La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. Elle se caractérise par des symptômes moteurs causés par une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau. Les patients souffrent aussi de symptômes non-moteurs pouvant apparaître jusqu’à plusieurs années avant les déficits moteurs. Parmi ceux-ci se retrouvent des troubles gastro-intestinaux, suggérant l’implication du système nerveux entérique (SNE) dans la pathologie. En effet, des neurones dopaminergiques sont retrouvés dans le plexus myentérique (PM) du SNE, dont un des rôles est la régulation de la motilité du tube digestif. De plus, une augmentation de l’inflammation est observée chez les patients. L’incidence de la MP est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, ce qui suggère un effet bénéfique des hormones féminines. La progestérone a été montrée neuroprotectrice pour les traumatismes crâniens, ainsi que dans des modèles animaux de la MP au niveau du système nerveux central. N’ayant pas été étudiée au niveau entérique dans les modèles de la MP, l’objectif de ce projet visait donc à évaluer les effets de la progestérone dans le PM de souris lésées au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine (MPTP), une neurotoxine qui modélise la maladie. Différentes doses de progestérone (0.4, 8, 16 mg/kg) ont également été administrées et les résultats ont été obtenus suite à des immunohistochimies et immunofluorescences sur le PM de l’iléon. Nos résultats ont montré des effets neuroprotecteur et antiinflammatoire de la progestérone dans le SNE des souris. Puisqu’il n’existe encore que des traitements symptomatiques de la MP, cette étude s’avère pertinente dans l’optique du développement de thérapies neuroprotectrices. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world. It is characterized by motor symptoms caused by the loss of dopaminergic neurons in the brain’s substantia nigra. Patients also suffer from nonmotor symptoms that can appear many years before motor symptoms. Among them are gastrointestinal problems, which suggest the implication of the enteric nervous system (ENS) in the pathology. Indeed, dopaminergic neurons are found in the myenteric plexus (MP) of the SNE, of which one role is the regulation of the gut’s motility. Moreover, increased inflammation can be observed in patients. The incidence of PD is higher in men than in women, suggesting a beneficial effect from female hormones. Progesterone was shown to be neuroprotective in traumatic brain injuries, as well as in the central nervous system of PD animal models. Having not been studied at the enteric level in PD models, the objective of this project was thus to evaluate progesterone’s effects in the MP of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP)-lesioned mice, a neurotoxin that model the disease. Different doses of progesterone (0.4, 8, 16 mg/kg) were also administered and results were obtained by immunohistochemistry and immunofluorescence experiments on the MP of the ileum. Our results showed neuroprotective and antiinflammatory effects of progesterone in the mice’s ENS. Since only symptomatic treatments are currently available for PD, this study proves relevant for the eventual development of neuroprotective therapies.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les récepteurs du glutamate sont impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que le dommage cérébral caractéristique des maladies de Huntington, Alzheimer et Parkinson, en plus d'être associés à l'ischémie, aux traumatismes crâniens, à l'encéphalopathie liée au SIDA et à l'épilepsie. Ils sont donc importants dans les mécanismes du système nerveux central et son bon fonctionnement. Parmi les récepteurs du glutamate, on retrouve le récepteur kaïnate. Ce mémoire présente une nouvelle approche synthétique des kaïnoïdes et la synthèse de trois nouveaux analogues des kaïnoïdes à partir de la trans-4-hydroxyproline. Les étapes comprennent la protection du carbonyle et de l'amine, l'oxydation de l'alcool, l'alkylation régiospécifique de la cétone en position 3, la formation d'un énol triflique, le couplage à un acide arylboronique et enfin la déprotection pour obtenir les acides (2S)-A-arylkaïniques. Les trois kaïnoïdes générés varient par le groupement aryle qui est soit le phényle, le 2-méthoxyphényle ou le 2-naphtyle.

