Des études expérimentales faites par notre laboratoire démontrent que le 17β-E₂ a des effets bénéfiques contre le MPTP. On poursuit la recherche de nouveaux composés oestrogéniques comme des agents neuroprotecteurs au cerveau pour prévenir ou combattre la maladie de Parkinson. Ce projet de recherche étudie les effets du 17β-E₂, le PPT et le DPN sur l'expression des ERs ainsi que leurs mécanismes et capacité neuroprotectrice chez la souris MPTP (modèle animal de la maladie). Les résultats démontrent que les ERs sont exprimés dans le cortex, le striatum et l'hippocampe. Les résultats examinant le striatum proposent que les traitements oestrogénique protègent contre la perte des neurones dopaminergiques. Ensuite, une augmentation de l'activité des ERK1 et ERK2 chez les souris MPTP était observé. Le traitement hormonal a normalisé cet effet dans le cas du ERK1 et le contraire est vu pour ERK2. Donc, ces mécanismes neuroprotecteurs impliquent les récepteurs oestrogéniques et la signalisation par les protéines ERK1/2

Ce travail explore certains mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse des dyskinésies induites par la dopa thérapie. Nos travaux ont été effectués sur des échantillons de cerveaux de singes parkinsoniens ayant développé des complications motrices suite au traitement à la Lévodopa. Nos résultats montrent l'absence de corrélation entre les niveaux striataux de l'ARNm de la préprotachykinine et la survenue des dyskinésies et l'existence d'un lien de causalité entre l'augmentation des niveaux striataux des ARNm de la préproenképhaline et de la préprodynorphine ainsi que l'augmentation de la densité des récepteurs GABA-A au niveau des noyaux gris centraux et la physiopathologie de ces dyskinésies. Les traitements adjuvants avec le Ro 61-8048 , l'acide docosahéxaénoïque et le CI-I041 en association avec la Lévodopa, permettent de corriger certains paramètres biochimiques impliqués , dans la genèse de ces complications motrices et de prévenir ces dyskinésies sur le plan comportemental contrairement au Naltrexone qui les a exacerbées.

Dans le cadre des comportements addictifs, une démarche descriptive est souvent le préambule nécessaire à toute démarche compréhensive. L'épidémiologie est donc un outil qui s'avère précieux notamment quand il s'agit d'estimer i) l'existence de comportements addictifs dans une population spécifique et de mesurer la pertinence nosographique de la notion "d'usage nocif", ii) la pertinence d'utilisation d'une pathologie comme modèle d'étude des mécanismes addictifs. Ainsi, nous avons dans un premier temps estimé l'existence de comportements addictifs dans une population spécifiques "les femmes enceintes". Il apparaît que les outils de type "questionnaire" sont facilement utilisables avec une forte adhérence des participantes. Les marqueurs biologiques pour l'alcool n'étaient ici pas satisfaisants contraitement à celui du tabagisme qui a dévoilé la présence importante du tabagisme passif. Cette enquête révèle également que la moitié des parturientes en Auvergne consomment au moins une fois de l'alcool au cours de leur grossesse et que la conséquence la plus grave de cette consommation, à savoir le Syndrome d'Alcoolisation Fœtale, touche au moins 1,8 naissance sur mille. Ainsi cette étude épidémiologique a permis la mesure des indicateurs d'intérêt sanitaire pour une médecine sociale et préventive et des actions ciblées de santé publique. Dans un second temps, nous avons évalué le profil addictif d'une autre population spécifique "les patients atteints par la maladie de Parkinson" en comparaison à une population indemne de la maladie. nous avons constaté que l'hypersexualité ou le jeu pathologique ne semblent pas être des comportements surreprésentés chez les patients Parkinsoniens tandis que la prise addictive de leur traitement dopaminergique est fréquente. En perspective de cette recherche épidémiologique, il est apparu que les patients Parkinsoniens peuvent représenter un modèle pour une meilleure compréhension du fonctionnement des comportements addictifs.