L’efficacité de la stimulation cérébrale profonde subthalamique dans certains cas de maladie de Parkinson est maintenant bien établie. Toutefois, des progrès restent possibles, à la fois en terme de contrôle du geste chirurgical et en terme de définition de la cible chirurgicale. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’optimisation du contrôle de l’implantation des électrodes de stimulation cérébrale profonde. Nous avons tout d’abord analysé rétrospectivement les résultats obtenus en réalisant une imagerie tridimensionnelle per-opératoire pour le contrôle de positionnement des électrodes. Nous nous sommes ensuite intéressés à la possibilité d’utiliser un repère de visée radiologique per-opératoire. Nous avons revu pour cela une série de patients ayant subi une réimplantation d’électrodes, pour lesquels l’électrode déjà en place était utilisée comme point de repère à la fois pour définir la cible de la réimplantation et pour contrôler radiologiquement l’implantation de la nouvelle électrode. Dans la seconde partie, nous avons travaillé à l’optimisation de la cible subthalamique. Nous avons tout d’abord évalué la pertinence du repérage du faisceau mamillo-thalamique sur des coupes IRM axiales comme marqueur de la coordonnée y du bord antérieur du noyau subthalamique. Ensuite, nous avons tâché de proposer une normalisation tridimensionnelle de l’espace stéréotaxique à partir de données recueillies dans une série de volontaires sains. Enfin, pour une série de patients opérés avec un bon résultat, nous avons cherché à corréler la position des contacts actifs en stimulation chronique avec des points de repères profonds visibles en IRM. Nous avons pu proposer ainsi une cible normalisée dont les coordonnées sont : x = 0,44xbord latéral du V3 + 10,71mm; y = 0,69xfaisceau mamillothalamique + 1,62 mm ou 0,34 distance CACP + 2,52 mm; z = 0,72 hauteur du thalamus – 16 mm. Cette cible sera évaluée dans une future étude prospective. / The clinical efficacy of subthalamic deep brain stimulation is now well established. Nevertheless, progress is possible, regarding especially (1) the accuracy of electrodes implantation and (2) the definition of the surgical target. In the first part of this work, we worked on the optimization of DBS electrodes implantation. First, we analyzed retrospectively the results obtained by using intra-operative 3D imaging for the control of microelectrodes and definite leads placement. Thereafter, we considered the possibility to use a radiological landmark for intraoperative controls. To this end, we studied the cases of patients who underwent reimplantation of DBS electrodes. The initial electrode (still implanted) was used as a landmark: (1) for the deifntion of the reimplantation target and (2) for the radiological control of the new lead positioning. In the second part, we worked on the optimization of the surgical target. First, we assessed the interest of the mamillothalamic tract as a landmark of the anteroposterior coordinate of the anterior border of the STN in MR axial images. Thereafter, we tried to identify MR landmarks for tridimensionnal normalization of the stereotactic space. Finally, we tried to correlate the coordinates of active contacts with MR-defined landmarks in a series of patients that had been operated with good clinical results. Based on our results, we can propose the following coordinates for a new normalized subthalamic target : x = 0.44xlat edge 3rd ventricle + 10.71mm; y = 0.69xmamillo-thalamic tract + 1.62 mm or 0.34 ACPC length + 2.52 mm; z = 0.72xthalamus height – 16 mm. We will assess this target in a future prospective study.

