisms of MBI by testing the relation between inflammatory parameters and depressive symptomatology. Results suggested potentially beneficial alterations of the inflammatory profiles following a MBI, whereas no particular tendency was found in the PBI group. Regarding the secondary objective, no association was found between inflammatory parameters and depressive symptomatology. Thus, MBI might exerts physiological effects on a central risk factor of AD, that is peripheral inflammation. Further studies are necessary to investigate the prospect of MBIs as part of an AD prevention strategy.

Devant la nécessité de soins croissants liés au vieillissement, de nombreuses personnes âgées (PA) sont placées en centre d'hébergement et de soins de longue durée. La transition du domicile vers un nouvel hébergement est chargée de pertes, et un nouvel environnement est particulièrement stressant pour la PA. Lorsqu'elle est atteinte de la maladie d'Alzheimer (MA) ou d'un autre trouble neurocognitif majeur (TNCM), la PA parvient difficilement à mobiliser ses stratégies d'adaptation pour s'engager dans ce processus transitionnel. On peut observer des perturbations physiologiques et psychosociales comme des troubles de l'humeur, des troubles psychotiques, des troubles métaboliques, une perte de poids, des chutes, des problèmes de comportement avec agressivité et un taux significatif de mortalité. À l'aide du modèle de l'adaptation de Callista Roy (1970) et de la théorie praxique du confort de Janice Morse (2016), l'étude vise à développer une intervention infirmière afin de faciliter l'adaptation de la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM, expérimentant une transition de relogement, de son domicile vers un établissement de soins de longue durée, et de limiter les perturbations physiologiques et psychosociales liées à ce changement. La méthode de recherche interventionnelle de Sidani et Braden (2011) a été choisie. Suivant un devis qualitatif descriptif avec une approche empirico-inductive, et avec un échantillonnage non probabiliste par choix raisonné, des données expérientielles ont été recueillies auprès de dix (n=10) proches aidants et professionnels de la santé d'une région urbaine. La phase 1 de l'étude consistait en une triangulation de données théoriques, empiriques et expérientielles qui a permis d'extraire les besoins de la PA expérimentant une transition de relogement. Les données expérientielles ont été à nouveau exploitées pour circonscrire des pistes de solutions, puis elles ont été triangulées avec les données théoriques et empiriques pour cibler des interventions infirmières répondant aux besoins identifiés. La phase 2 de l'étude consistait à opérationnaliser les résultats de la phase 1 en guide d'interventions. Pour favoriser l'adaptation de la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM, des interventions infirmières spécifiques pourraient être posées à l'égard de la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM, mais aussi à l'égard de son proche aidant avant, pendant et après le processus transitionnel. Ces interventions ciblent l'évaluation clinique et la mise en œuvre d'interventions de confort dans les quatre modes adaptatifs de la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM. Elles comprennent le maintien de son équilibre physiologique et de son bien-être physique ; l'amélioration de la conscience de soi et de la satisfaction de ses besoins émotionnels ; la satisfaction de ses besoins sociaux et relationnels, à travers l'établissement d'une relation de confiance et d'une communication adaptée entre l'infirmière, la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM et son proche aidant, ainsi que l'implication du proche aidant et son soutien moral. En conclusion, les résultats de l'étude suggèrent plusieurs pistes d'action pour favoriser les soins centrés sur la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM, la bienveillance envers les proches aidants ; le leadership de l'infirmière lors des transitions de relogement, qui puisse s'appuyer sur une démarche structurée pour améliorer la qualité de vie de la PA atteinte de la MA ou d'un autre TNCM qui vit cette expérience. / Faced with the growing need for care related to aging, many elderly patients (EP) are placed in long-term care facilities. The transition from home to new living arrangements is fraught with a sense of loss, and a new environment is particularly stressful for the EP. When suffering from Alzheimer's disease (AD) or any other major neurocognitive disorder (MNCD), the EP finds it difficult to mobilize their adaptation strategies to engage in this transitional process. Physiological and psychosocial disruptions can be observed such as mood disorders, psychotic disorders, metabolic disorders, weight