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie dégénérative la plus répandue au Canada. Elle se caractérise par des symptômes moteurs importants tels le tremblement de repos, la rigidité musculaire, l’instabilité posturale, la lenteur dans les mouvements ainsi que par des symptômes non moteurs, notamment une diminution du fonctionnement cognitif. Conséquemment, la nature hétérogène des symptômes de la MP dirige bien souvent l’individu atteint vers une sédentarité physique et mentale involontaire. Les traitements pharmacologiques et neurochirurgicaux demeurent les approches thérapeutiques majoritairement choisies. Toutefois, de plus en plus d’études visant à examiner les impacts de l’exercice physique aérobique (EPA) ont démontré des bénéfices de ce traitement non pharmaceutique, entre autres, en améliorant les symptômes moteurs de la maladie. Néanmoins, l’effet de l’exercice sur la cognition et l’apprentissage moteur à travers la MP est encore méconnu. Ainsi, ce projet de thèse vise à étudier les changements cognitifs et moteurs suite à un entrainement cardiovasculaire. Une première étude visait à mesurer les changements comportementaux au niveau de la capacité aérobique, des fonctions cognitives dites exécutives et de l’apprentissage procédural moteur suite à l’EPA. Une deuxième étude utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) permettait ensuite d’identifier les corrélats neuronaux associés à l’effet de l’EPA sur l’apprentissage moteur. 20 participants en santé et 19 atteintes de la MP, âgées entre 40-80 ans, ont participé à un programme d’entrainement de 3 mois (3 fois/semaine) à une intensité élevée, débutant à 20 minutes (+5 minutes/semaine) pour atteindre 40 minutes d’EPA. Le niveau d’intensité de base a été prescrit selon la capacité aérobique initiale du participant en réponse au test à l’effort effectué (pré et post entraînement). Plusieurs mesures d’évaluation physiques (VO2peak, pression artérielle, fréquence cardiaque) et neuropsychologiques (« Stroop, trail making test » (TMT)) ont été prises en début et à la fin de l’entraînement. De plus, des sessions d’acquisition de données cérébrales fonctionnelles grâce à l’IRMf ont été administrées durant la passation d’une tâche d’apprentissage moteur implicite (tache : « Serial Reaction Time Task »(SRT)). Les résultats ont montré que l’entraînement en EPA fut efficace car une amélioration significative de la capacité aérobique fut observée chez tous les participants. Au niveau comportemental, l’EPA a eu pour effet d’améliorer les capacités d’inhibition (Stroop) et d’apprentissage moteur (SRT), mais pas celle associée à la flexibilité mentale (TMT). Pour leur part, les données de neuroimagerie ont révélé une augmentation de l’activité fonctionnelle liée à l’amélioration de l’apprentissage moteur au niveau de l’hippocampe, du striatum et du cervelet, et ce en comparaison avec les sujets contrôles. De plus, les changements fonctionnels chez les individus atteints de la MP étaient corrélés au changement de la capacité aérobique : une relation positive fut liée à l’augmentation de l’activité de l’hippocampe et du striatum, tandis qu’une relation négative fut observée au niveau du cervelet. Ce projet est l’un des premiers à mettre en lumière l’impact clinique d’un traitement non pharmaceutique visant à améliorer la nature motrice et cognitive des symptômes de la MP, ainsi que de proposer les mécanismes neurofonctionnels pouvant expliquer l’amélioration observés au niveau de l’apprentissage suivant l’entrainement en EPA. Ainsi, nous croyons que les résultats de cette étude serviront les milieux cliniques et la population de patients atteints de la maladie de Parkinson en proposant une solution thérapeutique efficace et économique afin d’améliorer la qualité de vie de ces derniers. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder in Canada. It is mainly characterized by important motor symptoms such as slow movement, tremor, rigidity and problems with locomotion, but non-motor symptoms (NMS) such as cognitive dysfunctions are also present early in the disease. Inadvertently, the heterogeneous nature of PD’s symptoms may lead to an unintentional sedentary behaviour both at the physical and mental level. To date, the most common forms of PD treatments remain pharmacological and neurosurgical in nature. Most recently, however, studies have demonstrated benefits of aerobic exercise training (AET) as a non-pharmaceutical treatment with significant effects on PD’s motor symptoms. Nevertheless, the effects of exercise on cognitive and motor learning function in PD remain unknown. Thus, this thesis project aims at studying cognitive and motor changes following AET. Most specifically, the first study intended to assess behavioural changes related to aerobic capacity, cognitive (executive) functions and procedural learning following three months of AET. The second article used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to identify the neural correlates associated with the effect of AET on motor learning. Twenty healthy controls (HC) and 19 early PD individuals, aged 40-80 years