Depuis sa première description par James Parkinson dans son essai sur la paralysie agitante, la maladie de Parkinson (PD) a été reconnue comme une maladie du système moteur identifié par une tétrade de symptômes, à savoir : akinésie, rigidité musculaire, tremblement au repos et instabilité posturale. Ces symptômes sont liés à la perte de la dopamine (DA) dans le striatum après la dégénérescence neuronale dans la substance noire (SN). Il est de plus en plus reconnu que les symptômes non moteurs et peut-être non dopaminergiques inévitablement émergent et s'aggravent au cours de la progression de la maladie. Les perturbations du sommeil sont parmi les principaux symptômes non moteurs et ont été reconnus comme marqueurs précliniques de la maladie. Les modèles de régulation du sommeil ont insisté sur deux processus distincts : un mécanisme de contrôle du sommeil, ou homéostat sommeil, et un oscillateur circadien. L'oscillateur circadien, basé dans le noyau suprachiasmatique (NSC) est responsable de la tendance à dormir pendant certaines phases du cycle de 24 heures et la consolidation du sommeil et de réveil en épisodes distincts. L'homéostat sommeil est chargé de surveiller et de réagir à la nécessité pour le sommeil, provoquant l'envie de dormir à dépendre sur les montants avant du sommeil ou de l'éveil. Alors que les perturbations dans les circuits et les processus homéostatiques impliqués dans la régulation du sommeil-éveil comportement sont documenté dans la maladie de Parkinson, l'implication potentielle des altérations du système circadien n'ont pas été étudiés en détail. Le but de ma thèse est d'étudier les modifications dans le système circadien en utilisant deux modèles animaux de PD : la souris et le primate non-humain / Since the first description by James Parkinson in his essay on the shaking palsy, Parkinson’s disease (PD) was recognized as a motor disease identified by a tetrad of symptoms, namely; akinesia, muscular rigidity, resting tremor and postural instability. These symptoms are known to be related to loss of dopamine (DA) in the striatum following neural degeneration in the substantia nigra (SN). It is increasingly recognized that non-motor and perhaps non-dopaminergic related symptoms inevitably emerge and worsen during disease progression. Sleep disruption is one of the major non-motor symptoms and has been suggested as a preclinical marker of the disease. Models of sleep regulation have emphasized two distinct processes: a sleep-control mechanism, or sleep homeostat, and a circadian oscillator. The circadian oscillator, based in the suprachiasmatic nucleus (SCN), is responsible for the tendency to sleep during certain phases of the 24-hour cycle and the consolidation of sleep and wake into distinct episodes. The sleep homeostat is responsible for monitoring and reacting to the need for sleep, causing the urge to sleep to depend on prior amounts of sleep or wakefulness. While disruptions in the circuitry and the homeostatic processes involved in the regulation of sleep-wake behaviour is will documented in PD, the potential involvement of alterations of the circadian system have not been studied in detail. The aim of my thesis is to investigate alterations in the circadian timing system using two animal models of PD: the mouse and the non-human primate. Taken together, the studies show that disturbances of circadian functions occur after MPTP treatment in the non-human primate but not in the mouse model of PD. These results emphasize the limitations of the MPTP-treated mouse model of PD for the study of non-motor symptoms, and reinforce previous studies that question the adequacy of this model to replicate cardinal motor features of the disease. In contrast, results in the non-human primate model stress the importance of dopaminergic degeneration in the circadian organisation of behavioral sleep wake cycle in PD

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La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative associée principalement à une perte progressive de neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) conduisant à une diminution de dopamine au niveau du striatum. Une des approches thérapeutiques expérimentales de la MP est la greffe de neurones dopaminergiques, non pas au niveau de la SN, mais directement dans la région cible, le striatum, et ceux avec des résultats variables. Dans cette étude, nous avons comparé en détail la récupération fonctionnelle suite à la transplantation de mésencéphale ventral (MV) fœtal provenant de souris exprimant la GFP sous le contrôle du promoteur de la tyrosine hydroxylase soit au niveau de la SN soit dans le striatum de souris adultes lésées unilatéralement à la 6-hydroxydopamine. Les conséquences anatomiques et fonctionnelles ont été analysées par des approches comportementales, électrophysiologiques et immunohistochimiques. Nos résultats montrent que les neurones greffés