Afin de déterminer le rôle de l'augmentation des peptides opioïdes dans la dyskinésie induite par la L-DOPA (DIL), nous avons utilisé le transfert de gène par vecteur viral pour surexprimer la pré-enképhaline (pENK) dans le striatum du modèle de souris unilatérale au 6-hydroxydopamine. Trois groupes ont reçu soit une injection striatale de : salin (Saline); virus adéno-associé exprimant la « Green Fluorescent Protein » (AAV-GFP); ou AAV-GFP-pENK. Le 4e groupe a reçu la L-DOPA sans injection striatale (NSI) et le 5e groupe n'a pas reçu de L-DOPA. Les résultats ont démontré une réduction importante de la DIL chez les groupes GFP et pENK (-70% à -82%) comparativement aux groupes Saline et NSI. Le niveau d'ARNm de pENK était plus élevé dans les régions striatales antérieur et postérieur chez les groupes pENK et GFP, respectivement. Notre étude présente la première preuve que l'augmentation striatale d'ARNm de pENK peut réduire la DIL. / To address the role of striatal upregulation of opioid peptides in L-DOPA-induced dyskinesia (LID), we used viral vector gene transfer to overexpress pre-enkephalin (pENK) in striatum of unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of LID. One week before L-DOPA treatment (3 weeks after dopamine lesion) three groups received either striatal injection of: Saline (Saline); or Adeno-Associated Virus expressing Green Fluorescent Protein (AAV-GFP); or AAV-GFP-pENK. 4th group only received L-DOPA without any striatal injection (NSI), and 5th group did not receive L-DOPA. The severity of dyskinesia after L-DOPA administration was assessed, during 3 weeks. Our results showed an important reduction of LID in GFP- and pENK- injected mice (-70% to -82%) compared with Saline and NSI groups. The level of pENK mRNA was higher in the anterior and posterior parts of lesioned-striatum in pENK and GFP groups, respectively. Our study provides the first evidence that upregulation of striatal pENK mRNA could reduce LID.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.

Objectifs: La plainte cognitive subjective guide le clinicien dans l'évaluation des déficits cognitifs objectifs et peut fournir des informations supplémentaires vitales en contexte clinique. Il est donc important d'évaluer sa valeur clinique et la perspective du patient face à leurs difficultés cognitives, afin de soutenir le diagnostic. L'objectif général de cette étude est d'étudier les variables cognitives, psychologiques et comportementales ainsi que les variables motrices, sociodémographiques et cliniques en relation avec les plaintes cognitives subjectives chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Méthodes: Les données de 50 patients atteints de MP à différents niveaux d’atteinte cognitive, c.-à-d. cognitivement intact (MP-CS), déficit cognitif léger (MP-TCL) et démence (MP-DÉM) ont été analysées. Un modèle a été créé en utilisant la méthode LASSO pour déterminer les variables les plus corrélées avec la plainte exécutive autorapportée avec le Questionnaire dysexécutif (DEX). La plainte mnésique a été analysée en fonction des groupes diagnostiques et des déficits mnésiques objectifs. Résultats: Le résultat sur l'échelle d'apathie, la rigidité en tant que symptôme dominant et les déficits exécutifs objectifs sont les variables les plus corrélées avec la plainte exécutive. Le test du Stroop (condition d'inhibition) est fortement corrélé avec le score de la plainte exécutive au DEX. Il n'y a aucune différence entre les patients atteints de MP-CS, de MPTCL et de MP-DÉM en ce qui concerne le score objectif de la mémoire épisodique et la plainte mnésique. Conclusions: Les patients atteints de MP semblent être conscients de leurs difficultés en ce qui concerne les fonctions exécutives. Des tests mesurant l’inhibition et la flexibilité mentale, comme le Stroop, doivent être ajoutés au protocole neuropsychologique lors de l'évaluation des patients atteints de MP. L'association entre les symptômes d'apathie, la rigidité et les plaintes exécutives justifie de nouvelles recherches. / Objectives: Subjective cognitive complaints guide clinicians in the assessment of objectives cognitive deficits and can provide vital additional information in the clinical setting. It is therefore important to evaluate its clinical value, and the awareness of the patients to their cognitive difficulties, in order to support the diagnosis. The overall objective of this study is to investigate cognitive, psychological and behavioral as well as motor, sociodemographic and clinical variables in relationship to subjective cognitive complaints in patients with Parkinson's Disease (PD). Methods: Data from 50 patients with PD at three levels of cognitive functioning, i.e. cognitively intact (CI), mild cognitive impairment (MCI) and dementia, were analyzed. A model was created using the LASSO method to determine the variables most correlated with self-reported executive complaint measured with the Dysexecutive Questionnaire (DEX). The memory complaint was analyzed according to the diagnostic groups and objective memory deficits. Results: Score on the Apathy Scale, rigidity as a dominant symptom and executive deficits were the variables the most correlated with the executive complaint. The Stroop test (inhibition condition) correlated significantly with the DEX complaint score. There was no difference between CI, MCI and dementia patients regarding the objective score in episodic memory and the memory complaint. Conclusions: Patients with PD seem to be aware of their difficulties with respect to executive functions. Tests measuring inhibition and mental flexibility, such as the Stroop test, shall be added to neuropsychological protocol when assessing PD patients. The association between symptoms of apathy, rigidity and executiexecutive complaints warrant further research.