old, participated in a supervised high intensity stationary recumbent bike training program (3 times/week; 12 weeks). Exercise prescription started at 20 minutes (+5 minutes/week up to 40 minutes) based on participants’ maximal volume of oxygen uptake (pre and post training). Several physical (VO2peak, blood pressure, heart rate) and cognitive (Stroop and Trail making tests (TMT)) measures were used pre and post AET. Importantly, participants’ procedural learning skill (implicit motor learning) was evaluated using a version of the Serial Reaction Time Task (SRT) during the acquisition of functional neuroimaging data. AET program was effective as indicated by a significant improvement in aerobic capacity in all participants. At the behavioural level, AET improved inhibition (Stroop) and motor learning (SRT), but not flexibility (TMT). Brain imaging data revealed pre-post MSL-related increases in functional activity in the hippocampus, striatum and cerebellum in PD patients as compared to controls. Importantly, functional brain changes in PD individuals correlated with changes in aerobic capacity: a positive relationship was found with increased activity in the hippocampus and striatum, while a negative relationship was observed with the cerebellar activity. This project is one of the first to elucidate the clinical impact of such non-pharmaceutical treatment targeting motor and non-motor aspects of PD. Accordingly, it is believed that the results will be of use for clinical settings and for the population of patients with PD, as they give evidence in favour of an efficient and economical therapeutic solution for PD.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La maladie de Parkinson (PD) a été uniquement considérée pour ses endommagements sur les circuits moteurs dans le cerveau. Il est maintenant considéré comme un trouble multisystèmique, avec aspects multiples non moteurs y compris les dommages intérêts pour les circuits cognitifs. La présence d’un trouble léger de la cognition (TCL) de PD a été liée avec des changements structurels de la matière grise, matière blanche ainsi que des changements fonctionnels du cerveau. En particulier, une activité significativement réduite a été observée dans la boucle corticostriatale ‘cognitive’ chez des patients atteints de PD-TCL vs. PD non-TCL en utilisant IRMf. On sait peu de cours de ces modèles fonctionnels au fil du temps. Dans cette étude, nous présentons un suivi longitudinal de 24 patients de PD non démente qui a subi une enquête neuropsychologique, et ont été séparés en deux groupes - avec et sans TCL (TCL n = 11, non-TCL n = 13) en fonction du niveau 2 des recommandations de la Movement Disrders Society pour le diagnostic de PD-TCL. Ensuite, chaque participant a subi une IRMf en effectuant la tâche de Wisconsin pendant deux sessions, 19 mois d'intervalle. Nos résultats longitudinaux montrent qu'au cours de la planification de période de la tâche, les patients PD non-TCL engageant les ressources normales du cortex mais ils ont activé en plus les zones corticales qui sont liés à la prise de décision tel que cortex médial préfrontal (PFC), lobe pariétal et le PFC supérieure, tandis que les PD-TCL ont échoué pour engager ces zones en temps 2. Le striatum n'était pas engagé pour les deux groupes en temps 1 et pour le groupe TCL en temps 2. En outre, les structures médiales du lobe temporal étaient au fil du temps sous recrutés pour TCL et Non-TCL et étaient positivement corrélés avec les scores de MoCA. Le cortex pariétal, PFC antérieur, PFC supérieure et putamen postérieur étaient négativement corrélés avec les scores de MoCA en fil du temps. Ces résultats révèlent une altération fonctionnelle pour l’axe ganglial-thalamo-corticale au début de PD, ainsi que des niveaux différents de participation corticale pendant une déficience cognitive. Cette différence de recrutement corticale des ressources pourrait refléter longitudinalement des circuits déficients distincts de trouble cognitive légère dans PD. / PD was traditionally thought of as purely a movement disorder, now it is considered a multisystem disorder, with multiple non-motor aspects including damages to the cognitive circuits. Mild cognitive impairment (MCI) in PD has been linked with structural gray matter, white matter as well as functional brain changes. Specifically, significantly reduced activity was observed in the ‘cognitive’ corticostriatal loop in patients with PD-MCI vs. PD non-MCI using fMRI. Little is known regarding the course of these functional patterns over time. In this study we present longitudinal follow