loss, repeated falls, aggressive behavior, and a significant mortality rate. Using Callista Roy's adaptation model (1970) and Janice Morse's praxis theory of comfort (2016), this study is aiming to develop a nursing intervention protocol to facilitate the adaptation of an EP diagnosed with AD or any other major neurocognitive disorder, who is experiencing a housing transition from their home to a long-term care facility, and to limit the physiological and psychosocial impacts associated with this change. The Sidani and Braden intervention research method (2011) has been selected for this study. Following a descriptive qualitative design with an empirical-inductive approach, and with non-probability sampling by reasoned choice, experiential data were collected from ten (n=10) caregivers and health professionals in an urban area. Phase 1 of the study consists of a triangulation of theoretical, empirical, and experiential data which made it possible to extract the needs of EP experiencing a relocation transition. The experiential data was used to identify possible solutions, then triangulated with the theoretical and empirical data to target nursing interventions that meet the identified needs. Phase 2 of the study consists of converting the results of phase 1 into an intervention guide. To help with the adaptation of the EP affected by AD or another MNCD, specific nursing interventions could be made with regard to the EP themselves, but also with the caregiver prior to, during and after the transitional process. These interventions target the clinical evaluation and implementation of comfort interventions in four adaptive modes. These include maintaining physiological balance and physical well-being; improving self-awareness and satisfaction of emotional needs; the satisfaction of the EP's social and relational needs, through the establishment of a relationship of trust and appropriate communication between the nurse, the EP, and their caregiver, as well as the caregiver involvement and moral support. In conclusion, the results of the study suggest several courses of action to promote care that is centered on the EP with AD or another MNCD, benevolence towards caregivers; the leadership of the nurse during rehousing transitions, which can be based on a structured approach to improve the quality of life of the EP going through this experience.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / Dans les dernières années, les recherches scientifiques portant sur le vieillissement neuropsychologique ont mis en évidence la présence de déficits cognitifs bien avant que le diagnostic clinique de la démence ne puisse être porté. La condition des Troubles Cognitifs Légers (TCL) constituerait ainsi une phase intermédiaire entre le vieillissement normal et le vieillissement pathologique. L'intérêt de la reconnaissance précoce des TCL réside en grande partie dans la possibilité d'offrir différents types de traitement potentiellement susceptibles de ralentir l'évolution vers la démence. Considérant le nombre croissant de personnes atteintes de dysfonctions cognitives variées, jumelé au peu de ressources disponibles pour les évaluer, avoir accès à un outil de dépistage cognitif efficace, capable de contribuer également au diagnostic différentiel à un stade débutant de la maladie, constituerait un atout de taille. La présente thèse doctorale s'inscrit dans cette volonté de plus en plus pressante de détecter précocement les désordres cognitifs associés au vieillissement, et plus spécifiquement par le biais de la Mattis Dementia Rating Scale (MDRS-2). Elle se divise en cinq chapitres, chacun tentant de répondre à un objectif particulier. Le chapitre I introduit brièvement les notions cliniques pertinentes et certains tests de dépistages cognitifs déjà répandus pour le diagnostic de la démence. Ensuite, le chapitre II fait état d'une revue systématique de l'utilité clinique de ces derniers en lien avec la détection des TCL comme phase pré-clinique de la maladie d'Alzheimer (MA). Des données rétrospectives portant sur la MDRS-2 y sont également présentées. Le chapitre III présente, sous forme d'article scientifique, les résultats obtenus quant à la validité clinique de la MDRS-2 pour la détection des TCL et de la démence associée à la maladie de Parkinson (D-MP). Quant au chapitre IV, il réfère à un autre article scientifique rapportant les résultats sur la capacité de la MDRS-2 à contribuer au diagnostic différentiel des phases pré-cliniques de la MA et de la D-MP. Finalement, le cinquième et dernier chapitre du présent ouvrage se veut une discussion générale et critique de l'ensemble des résultats et connaissances acquises au cours de la réalisation de cette thèse doctorale, tout en proposant des perspectives de recherches futures.