dans les deux emplacements envoient des projections vers le striatum. De plus, les deux types de greffes induisent une amélioration significative de la motricité ainsi que de l'activité des neurones du striatum. Toutefois, seule la greffe intranigrale a permis la restauration de la motricité fine des membres antérieurs et un retour à une excitabilité des neurones striataux à l’état basal. / Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder associated with a progressive loss of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra (SN), leading to a loss of dopamine in the striatum. One of the experimental therapeutic approaches in PD is the graft of DA neurons not in their ontogenic site, the SN, but directly into the target region, the striatum and those leads to variable results. In this study, we have analyzed in detail the functional outcome of fetal VM tissue expressing GFP under the control of a tyrosine hydroxylase promoter grafts placed either into the SN or striatum in unilaterally 6-hydroxydopamine lesioned adult mice. Anatomical and functional outcome were analyzed using behavioral, electrophysiological and immunohistochemical approaches. Our results show that transplanted neurons in both locations can survive and re-innervate the striatum. Furthermore, both grafts locations significantly restored motor performance and induced the recovery of striatal firing properties. However, only intranigral transplantation allows recovery of fine motor skills of previous members and efficiently normalized cortico-striatal responses.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte dopaminergique (DA) de la voie nigro-striée. Cette dégénérescence des neurones DA, induit un déséquilibre entre les transmissions dopaminergique, GABAergique et glutamatergique au sein des ganglions de la base qui se traduit par des troubles de l'excitabilité neuronale aboutissant à l'apparition des symptômes moteurs et non-moteurs. Nous avons étudié l'effet de la modulation des canaux SK et Kv4 par des toxines issues de venins d'animaux. Pour ce faire, nous avons utilisé deux modèles lésionnels à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA): une lésion bilatérale partielle du striatum mimant la phase précoce de la MP pour tester les déficits cognitifs et émotionnels, et une lésion unilatérale totale au niveau de la substance noire mimant la rigidité et la bradykinésie en phase tardive pour tester les déficits moteurs. Nos résultats montrent que le blocage des canaux SK par l'apamine (injection systémique, 0.1-0.3 mg/kg) améliore partiellement et transitoirement les déficits moteurs dans le test du cylindre et la rotation induite par l'apomorphine dans le modèle tardif de la MP. L'AmmTX3 (injection intrastriatale, 0.2-0.4 g), réduit les déficits moteurs et restaure des comportements cognitifs déficitaires (mémoire sociale et spatiale à court terme) et émotionnels (anxiété), après une dégénérescence DA bilatérale et partielle. L'ensemble de ces données suggère que l'inhibition pharmacologique de l'activité des canaux SK par l'apamine et Kv4 par l'AmmTX3, pourrait représenter une voie thérapeutique innovatrice quant au traitement des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels de la MP. / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease associated to a loss of dopaminergic nigrostriatal pathway that innervates the basal ganglia (GB). The DA neuron degeneration in PD induces imbalance between dopaminergic transmission, GABAergic and glutamatergic resulting in impaired neuronal excitability leading to the onset of motor and non-motor symptoms. Potassium channels, Kv4 and SK, are extensively involved in the phenomenon of neuronal excitability. We addressed the question of whether further blockade of SK or Kv4 activity could restore normal GB function in vivo. In this aim, we used a neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to produce two lesional models of Parkinson's disease in rats that mimics the cognitive and emotional deficits of the early phase of PD (partial and bilateral striatal lesions) and the motor deficits observed in the late phase of the disease (total unilateral nigral lesion). Apamin from bee venom (systemic injection, 0.1-0.3 mg/kg) and AmmTX3 from scorpion venom (intrastriatal injection, 0.2-0.4 g) were chosen to block SK and Kv4 channels respectively.In a first study, apamin treatment partially reduced motor deficits in the cylinder test and the rotation induced by apomorphine. In the second study, the AmmTX3 also decreased parkinsonian motor deficits. This late toxin restored cognitive behaviors (short-term social and spatial memory) and emotion (anxiety).Taken together, these results underlie the importance of SK channels as modulators of neuronal excitability of Kv4 channels as players of the homeostatic responses, and more importantly, provide potential targets for adjunctive therapies for Parkinson's disease.