up of 24 non-demented PD who underwent neuropsychological investigation and were separated in two groups - with and without MCI (MCI n=11, Non-MCI n=13) according to the MDS level 2 recommendation for diagnosis of PD-MCI. Afterwards, each participant underwent an fMRI investigation by performing the Wisconsin Card Sorting Task over two sessions, 19 months apart. Our longitudinal results show that during planning set-shift period of the task, PD Non-MCI patients were engaging the normal cortical resources but they also activated more cortical areas at time 2 that are related to decision-making such as the medial prefrontal cortex (PFC), parietal lobe and the superior PFC, whilst the patients with MCI failed to engage these areas at both time points. The striatum was not engaged for both groups at time 2 and for MCI group at time 1. Furthermore, medial temporal lobe structures (MTLS) were under-recruited overtime for both the MCI and Non-MCI PD patients, and were positively correlated with MoCA scores over time. Parietal cortex, anterior PFC, superior PFC, and posterior putamen were negatively correlated with MoCA scores. These results reveal functional alteration along the basal ganglial-thalamo-cortical axis in early PD, as well as different cortical involvement levels along the course cognitive impairment. This discrepancy in cortical resources recruitment over time might reflect deficient circuitry distinct to cognitive impairment in Parkinson’s disease.

Beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) peuvent souffrir de troubles cognitifs dès les étapes initiales de la maladie et jusqu’à 80% d’entre eux vont développer une démence. Des altérations fonctionnelles au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), possiblement en relation avec le noyau caudé, seraient à l’origine de certains de ces déficits cognitifs. Des résultats antérieurs de notre groupe ont montré une augmentation de l’activité et de la connectivité dans la boucle cortico-striatale cognitive suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) utilisant des paramètres « theta burst » intermittent (iTBS) sur le CPFDL gauche. Pour cette étude, 24 patients atteints de la MP avec des troubles cognitifs ont été séparées en 2 groupes : le groupe iTBS active (N=15) et le groupe sham (stimulation simulée, N=9). Une batterie neuropsychologique détaillée évaluant cinq domaines cognitifs (attention, fonctions exécutives, langage, mémoire et habiletés visuo-spatiales) a été administrée lors des jours 1, 8, 17 et 37. Le protocole iTBS a été appliqué sur le CPFDL gauche durant les jours 2, 4 et 7. Les scores z ont été calculés pour chaque domaine cognitif et pour la cognition globale. Les résultats ont montré une augmentation significative de la cognition globale jusqu’à 10 jours suivant l’iTBS active, particulièrement au niveau de l’attention, des fonctions exécutives et des habiletés visuo-spatiales. Cet effet sur la cognition globale n’est pas répliqué dans le groupe sham. Ces résultats suggèrent donc que l’iTBS peut moduler la performance cognitive chez les patients atteints de MP avec des déficits cognitifs. / Cognitive impairment affects many patients with Parkinson’s disease (PD) in the early phase of the disease and up to 80% of them will eventually develop dementia. Many studies suggests that these cognitive deficits are mediated by functional alterations in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), possibly in relation with the caudate nucleus. Previous results from our group showed an increase in activity and connectivity within the cognitive cortico-striatal loop when applying transcranial magnetic stimulation (TMS) using intermittent « theta burst » (iTBS) parameters over left DLPFC. For this study, 24 idiopathic PD patients with cognitive impairment were recruited and divided into two groups : active iTBS group (N=15) and sham group (simulated stimulation, N=9). Detailed neuropsychological assessment of five cognitive domains (attention, executive functions, language, memory, visuospatial abilities) was performed on day 1, 8, 17 and 37. iTBS protocol over left DLPFC was performed on day 2, 4 and 7. Z scores were calculated for each domain and for the overall cognition performance. Our results showed a significant increase in overall cognition up to 10 days after receiving active iTBS, improving mainly attention, executive functions and visuospatial abilities. This effect was not replicated in the sham group. Therefore, our results suggest that iTBS can modulate cognitive performance in PD patients with cognitive deficits.