Introduction : Les patients atteints de la variante sémantique de l'aphasie primaire progressive (vsAPP) et de trouble neurocognitif majeur dû à la maladie d'Alzheimer (MA) ont des déficits langagiers qui nuisent à leur qualité de vie. Ces déficits sont notamment liés à une atteinte du traitement de la signification des mots ou sémantique. Les thérapies actuelles, telles que les thérapies de rééducation du langage et la pharmacothérapie, ont une efficacité limitée pour améliorer les habiletés langagières chez les personnes atteintes de vsAPP et de MA. Une des raisons pouvant contribuer aux limites de l'efficacité de ces thérapies est qu'ils ne ciblent pas de façon spécifique les substrats cérébraux liés à l'atteinte du traitement sémantique. Or, ces substrats cérébraux ont besoin d'être mieux définis. Plusieurs mesures liées à l'anatomie, à l'activité électrophysiologique et à la modulation de l'activité cérébrale permettent d'étudier les substrats cérébraux associés au traitement sémantique. En ce qui a trait à l'anatomie, il est possible de mesurer le volume de matière grise du cerveau. Comme mesures de l'activité électrophysiologique, on note le potentiel évoqué N400 et la puissance des oscillations au repos. La modulation de l'activité cérébrale permet, pour sa part, d'explorer des liens de causalité entre des processus cognitifs et des réseaux cérébraux. Différentes techniques permettent d'obtenir ces mesures, telles la morphométrie cérébrale, l'électroencéphalographie (EEG) et la stimulation transcrânienne à courant continu (STCC). Objectif : L'objectif général de cette thèse est d'étudier les substrats cérébraux associés au traitement sémantique, au cours du vieillissement, afin de contribuer au développement d'approches thérapeutiques pour améliorer le langage dans le vieillissement pathologique. Hypothèse : L'anatomie et l'activité électrophysiologique cérébrale sont associées au traitement sémantique dans le vieillissement pathologique et normal, et la modulation de l'activité cérébrale permet d'explorer des liens de causalité entre le traitement sémantique et des régions cérébrales. Méthode : Pour atteindre notre objectif, nous avons effectué 4 études. L'étude 1 a pour but d'identifier les régions du cerveau dont le volume de matière grise est lié aux habiletés en lecture de mots, laquelle implique un traitement sémantique, chez des patients atteints de vsAPP et de MA et des aînés sains à l'aide de la morphométrie cérébrale. L'étude 2 a pour but d'étudier le traitement sémantique via le comportement et le potentiel évoqué N400 dans la MA et le vieillissement normal, par le biais d'une revue systématique. L'étude 3 a pour but d'étudier l'activité cérébrale associée au traitement sémantique chez des aînés sains en comparaison à celle de jeunes adultes avec l'EEG. L'étude 4 a pour but d'identifier les régions du cerveau auxquelles la STCC peut être appliquée pour moduler le traitement sémantique par le biais d'une revue de littérature. Résultats : L'étude 1 a révélé que le volume de matière grise du lobe temporal antérieur gauche est associé au nombre d'erreurs commises lors de la lecture de mots, qui implique un traitement sémantique. L'étude 2 a révélé des différences dans le potentiel évoqué N400 entre les personnes atteintes de MA et les aînés sains, ainsi qu'entre ces derniers et les adultes plus jeunes. L'étude 3 a révélé que, malgré un comportement similaire entre les aînés et les jeunes, l'activité électrophysiologique cérébrale associée au traitement sémantique diffère entre les groupes d'âge. L'étude 4 a révélé que la STCC appliquée à des régions des cortex frontal, temporal et pariétal peut moduler le traitement sémantique chez des adultes en santé. Conclusion : Des mesures de l'anatomie et de l'activité électrophysiologique, dont le volume de matière grise du lobe temporal du cerveau et le potentiel évoqué N400, sont associés au traitement sémantique dans le vieillissement pathologique et normal. Les mesures de la modulation de l'activité cérébrale renforcent le rôle de régions cérébrales temporales, frontales et pariétales dans le traitement sémantique. Ces études fournissent des pistes quant aux régions cérébrales qui pourraient être ciblées pour améliorer le traitement sémantique dans le vieillissement pathologique, tel que par l'utilisation de techniques de neuromodulation non-invasive. / Introduction: Patients with the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA) and with Alzheimer's disease (AD) show language impairments that affect their quality of life. One of the main sources of language impairment in these populations is that they present with abnormal processing of the meaning of words (semantic processing deficits). Treatment options currently available, namely pharmacotherapy and language therapy, have limited effectiveness to improve language abilities in these patients. It is possible that a therapy that would directly target the neural substrates involved in semantic processing, unlike currently available therapies, could have a positive impact on language abilities. However, these neural substrates are not that well characterized. Neural substrates of semantic processing can be studied via different anatomical and