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Contrairement à la dopamine (DA), le rôle de la sérotonine (5-HT) dans les maladies neurodegeneratives affectant les ganglions de la base est mal connu. L'objectif de cette étude était donc de caractériser l'état de l'innervation DA et 5-HT du striatum chez des patients ayant souffert de la maladie de Parkinson (MP) ou de la maladie d'Huntington (MH) en comparaison avec des individus contrôles appariés pour l'âge. Des anticorps contre la tyrosine hydroxylase (TH) et le transporteur de la sérotonine (SERT) ont été utilisés comme marqueurs des profils axonaux DA et 5-HT, respectivement La densité et les patrons de l'innervation DA et 5-HT ont été déterminés en examinant des sections coronales du striatum afin de détecter des variations dans la densité optique. Cette approche semi-quantitative a été validée par des estimations stéréologiques de la densité des varicosités axonales marquées. Une diminution significative de l'intensité du marquage TH accompagnée d'une baisse dans la densité des varicosités axonales TH+ a été notée à travers tout le striatum des patients atteints de MP et de MH. À l'opposé, l'intensité du marquage SERT et la densité des varicosités axonales SERT+ étaient augmentés dans le striatum des patients souffrant de MP et de MH. Ces résultats indiquent que la voie dopaminergique nigrostriée est significativement altérée dans la M H, comme dans la MP. Cependant, l'altération présente dans la MH pourrait être secondaire à la perte massive des neurones épineux de taille moyenne, lesquels sont les cibles principales des axones DA. L'augmentation de l'innervation 5-HT striatale observée dans la MP pourrait être due à un mécanisme neuronal compensant pour la dénervation DA. Dans la MH, l'atrophie striatale prononcée pourrait expliquer l'augmentation de la densité de l'innervation 5-HT striatale remarquée dans cette maladie. Les résultats de notre étude suggèrent l'existence d'une interaction complexe entre les systèmes DA et 5-HT au niveau striatal pour assurer un contrôle fiable et adéquat du comportement moteur.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.

Objectifs: La plainte cognitive subjective guide le clinicien dans l'évaluation des déficits cognitifs objectifs et peut fournir des informations supplémentaires vitales en contexte clinique. Il est donc important d'évaluer sa valeur clinique et la perspective du patient face à leurs difficultés cognitives, afin de soutenir le diagnostic. L'objectif général de cette étude est d'étudier les variables cognitives, psychologiques et comportementales ainsi que les variables motrices, sociodémographiques et cliniques en relation avec les plaintes cognitives subjectives chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Méthodes: Les données de 50 patients atteints de MP à différents niveaux d’atteinte cognitive, c.-à-d. cognitivement intact (MP-CS), déficit cognitif léger (MP-TCL) et démence (MP-DÉM) ont été analysées. Un modèle a été créé en utilisant la méthode LASSO pour déterminer les variables les plus corrélées avec la plainte exécutive autorapportée avec le Questionnaire dysexécutif (DEX). La plainte mnésique a été analysée en fonction des groupes diagnostiques et des déficits mnésiques objectifs. Résultats: Le résultat sur l'échelle d'apathie, la rigidité en tant que symptôme dominant et les déficits exécutifs objectifs sont les variables les plus corrélées avec la plainte exécutive. Le test du Stroop (condition d'inhibition) est fortement corrélé avec le score de la plainte exécutive au DEX. Il n'y a aucune différence entre les patients atteints de MP-CS, de MPTCL et de MP-DÉM en ce qui concerne le score objectif de la mémoire épisodique et la plainte mnésique. Conclusions: Les patients atteints de MP semblent être conscients de leurs difficultés en ce qui concerne les fonctions exécutives. Des tests mesurant l’inhibition et la flexibilité mentale, comme le Stroop, doivent être ajoutés au protocole neuropsychologique lors de l'évaluation des patients atteints de MP. L'association entre les symptômes d'apathie, la rigidité et les plaintes exécutives justifie de nouvelles recherches. / Objectives: Subjective cognitive complaints guide clinicians in the assessment of objectives cognitive deficits and can provide vital additional information in the clinical setting. It is therefore important to evaluate its clinical value, and the awareness of the patients to their cognitive difficulties, in order to support the diagnosis. The overall objective of this study is to investigate cognitive, psychological and behavioral as well as motor, sociodemographic and clinical variables in relationship to subjective cognitive complaints in patients with Parkinson's Disease (PD). Methods: Data from 50 patients with PD at three levels of cognitive functioning, i.e. cognitively intact (CI), mild cognitive impairment (MCI) and dementia, were analyzed. A model was created using the LASSO method to determine the variables most correlated with self-reported executive complaint measured with the Dysexecutive Questionnaire (DEX). The memory complaint was analyzed according to the diagnostic groups and objective memory deficits. Results: Score on the Apathy Scale, rigidity as a dominant symptom and executive deficits were the variables the most correlated with the executive complaint. The Stroop test (inhibition condition) correlated significantly with the DEX complaint score. There was no difference between CI, MCI and dementia patients regarding the objective score in episodic memory and the memory complaint. Conclusions: Patients with PD seem to be aware of their difficulties with respect to executive functions. Tests measuring inhibition and mental flexibility, such as the Stroop test, shall be added to neuropsychological protocol when assessing PD patients. The association between symptoms of apathy, rigidity and executiexecutive complaints warrant further research.