L’efficacité de la stimulation cérébrale profonde subthalamique dans certains cas de maladie de Parkinson est maintenant bien établie. Toutefois, des progrès restent possibles, à la fois en terme de contrôle du geste chirurgical et en terme de définition de la cible chirurgicale. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’optimisation du contrôle de l’implantation des électrodes de stimulation cérébrale profonde. Nous avons tout d’abord analysé rétrospectivement les résultats obtenus en réalisant une imagerie tridimensionnelle per-opératoire pour le contrôle de positionnement des électrodes. Nous nous sommes ensuite intéressés à la possibilité d’utiliser un repère de visée radiologique per-opératoire. Nous avons revu pour cela une série de patients ayant subi une réimplantation d’électrodes, pour lesquels l’électrode déjà en place était utilisée comme point de repère à la fois pour définir la cible de la réimplantation et pour contrôler radiologiquement l’implantation de la nouvelle électrode. Dans la seconde partie, nous avons travaillé à l’optimisation de la cible subthalamique. Nous avons tout d’abord évalué la pertinence du repérage du faisceau mamillo-thalamique sur des coupes IRM axiales comme marqueur de la coordonnée y du bord antérieur du noyau subthalamique. Ensuite, nous avons tâché de proposer une normalisation tridimensionnelle de l’espace stéréotaxique à partir de données recueillies dans une série de volontaires sains. Enfin, pour une série de patients opérés avec un bon résultat, nous avons cherché à corréler la position des contacts actifs en stimulation chronique avec des points de repères profonds visibles en IRM. Nous avons pu proposer ainsi une cible normalisée dont les coordonnées sont : x = 0,44xbord latéral du V3 + 10,71mm; y = 0,69xfaisceau mamillothalamique + 1,62 mm ou 0,34 distance CACP + 2,52 mm; z = 0,72 hauteur du thalamus – 16 mm. Cette cible sera évaluée dans une future étude prospective. / The clinical efficacy of subthalamic deep brain stimulation is now well established. Nevertheless, progress is possible, regarding especially (1) the accuracy of electrodes implantation and (2) the definition of the surgical target. In the first part of this work, we worked on the optimization of DBS electrodes implantation. First, we analyzed retrospectively the results obtained by using intra-operative 3D imaging for the control of microelectrodes and definite leads placement. Thereafter, we considered the possibility to use a radiological landmark for intraoperative controls. To this end, we studied the cases of patients who underwent reimplantation of DBS electrodes. The initial electrode (still implanted) was used as a landmark: (1) for the deifntion of the reimplantation target and (2) for the radiological control of the new lead positioning. In the second part, we worked on the optimization of the surgical target. First, we assessed the interest of the mamillothalamic tract as a landmark of the anteroposterior coordinate of the anterior border of the STN in MR axial images. Thereafter, we tried to identify MR landmarks for tridimensionnal normalization of the stereotactic space. Finally, we tried to correlate the coordinates of active contacts with MR-defined landmarks in a series of patients that had been operated with good clinical results. Based on our results, we can propose the following coordinates for a new normalized subthalamic target : x = 0.44xlat edge 3rd ventricle + 10.71mm; y = 0.69xmamillo-thalamic tract + 1.62 mm or 0.34 ACPC length + 2.52 mm; z = 0.72xthalamus height – 16 mm. We will assess this target in a future prospective study.