electrophysiological brain measures, or through neuromodulation of brain activity. To study the structural brain anatomy and electrophysiological brain activity, one can measure respectively gray matter volume and the N400 event-related potential. The measurement of the effects of neuromodulation further allows to explore causal links between cognitive processes and targeted brain regions. Different techniques enable to collect these measures, such as voxel-based morphometry (VBM), electroencephalography (EEG) and transcranial direct current stimulation (tDCS). Objective: The main objective of this thesis is to study the brain substrates related to semantic processing in aging in order to contribute to the development of treatments aiming at improving language abilities. Hypothesis: Anatomical and electrophysiological brain measures are associated with semantic processing in pathological and healthy aging, and neuromodulation allows to explore causal links between semantic processing and brain regions. Methods: To achieve our objective, we conducted 4 studies. Study 1 aims at identifying the brain regions in which gray matter volume is associated with whole-word reading (which implies semantic processing) in patients with svPPA or AD and healthy elderly adults using VBM. Study 2 aims at investigating the N400 event-related potential, associated with semantic processing, in AD and healthy aging through a systematic review. Study 3 aims at investigating the electrophysiological brain activity associated with semantic processing in healthy elderly adults in comparison to young adults using EEG. Study 4 aims at identifying the brain regions that could be targeted with tDCS to modulate semantic processing through a literature review. Results: Study 1 revealed that gray matter volume of the left anterior temporal lobe is associated with the number of errors in whole-word reading, which implies semantic processing. Study 2 revealed differences in the N400 event-related potential between patients with AD and healthy elderly adults, as well as between healthy elderly and younger adults. Study 3 revealed that, despite a similar behavioral performance between elderly and younger adults, some of the electrophysiological activity patterns associated with semantic processing differed between the two age groups. Study 4 revealed that tDCS delivered over the frontal, temporal and parietal cortices can modulate semantic processing in healthy adults. Conclusion: Anatomical and electrophysiological brain measures, including gray matter volume and the N400 event-related potential, are associated with semantic processing in pathological and healthy aging. Neuromodulation measures strengthen the role of temporal, frontal and parietal brain regions in semantic processing. These studies outline brain regions that could be targeted with non-invasive neuromodulation techniques to improve semantic processing in pathological aging.

Revue systématique / La maladie d'Alzheimer (MA) est fréquente chez les personnes avec un syndrome de Down (SD). Cependant, détecter les premiers signes de la maladie est difficile en raison de la déficience intellectuelle (DI), du vieillissement cognitif précoce et de la prévalence élevée de problèmes de santé pouvant affecter la cognition. La MA est souvent diagnostiquée seulement au stade de la démence. L'un des défis est de déterminer si les troubles cognitifs sont liés à la DI ou à un déclin par rapport à un état antérieur. Pour surmonter ce problème, différents instruments d'évaluation sont utilisés, mais ils manquent de sensibilité et de spécificité et les premiers stades de cette maladie posent un défi. L'objectif de cette étude était de passer en revue de manière systématique les instruments permettant de détecter les premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer chez les personnes avec un SD. Nous avons utilisé la méthodologie PRISMA pour identifier les articles publiés en anglais avant décembre 2022 dans quatre bases des données: PsycInfo, MEDLINE, Health and Psychosocial Instruments et Embase. Au total, 1 325 articles ont été identifiés, dont 75 pertinents après une sélection minutieuse. Ils portaient sur 40 instruments d'évaluation, tels que des questionnaires, des tests cognitifs et des batteries. Les données provenaient de 17 pays, principalement d'Europe et d'Amérique du Nord, avec 10 021 participants avec une déficience intellectuelle. Parmi eux, 6 708 avaient un syndrome de Down, et les études étaient principalement en anglais. Certains questionnaires/échelles, comme le Dementia Screening Questionnaire for Individuals with Intellectual Disabilities, l’Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly et le Dementia Questionnaire for People with Learning Disabilities, des tests cognitifs tels que le Cued Recall Test, Picture Memory Impairment Screen for People with Intellectual Disability et le Down Syndrome Mental Status Examination, et la batterie National Task Group-Early Detection Screen for Dementia , sont recommandés pour la détection des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer chez les personnes avec un syndrome de Down. Pour une évaluation plus complète, le Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down's