Contrairement à la dopamine (DA), le rôle de la sérotonine (5-HT) dans les maladies neurodegeneratives affectant les ganglions de la base est mal connu. L'objectif de cette étude était donc de caractériser l'état de l'innervation DA et 5-HT du striatum chez des patients ayant souffert de la maladie de Parkinson (MP) ou de la maladie d'Huntington (MH) en comparaison avec des individus contrôles appariés pour l'âge. Des anticorps contre la tyrosine hydroxylase (TH) et le transporteur de la sérotonine (SERT) ont été utilisés comme marqueurs des profils axonaux DA et 5-HT, respectivement La densité et les patrons de l'innervation DA et 5-HT ont été déterminés en examinant des sections coronales du striatum afin de détecter des variations dans la densité optique. Cette approche semi-quantitative a été validée par des estimations stéréologiques de la densité des varicosités axonales marquées. Une diminution significative de l'intensité du marquage TH accompagnée d'une baisse dans la densité des varicosités axonales TH+ a été notée à travers tout le striatum des patients atteints de MP et de MH. À l'opposé, l'intensité du marquage SERT et la densité des varicosités axonales SERT+ étaient augmentés dans le striatum des patients souffrant de MP et de MH. Ces résultats indiquent que la voie dopaminergique nigrostriée est significativement altérée dans la M H, comme dans la MP. Cependant, l'altération présente dans la MH pourrait être secondaire à la perte massive des neurones épineux de taille moyenne, lesquels sont les cibles principales des axones DA. L'augmentation de l'innervation 5-HT striatale observée dans la MP pourrait être due à un mécanisme neuronal compensant pour la dénervation DA. Dans la MH, l'atrophie striatale prononcée pourrait expliquer l'augmentation de la densité de l'innervation 5-HT striatale remarquée dans cette maladie. Les résultats de notre étude suggèrent l'existence d'une interaction complexe entre les systèmes DA et 5-HT au niveau striatal pour assurer un contrôle fiable et adéquat du comportement moteur.

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La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. Elle se caractérise par des symptômes moteurs causés par une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau. Les patients souffrent aussi de symptômes non-moteurs pouvant apparaître jusqu’à plusieurs années avant les déficits moteurs. Parmi ceux-ci se retrouvent des troubles gastro-intestinaux, suggérant l’implication du système nerveux entérique (SNE) dans la pathologie. En effet, des neurones dopaminergiques sont retrouvés dans le plexus myentérique (PM) du SNE, dont un des rôles est la régulation de la motilité du tube digestif. De plus, une augmentation de l’inflammation est observée chez les patients. L’incidence de la MP est plus élevée chez les hommes que chez les femmes, ce qui suggère un effet bénéfique des hormones féminines. La progestérone a été montrée neuroprotectrice pour les traumatismes crâniens, ainsi que dans des modèles animaux de la MP au niveau du système nerveux central. N’ayant pas été étudiée au niveau entérique dans les modèles de la MP, l’objectif de ce projet visait donc à évaluer les effets de la progestérone dans le PM de souris lésées au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6- tétrahydropyridine (MPTP), une neurotoxine qui modélise la maladie. Différentes doses de progestérone (0.4, 8, 16 mg/kg) ont également été administrées et les résultats ont été obtenus suite à des immunohistochimies et immunofluorescences sur le PM de l’iléon. Nos résultats ont montré des effets neuroprotecteur et antiinflammatoire de la progestérone dans le SNE des souris. Puisqu’il n’existe encore que des traitements symptomatiques de la MP, cette étude s’avère pertinente dans l’optique du développement de thérapies neuroprotectrices. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in the world. It is characterized by motor symptoms caused by the loss of dopaminergic neurons in the brain’s substantia nigra. Patients also suffer from nonmotor symptoms that can appear many years before motor symptoms. Among them are gastrointestinal problems, which suggest the implication of the enteric nervous system (ENS) in the pathology. Indeed, dopaminergic neurons are found in the myenteric plexus (MP) of the SNE, of which one role is the regulation of the gut’s motility. Moreover, increased inflammation can be observed in patients. The incidence of PD is higher in men than in women, suggesting a beneficial effect from female hormones. Progesterone was shown to be neuroprotective in traumatic brain injuries, as well as in the central nervous system of PD animal models. Having not been studied at the enteric level in PD models, the objective of this project was thus to evaluate progesterone’s effects in the MP of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP)-lesioned mice, a neurotoxin that model the disease. Different doses of progesterone (0.4, 8, 16 mg/kg) were also administered and results were obtained by immunohistochemistry and immunofluorescence experiments on the MP of the ileum. Our results showed neuroprotective and antiinflammatory effects of progesterone in the mice’s ENS. Since only symptomatic treatments are currently available for PD, this study proves relevant for the eventual development of neuroprotective therapies.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2019-2020