Depuis sa première description par James Parkinson dans son essai sur la paralysie agitante, la maladie de Parkinson (PD) a été reconnue comme une maladie du système moteur identifié par une tétrade de symptômes, à savoir : akinésie, rigidité musculaire, tremblement au repos et instabilité posturale. Ces symptômes sont liés à la perte de la dopamine (DA) dans le striatum après la dégénérescence neuronale dans la substance noire (SN). Il est de plus en plus reconnu que les symptômes non moteurs et peut-être non dopaminergiques inévitablement émergent et s'aggravent au cours de la progression de la maladie. Les perturbations du sommeil sont parmi les principaux symptômes non moteurs et ont été reconnus comme marqueurs précliniques de la maladie. Les modèles de régulation du sommeil ont insisté sur deux processus distincts : un mécanisme de contrôle du sommeil, ou homéostat sommeil, et un oscillateur circadien. L'oscillateur circadien, basé dans le noyau suprachiasmatique (NSC) est responsable de la tendance à dormir pendant certaines phases du cycle de 24 heures et la consolidation du sommeil et de réveil en épisodes distincts. L'homéostat sommeil est chargé de surveiller et de réagir à la nécessité pour le sommeil, provoquant l'envie de dormir à dépendre sur les montants avant du sommeil ou de l'éveil. Alors que les perturbations dans les circuits et les processus homéostatiques impliqués dans la régulation du sommeil-éveil comportement sont documenté dans la maladie de Parkinson, l'implication potentielle des altérations du système circadien n'ont pas été étudiés en détail. Le but de ma thèse est d'étudier les modifications dans le système circadien en utilisant deux modèles animaux de PD : la souris et le primate non-humain / Since the first description by James Parkinson in his essay on the shaking palsy, Parkinson’s disease (PD) was recognized as a motor disease identified by a tetrad of symptoms, namely; akinesia, muscular rigidity, resting tremor and postural instability. These symptoms are known to be related to loss of dopamine (DA) in the striatum following neural degeneration in the substantia nigra (SN). It is increasingly recognized that non-motor and perhaps non-dopaminergic related symptoms inevitably emerge and worsen during disease progression. Sleep disruption is one of the major non-motor symptoms and has been suggested as a preclinical marker of the disease. Models of sleep regulation have emphasized two distinct processes: a sleep-control mechanism, or sleep homeostat, and a circadian oscillator. The circadian oscillator, based in the suprachiasmatic nucleus (SCN), is responsible for the tendency to sleep during certain phases of the 24-hour cycle and the consolidation of sleep and wake into distinct episodes. The sleep homeostat is responsible for monitoring and reacting to the need for sleep, causing the urge to sleep to depend on prior amounts of sleep or wakefulness. While disruptions in the circuitry and the homeostatic processes involved in the regulation of sleep-wake behaviour is will documented in PD, the potential involvement of alterations of the circadian system have not been studied in detail. The aim of my thesis is to investigate alterations in the circadian timing system using two animal models of PD: the mouse and the non-human primate. Taken together, the studies show that disturbances of circadian functions occur after MPTP treatment in the non-human primate but not in the mouse model of PD. These results emphasize the limitations of the MPTP-treated mouse model of PD for the study of non-motor symptoms, and reinforce previous studies that question the adequacy of this model to replicate cardinal motor features of the disease. In contrast, results in the non-human primate model stress the importance of dopaminergic degeneration in the circadian organisation of behavioral sleep wake cycle in PD

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