Syndrome and Others with Intellectual Disabilities est recommandé. / Alzheimer's Disease (AD) is prevalent in individuals with Down Syndrome (DS). However, detecting early signs of the disease is challenging due to intellectual disability (ID), early cognitive aging, and a high prevalence of health issues that can impact cognition. AD is often diagnosed only at the dementia stage. One challenge is determining whether cognitive impairments are linked to ID or a decline from a previous state. To address this issue, various assessment tools are utilized, but their lack of sensitivity and specificity for early stages of AD presents a challenge. The objective of this study was to systematically review instruments for detecting early symptoms of AD in individuals with DS. We employed the PRISMA methodology to identify articles published in English before December 2022 in four databases: PsycInfo, MEDLINE, Health and Psychosocial Instruments, and Embase. A total of 1,325 articles were identified, with 75 deemed relevant after careful selection. They covered 40 assessment instruments, including questionnaires, cognitive tests, and test batteries. Data were sourced from 17 countries, primarily in Europe and North America, involving 10,021 participants with intellectual disabilities. Among them, 6,708 had DS, and the studies were predominantly in English. Some questionnaires/scales such as Screening Questionnaire for Individuals with Intellectual Disabilities, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly, and Dementia Questionnaire for People with Learning Disabilities, cognitive tests like Cued Recall Test, Picture Memory Impairment Screen for People with Intellectual Disability, and Down Syndrome Mental Status Examination, as well as the National Task Group-Early Detection Screen for Dementia battery, are recommended for detecting early symptoms of AD in individuals with DS. For a more comprehensive assessment, Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down's Syndrome and Others with Intellectual Disabilities are recommended.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la détérioration progressive et irréversible de toutes les facultés intellectuelles. Les récents développements scientifiques, et en particulier les apports de la génétique moléculaire, ont permis des avancées considérables dans la compréhension de l'étiologie de cette maladie. En fait, il s'agit d'une maladie dont les causes, tant environnementales que génétiques, sont nombreuses. Malgré ces progrès remarquables, les causes précises de la majorité des cas de MA demeurent en cette année 1999, inconnues. Il faut en déduire que d'autres facteurs restent à être identifiés. Plusieurs indices biochimiques et génétiques suggèrent qu'une anomalie mitochondriale pourrait être impliquée dans le développement de la MA. Ainsi, on rapporte que l'activité de l'un des maillons de la chaîne respiratoire mitochondriale (complexe cytochrome oxydase) est diminuée en comparaison d'individus normaux du même âge. La littérature scientifique suggère très fréquemment que le génome mitochondrial pourrait être la cause de ce déficit enzymatique. Cependant, aucune publication n'a pu jusqu'à ce jour lever le voile sur le rôle exact que joue ce génome dans la MA. Pour cette raison, nous avons amorcé un programme de recherche ayant pour but premier d'étudier la séquence de l'ADN mitochondrial (ADNmt) d'un nombre important de patients et de témoins provenant, pour la grande majorité, de la population fondatrice du Saguenay-Lac-St-Jean. Notre objectif était de déterminer si le déficit de l'activité cytochrome oxydase (CO) était associé à des variations de l'ADNmt situées dans les gènes pouvant affecter directement l'activité de cette enzyme (gènes COI, COII, COIII et les 22 ARN de transfert mitochondriaux). Avant de débuter l'analyse du génome mitochondrial, nous avons mesuré l'activité CO dans différentes régions du cortex cérébral de patients décèdes de la MA et comparé l'activité mesurée à celle d'individus normaux ou décèdes suite au développement d'une autre maladie neurodégénérative (démence à corps de Lewy, maladie de Parkinson ou démence cérébrovasculaire). Ainsi, nous avons démontré que l'activité CO était significativement diminuée dans le cortex frontal et pariétal des patients Alzheimer. Par contre, nous ignorons pourquoi certaines régions cérébrales, comme l'hippocampe qui est une structure très affectée par la MA, présentent une activité CO comparable à celle des témoins. D'autres part, nous avons observé que les patients Alzheimer de type sénile ayant une durée de maladie très courte ont une activité CO dans le cortex frontal et pariétal encore plus faible que ceux qui sun/ivent plus de dix ans à la maladie. Comme le niveau d'activité CO est un reflet de l'activité neuronale, on ne peut dire si cette diminution de fonction du complexe CO est réellement impliquée dans le développement de la MA ou si elle n'en est qu'une conséquence. Pour pouvoir incriminer ce déficit enzymatique, il faudrait pouvoir l'associer à une ou plusieurs anomalies génétiques, comme c'est le cas dans les cytopathies mitochondriales. Puisque le complexe CO est composé d'unités codées par le génome nucléaire