Dans les dernières années, les études sur les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson sans démence (MP) et avec démence (MPD) ont été nombreuses, mais la différenciation de ces patients sur la base de leur profil cognitif doit être encore améliorée. Effectivement, l’évaluation clinique peut s’avérer difficile en raison du peu de spécificité dans la présentation de leurs déficits neuropsychologiques. Ceci s’explique par la variabilité et le chevauchement des processus cliniques et pathologiques affectant essentiellement les mêmes régions/fonctions, soit celles liées aux lobes temporaux médians (LTM)/Mémoire (fonction LTM/Mémoire) et aux lobes frontaux (LF)/Fonctions exécutives (fonction LF/Exécutive). Toutefois, il existerait une distinction critique au niveau de l’intégrité relative de ces fonctions dans ces maladies neurodégénératives, ce qui permettrait d’identifier des déficits cognitifs spécifiques à la MA, la MP et la MPD. La présente thèse s’inscrit dans cette volonté de caractériser les profils cognitifs propres à la MA, la MP et la MPD, plus précisément par l’étude novatrice de la mémoire de source et des faux souvenirs. Les quatre chapitres qui composent cette thèse servent donc à documenter la nature de ces mécanismes mnésiques, leurs patrons de performance spécifiques dans la MA, la MP et la MPD, et leur sensibilité aux atteintes des fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive. Ainsi, le Chapitre I démontre la pertinence d’étudier la mémoire de source et les faux souvenirs dans la MA, la MP et la MPD, en décrivant leurs interactions avec les fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive, toutes les deux atteintes dans ces maladies. Le Chapitre II, présenté sous forme d’article, révèle des déficits en mémoire de source chez des patients MP, mais seulement dans l’une des tâches employées. Également, malgré des atteintes des fonctions LF/Exécutive et LTM/Mémoire, il est démontré que seule la fonction LTM/Mémoire est liée à l’altération de la mémoire de source chez les patients MP. Le Chapitre III, également sous forme d’article, illustre un taux anormal de faux souvenirs chez des patients MA, tandis que chez des patients MP et MPD, il est démontré qu’ils ont un taux de faux souvenirs comparable à celui des participants contrôles. Il est également rapporté que malgré l’atteinte de la fonction LF/Exécutive chez les patients MA, MP et MPD, elle est seulement liée à l’augmentation des faux souvenirs chez les patients MA. Finalement, dans le dernier Chapitre (IV), les résultats obtenus sont discutés dans leur ensemble à la lumière des prédictions et connaissances actuelles, tout en identifiant les limites afin d’orienter les perspectives de recherche. / In the last years, there have been numerous studies on neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease without dementia (PD) and with dementia (PDD), but differentiation of these patients based on their cognitive profile remains to be better understood. Indeed, clinical diagnosis remains difficult given that their neuropsychological deficits lack specificity. An explanation lies in the variability and overlap in terms of both clinical and neuroanatomical signs affecting similar brain regions/functions, which are those linked to medial temporal lobes (MTL)/Memory (MTL/Memory function) and to frontal lobes (FL)/Executive functions (FL/Executive function). However, a critical distinction lies in the relative integrity of both functions across AD, PD and PDD patients, which likely allows the capture of diagnosis-specific patterns of performance. This thesis addresses the need to describe the cognitive deficits more precisely by using novel measures of source memory and false memory. In the next four chapters of this thesis, the mechanisms underlying these forms of memory will be described as well as specific patterns of performance in AD, PD and PDD in source memory and false memory and their link to MTL/Memory and FL/Executive dysfunction. In Chapter I, the relevance of studying source memory and false memory in AD, PD and PDD, is explained by describing their interaction with MTL/Memory and FL/Executive functions, both impaired in these diseases. In Chapter II, a first study found source memory deficits in PD patients but only on one of the tasks that were used. Also, despite impaired MTL/Memory and FL/Executive functions, only MTL/Memory function is linked to impaired source memory in PD. In Chapter III, a second study found abnormal false memory rates in AD patients while in PD and PDD patients, false memory rates are comparable to those of healthy controls. It is also reported that despite impaired FL/Executive functions in AD, PD and PDD patients FL/Executive function is only linked to an increase in false memory rates in AD patients. Finally, in the last Chapter (IV), results of this thesis as a whole are discussed in light of predictions and the current literature and future research perspectives are discussed.