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dysfonctions locomotrices causées, en grande partie, par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un déficit en « brain-derived neurotrophic factors » (BDNF). Cette neurotrophine est nécessaire pour le développement, le maintien et la survie des neurones dopaminergiques. Nous avons utilisé la capacité naturelle des cellules souches hématopoïétiques à infiltrer les régions lésées du cerveau pour libérer ce facteur neurotrophique. Nous avons démontré que la modification des cellules de la moelle osseuse pour favoriser la production du BDNF permet d’améliorer les déficits locomoteurs des souris parkinsoniennes. De plus, la modification des cellules hématopoïétiques permet d’augmenter les niveaux de BDNF dans la substance noire, le cortex et le thalamus. La surproduction de BDNF permet également de stimuler la production de la dopamine au niveau de la substance noire. / Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disorder characterized by locomotor dysfunctions. These motor symptoms are due to a severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Parkinson’s patients also have a deficit in the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This neurotrophin plays an important role in the development, survival and neurotransmission of dopaminergic neurons. Considering that hematopoietic stem cells can infiltrate damaged brain regions, we have modified these cells to deliver the neurotrophic factor in Parkinson’s disease mouse models. We have demonstrated that modification of bone marrow cells attenuates the locomotor dysfonctions in Parkinson’s mice. In addition, overproduction of BDNF by hematopoietic cells increases BDNF levels in the substantia nigra, cortex and thalamus. Overproduction of BDNF also stimulates biosynthesis of dopamine in the substantia nigra.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble progressif qui atteint principalement le fonctionnement moteur, mais est également associé à un ensemble de symptômes non-moteurs notamment les symptômes psychologiques et comportementaux, ainsi que le trouble cognitif léger (TCL) et la démence. Les altérations cognitives ont d’ailleurs un impact majeur sur le fonctionnement et la qualité de vie du patient et de son aidant. Depuis les dernières années, plusieurs chercheurs s’intéressent au TCL dans la MP (MPTCL) puisqu’il est associé à un risque accru de développer une démence avec la progression de la pathologie. À travers le monde, il n’existe aucun traitement pharmacologique permettant de guérir la maladie et de rétablir la cognition dans le MPTCL. Il apparaît donc important d’explorer d’autres avenues thérapeutiques telles que les méthodes d’interventions cognitives qui pourraient engendrer des effets positifs sur le fonctionnement cognitif dans le TCL. L’effet des interventions cognitives sur les symptômes cognitifs de la MP est cependant encore peu connu. Ce mémoire doctoral consiste à effectuer une recension critique et systématique des écrits scientifiques pour évaluer les effets de la stimulation cognitive, de l’entraînement cognitif et de la réadaptation cognitive sur le fonctionnement cognitif chez des patients atteints de la MP cognitivement intacts ou présentant un MP-TCL. Les résultats ont montré un certain bénéfice significatif des interventions cognitives dans plusieurs domaines cognitifs ainsi que sur le plan psychologique, comportemental et fonctionnel bien que plusieurs limites dans les études ne permettent pas de tirer des conclusions robustes. Le Chapitre 1 détaille l’état actuel des connaissances et situe la problématique dans son contexte scientifique. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative. Enfin, le Chapitre 3 propose des pistes de réflexions en lien avec les résultats obtenus, de même qu’une critique de l’état de la littérature actuelle portant sur le sujet de recherche. Des recommandations pour orienter les recherches futures sont également abordées.

La présente étude vise à préciser la nature des déficits visuo-spatiaux associés à la Maladie de Parkinson (MP). Jusqu'à présent, l'investigation de ces troubles a donné lieu à des résultats controversés possiblement à cause de l'intrusion de biais dus à la présence de composantes motrices ou à l'implication d'habiletés frontales dans les tâches expérimentales. Dans le but de départager l'influence de ces variables, 15 patients atteints de MP idiopathique et 15 sujets témoins ont été évalués à l'aide de trois tâches visuo-spatiales. Deux font appel à des habiletés visuo-spatiales de base et ne nécessitent pas de contribution motrice soit: la discrimination de l'orientation de lignes et l'exécution d'opérations mentales de rotation. La troisième consiste en une série de problèmes visuo-spatiaux sensibles à la présence de lésions frontales. Les résultats indiquent que les sujets MP ont un déficit à l'ensemble des trois tâches, suggérant ainsi la présence de troubles purement visuo-spatiaux chez les sujets MP.