et mitochondrial, la cause du déficit enzymatique pourrait se situer à l'intérieur de l'un de ces deux génomes. Pour notre étude, nous avons analysé toutes les régions du génome mitochondrial pouvant influencer le niveau d'activité de cette enzyme. C'est-à-dire les trois gènes indispensables à la formation du complexe CO (CO l, II et III) ainsi que les 22 ARN de transfert mitochondriaux (ARNt) qui servent à leur traduction. Au total, nous avons détecté la présence de 95 variations différentes à l'intérieur du génome mitochondrial de 69 patients Alzheimer et de 83 individus témoins. Ce qui ressort essentiellement de cette analyse génétique, c'est qu'il n'y a pas de différence majeure dans la séquence de l'ADNmt (gènes CO l, II, III et les 22 ARNt) entre les patients et les témoins. Nous pouvons donc affirmer que la baisse d'activité CO observée dans le cortex cérébral de la majorité des patients Alzheimer n'est pas causée directement par une anomalie de ces gènes mitochondriaux. En conséquence, l'hypothèse voulant que le génome mitochondrial soit la cause de ce déficit enzymatique et qu'il ait un rôle dans la MA est rejetée. Il existe seulement deux autres possibilités principales qui pourraient expliquer l'origine de ce déficit enzymatique. Soit que l'un des gènes nucléaires impliqués dans la formation ou le fonctionnement du complexe CO est défectueux ou finalement soit que cette diminution d'activité CO ne résulte que d'une adaptation de la chaîne respiratoire à une diminution importante de l'activité synaptique et du métabolisme cellulaire dans le cortex des patients Alzheimer. Néanmoins, nous ne pouvons pas totalement exclure la possibilité que l'ADNmt soit impliqué dans l'étiologie de la MA. En effet, nous avons observé qu'un nombre restreint de sujets sont porteurs de variations que l'on retrouve uniquement chez les individus qui ont développé la MA. Cependant, puisque ces variations sont relativement rares, elles ne sont certainement pas la cause du déficit CO présent chez la majorité des patients. Une de ces variations est un haplotype composé des polymorphismes situés aux positions 5633 (ARNtA'a), 7476 (ARNtSer) et 15812 (cytochrome b) que l'on a détecté chez 4,7% des patients mais chez aucun des 83 témoins. Étant donné que l'une de ces variations (15812) est déjà associée à une autre maladie neurodégénérative, que ces trois modifications sont modérément conservées et que leur fréquence dans différentes populations a été établie à environ 0,1%, nous pensons que la présence de cet haptotype pourrait représenter un risque de développer la MA. Il est donc possible que cette anomalie de l'ADNmt explique un faible pourcentage des cas de MA. Cependant, cette affirmation n'est pour l'instant que spéculative et ne serrait vérifiée que lorsque d'autres groupes de recherche auront confirmé ou infirmé cette association. D'autres résultats ont également été obtenus concernant, entre autres, 2 modifications de l'ADNmt qui avaient déjà été associées à la MA dans des études antérieures. Nous avons détecté ces deux variations (4336/ARNtQ et 5460/ND2) aussi bien chez les patients que chez les témoins; elles ne sont donc pas associées à la MA, du moins pas dans notre population. Par ailleurs, le troisième article (Chagnon étal., 1999) de la section résultat de cette thèse, rapporte que nous avons observé une différence significative (p Dans la dernière portion de notre étude, nous avons mesuré le taux de mutations somatiques (mutations ponctuelles qui s'accumulent au cours de la vie d'un individu) de plusieurs sujets et démontré qu'il n'y a pas plus de mutagenèse dans le gène COIII de l'ADNmt chez les patients que chez les témoins. Ce mécanisme, souvent cité dans la littérature pour sa participation au phénomène du vieillissement cellulaire, ne serait pas la cause du déficit CO et ne jouerait aucun rôle dans l'étiologie de la MA. En conclusion, cette étude du génome mitochondrial a nécessité l'analyse de la séquence de près de 10 kb d'ADN chez plus de 150 individus (au total, plus de 1 million de nucléotides analysés). Malgré l'ampleur de cette tâche, nous savions dès le départ que cette étude complète des trois gènes CO et des 22 ARNt mitochondriaux était, en quelque sorte, préliminaire. En effet, comme la MA est une maladie complexe et que les gènes connus faisant partie de son étiologie n'expliquent qu'un faible pourcentage de cas Alzheimer, il était peu probable de trouver un gène muté pouvant expliquer une majorité de cas. Le mieux que nous pouvions espérer était d'identifier des variations présentes chez certains patients mais pas chez les témoins. Le problème avec ce type de résultats, c'est qu'il est pratiquement impossible d'arriver à des conclusions fermes. Ainsi, pour l'haplotype que nous avons détecté chez un certain nombre de patients, il faudra attendre la confirmation de d'autres études ultérieures pour conclure définitivement de son implication dans la MA. -2- Quoi qu'il en soit, cette étude a déjà atteint un objectif très important puisque nous savons maintenant que les trois gènes CO et les 22 ARNt mitochondriaux, qui étaient des gènes candidats importants, ne sont pas la cause du déficit CO qui est observé chez la majorité des patients Alzheimer.