Les stratégies thérapeutiques mises en place dans la maladie de Parkinson sont symptomatiques et ne permettent pas de ralentir la progression de la maladie, nécessitant le développement de nouvelles approches neuroprotectrices. La neuroinflammation joue un rôle majeur dans le processus neurodégénératif où elle se manifeste précocement par l’activation de cellules gliales (microglie et astrocytes). En s’appuyant sur l’utilisation de modèles animaux mimant les stades précoces de la maladie, l’élaboration de stratégies thérapeutiques à visée anti-inflammatoire constitue donc une approche thérapeutique prometteuse. Ce travail de thèse a consisté à mettre au point et à caractériser un modèle de lésion partielle à la 6-hydroxydopamine chez le rat afin d’évaluer les effets d’une stratégie thérapeutique originale basée sur l’utilisation en combinaison d’un agoniste des récepteurs nicotiniques α7 et d’un agoniste des récepteurs σ1. En utilisant différentes approches expérimentales, nous avons tout d’abord évalué le processus neurodégénératif et la neuroinflammation dans le modèle que nous avons mis en place. Nos résultats ont montré une dégénérescence partielle et reproductible des neurones dopaminergiques nigro-striataux associée à une importante neuroinflammation. Nos analyses métabolomiques ont également révélé plusieurs altérations spécifiques, apportant ainsi de nouvelles informations sur les mécanismes intervenant dans le processus neurodégénératif. En s’appuyant sur l’utilisation de la tomographie par émission de positrons, nous avons ensuite évalué longitudinalement le profil d’expression des récepteurs nicotiniques α7 dans les structures clés de la voie nigrostriée. Nos résultats ont montré des modifications transitoires de la densité de ces récepteurs pouvant être liées à des réponses microgliales biphasiques en association avec la cinétique de la dégénérescence neuronale. Ainsi, ces résultats renforcent l’idée de cibler spécifiquement les récepteurs nicotiniques α7 dans l’atténuation des processus neuroinflammatoires. Nous avons enfin évalué les effets de notre stratégie thérapeutique dans le modèle et nos résultats ont permis de montrer que ce type de combinaison préserve partiellement l’intégrité des neurones dopaminergiques nigro-striataux et réduit les réactions gliales chez les animaux lésés. Bien qu’il sera nécessaire de confirmer et de compléter ces résultats avec d’autres analyses, ce type de combinaison pourrait constituer une nouvelle entité biochimique prometteuse dans le traitement de la maladie de Parkinson. / Currently, therapeutic strategies in Parkinson’s disease are symptomatic and the progression of the disease is uncontrolled, requiring the development of new neuroprotective approaches. Neuroinflammation plays a major role in the neurodegenerative process where it occurs early through the activation of glial cells (microglia and astrocytes). Based on the use of animal models mimicking the early stages of the disease, the development of anti-inflammatory strategies is therefore a promising therapeutic approach. This thesis work consisted in the development and the characterisation of a partial 6-hydroxydopamine lesion model in rats in order to evaluate the effects of an original therapeutic strategy based on the combined use of a α7 nicotinic receptors agonist and a σ1 receptors agonist. Using different experimental approaches, we first evaluated the neurodegenerative and neuroinflammation processes in the model that we developped. Our results showed a partial and reproductible degeneration of nigro-striatal dopaminergic neurons associated with a marked neuroinflammation. Our metabolic analyses have also revealed several specific alterations, providing new insight on the mechanisms involved in the neurodegenerative process. Using positron emission tomography imaging, we then evaluated longitudinally the expression profile of α7 nicotinic receptors in the key structures of the nigro-striatal pathway. Our results showed transient changes in the density of these receptors that may be linked to biphasic microglial responses in association with the kinetics of neuronal degeneration. Thus, these results reinforce the hypothesis of specifically targeting α7 nicotinic receptors in order to reduce the neuroinflammatory processes. Finally, we evaluated the effects of our therapeutic strategy in the model and our results showed that this type of combination partially preserves the integrity of nigro-striatal dopaminergic neurons and reduces glial reactions in lesioned animals. Although it is necessary to confirm and extend these results, this type of combination could represent a promising new pharmacological approach in the treatment of Parkinson’s disease.