Cette étude poursuit deux objectifs. En premier lieu, elle vise à comparer le niveau de détresse et l’état de santé des aidantes selon trois moments différents dans le parcours d’accompagnement d’un proche atteint de la maladie d’Alzheimer ou d’un trouble neurocognitif apparenté. En second lieu, l’étude vise à documenter et comparer la contribution de différentes variables, telles que la relation entre l’aidante et l’aîné, le nombre d’heures par semaine consacrées aux soins, le sentiment d’efficacité personnelle, les stratégies d’adaptation utilisées par l’aidante, le sentiment de culpabilité, le soutien social perçu, la présence de problèmes de comportement et de mémoire chez l’aîné, ainsi que le niveau d’autonomie de l’aîné sur le niveau de détresse et l’état de santé des aidantes selon les trois groupes. Un devis de recherche mixte est utilisé pour répondre à ces objectifs. Au total, 41 aidantes réparties en trois groupes ont rempli des questionnaires : un groupe qui s’occupe de son proche à domicile et qui ne pense pas au placement, un groupe qui a effectué une demande de placement et un groupe qui a récemment placé son proche en centre de soins de longue durée. Également, un sous-échantillon de 21 aidantes a participé à une entrevue semi-structurée. De façon générale, les résultats dressent un portrait particulièrement préoccupant du niveau de détresse des proches aidantes, et ce, même lorsque l’aîné atteint d’un trouble neurocognitif lié au vieillissement est hébergé en CHSLD depuis plusieurs mois. L’hébergement conduit à un certain soulagement chez les proches aidantes. Cependant, plusieurs sources de stress demeurent à la suite de l’hébergement, de sorte que la proportion d’aidantes qui présentent un niveau de détresse critique à la suite de l’hébergement demeure nettement supérieure à ce qui est observé dans la population québécoise. Différentes variables qui peuvent contribuer au niveau de détresse des aidantes en attente de l’hébergement de leur proche en CHSLD et des aidantes dont le proche est hébergé en CHSLD sont abordées dans cette thèse. / This study pursues two main objectives. The first objective is to compare distress level and health status among female caregivers in three different periods of the caregiving course with a relative who suffer from Alzheimer’s disease or a similar neurocognitive disorder. The second objective is to explore and compare the contribution of different variables (the relationship between the caregiver and the elder, the number of hours of care per week, the caregivers’ empowerment, their coping strategies, their feeling of guilt, their perceived social support, the behavioral and cognitive symptoms of the elder, and the autonomy level of the elder) to the caregivers’ distress level and health status among three groups of caregivers. A mixed method has been used to pursue those two objectives. A total of 41 female caregivers, split into three groups, completed the questionnaires: one group of caregivers who care at home and don’t consider long-term placement, one group of caregivers who ask for their relatives’ long-term placement and one group who recently placed their relative in long-term care facility. In addition, 21 of those caregivers participated to a semi-structured interview. The general results present a particularly worrying picture of the distress level of caregivers, even when the elder who suffers from an aging-related neurocognitive disorder has been living in a long-term care facility for many months. The placement leads to some relief among caregivers. However, several sources of stress remain so that the proportion of caregivers who experience a critical level of distress following placement remains significantly higher than generally observed in the Quebec population. Multiple variables which can contribute to the distress level of caregivers awaiting the placement of their loved one and of caregivers whose relative lives in long-term care facility are addressed in this thesis.