Ce manuscrit détaille la stratégie utilisée par nos laboratoires pour identifier de nouvelles molécules neuroprotectrices pour le traitement curatif de la maladie de Parkinson (MP). La MP est une maladie neurodégénérative caractérisée par des symptômes moteurs invalidants qui résultent de la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DA) des noyaux gris centraux. Précédemment, nos laboratoires ont synthétisé et identifié au cours d’un criblage 3 molécules chefs de file qui possèdent un effet neurotrophique sur les neurones DA embryonnaires. Des études préliminaires d’ADMEtox nous ont permis de sélectionner la molécule SF41, un dérivé 6-aminoquinoxaline, pour une première évaluation de l’effet neuroprotecteur in vivo de nos molécules. En effet, cette molécule est bien tolérée chez l’animal et, administrée par voie orale, elle est capable de traverser la BHE. SF41 a montré un faible effet protecteur vis-à-vis des fibres DA dans un modèle animal de la MP. Dans le but d’augmenter l’activité neurotrophique de cette molécule, une 50ène de dérivés de seconde génération ont été synthètisés et criblés in vitro dans un modèle de mort spontanée des neurones DA. Ce criblage nous a permis d’identifier 5 molécules lead plus puisssantes et efficaces que SF41. Ces molécules, qui possédent les mêmes propriétés physico-chimiques que SF41, pourraient également atteindre le système nerveux central et ainsi conduire à un effet neuroprotecteur marqué dans un modèle animal de la MP. De plus, ces molécules possèdent un profil pharmacologique intéressant car elles sont capables d’empêcher la mise en place de mécanismes qui peuvent potentiellement contribuer à la mort des neurones DA dans la MP (stress oxydant, stress médié par les astrocytes, dyshoméostasie calcique, stress médié par la diminution en facteur trophique…). Une étude préliminaire avec la molécule PAQ, l’une de ces 5 molécules, a permis d’obtenir un effet neuroprotecteur dans un modèle in vivo de la MP qui semble supérieur à celui de la molécule SF41. Ces résultats encourageants nous donnent bon espoir d’obtenir la preuve de concept de l’activité neuroprotectrice de nos dérivés 6-aminoquinoxaline. / This manuscript describes the strategy used by our laboratories to identify new neuroprotective molecules for the therapy of Parkinson disease (PD). PD is a neurodegenerative disease characterized by disabling motor symptoms resulting from the degeneration of dopaminergic (DA) neurons of the basal ganglia. Previously, our laboratories have synthesized and identified in a screening 3 lead compound which exhibited a neurotrophic effect on embryonic midbrain DA neurons. Preliminary ADMEtox studies allowed us to select the molecule SF41, a 6-aminoquinoxaline derivative, for a first in vivo evaluation of the neuroprotective effect of our molecules in an animal model of PD. Indeed, SF41 is well tolerated in animals and is able of crossing the BBB after oral treatment. SF41 showed a weak protective effect on DA fibers in an animal model of PD.In order to increase the neurotrophic activity of this molecule, around fifty second generation derivatives were synthesized and screened in vitro in a model of spontaneous death of DA neurons. This screening allowed us to identify five lead compounds more powerful and effective than SF41. These molecules, which possess the same physico-chemical properties that SF41, could also reach the central nervous system and lead to a marked neuroprotective effect in an animal model of PD. In addition, these molecules have an interesting pharmacological profile because they are able to prevent the establishment of mechanisms that can potentially contribute to the death of DA neurons in PD (oxidative stress, stress mediated by astrocytes, calcium dyshomeostasis, stress mediated by trophic factor deprivation...).A preliminary study with the molecule PAQ, one of these five molecules, yielded a neuroprotective effect in animal model of PD that seems higher than with SF41. These encouraging results give us hope to achieve proof of concept of the neuroprotective activity of our 6-aminoquinoxaline derivatives.