Les troubles de l’initiation du mouvement de la maladie de Parkinson sont invalidants et sans solution thérapeutique satisfaisante. Dans ce travail, nous nous intéressons à deux catégories de symptômes, classiquement explorées de façon indépendante : d’un côté, la lenteur à l’initiation du mouvement ou akinésie, et de l’autre, la difficulté à retenir l’initiation d’un mouvement ou impulsivité. En nous appuyant sur des avancées théoriques et méthodologiques récentes, nous tentons de revisiter ces troubles de l’initiation du mouvement en termes de dysfonctionnements exécutifs dans la maladie de Parkinson.Dans ce but, nous avons : 1) recherché les liens entre marqueurs cliniques (akinésie et impulsivité) et troubles du contrôle inhibiteur ; 2) identifié les dysfonctionnements cérébraux associés au moyen de méthodes électroencéphalographiques innovantes permettant de localiser les sources cérébrales et d’observer la dynamique des processus cérébraux ; et 3) sondé l’origine neurochimique de cette fonction à l’aide d’un protocole pharmacologique.Nos résultats suggèrent que l’impulsivité et l’akinésie sont les deux faces d’une même pièce, aux origines d’un dysfonctionnement du contrôle inhibiteur proactif non sélectif. Ils indiquent également que ce contrôle exécutif est sous-tendu par l’activité du noyau sous-thalamique et d’un réseau cortical médian comprenant le précuneus et l’aire motrice supplémentaire. Un rôle du système noradrénergique a également été mis en évidence à l’origine de ces troubles exécutifs. Ces travaux ouvrent donc la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie de Parkinson / Movement initiation disorders in Parkinson’s disease are multifaceted, are debilitating and have no satisfying therapeutic option. On the one hand, slowness and difficulties initiating voluntary movements contribute to akinesia, a cardinal symptom of the disease which is usually considered to be motor in origin and which is not fully alleviated by current medication. On the other hand, difficulties refraining voluntary movements contribute to impulsivity, a frequent side effect of current dopaminergic and neurosurgical therapies. Here, based on systematic analyses of the clinical neuroimaging literature, we suggest that these opposite forms of movement initiation disorders might be executive, not purely motor, in origin.To empirically test this hypothesis, we: 1) related clinical markers of the disease (akinesia and impulsivity) to behavioral indexes of inhibitory control impairment; 2) identified associated cerebral dysfunctions by means of advanced electroencephalographic (EEG) methods; and 3) investigated the neurochemical origin of these dysfunctions by combining pharmacological and cerebral stimulations with EEG recordings.Results suggest that impulsivity and akinesia are the two sides of the same coin. Indeed, they were found to be associated with opposite inhibitory control disorders, and dysfunctions of subthalamic cortical loops involving medial executive areas. Importantly, it was also found that restoring normal behavior and normal activity within these loops by means of deep brain stimulation depends on the level of noradrenergic tonus, opening the way for new therapeutic approaches for Parkinson’s disease

L’objectif général de cette thèse est d’étudier la production quantitative (i.e., nombre de mots) et qualitative (i.e. regroupements et alternances) du verbe d’action dans le vieillissement normal et dans les pathologies du mouvement à travers la tâche de fluence d’action, comparativement aux fluences classiques (i.e., sémantique et littérale). Nous avons montré que la production lors d’une tâche de fluence d’action est altérée chez des adultes âgés (60 ans et plus) comparativement à des adultes jeunes (30 ans et moins) et qu’elle est en lien avec les fonctions exécutives (Expérience 1) et la mémoire de travail (Expérience 3) chez l’adulte âgé. L’effet de l’âge paraît être modifié par le temps de production, les adultes âgés produisant moins de verbes d’action que les adultes jeunes pour un temps de trois minutes (Expérience 1) mais pas pour des temps d’une (Expérience 2) et de deux minutes (Expérience 3). De plus, les adultes âgés prenaient davantage en considération la consigne temporelle lors des tâches de fluence verbale que les adultes jeunes (Expérience 2). Les données d’une tâche d’association verbale (Expérience 4) indiquaient que les associations entre les noms et les verbes sont modifiées par l’âge. Nous avons comparés les performances de patients atteints de pathologiesdu mouvement à celles de participants contrôles lors de la tâche de fluence d’action. Nous avons montré que la production quantitative lors cette tâche est altérée chez des patients atteints de maladie de Parkinson (Expérience 5) et d’atrophie multisystématisée (Expérience 6). Dans le tremblement essentiel (Expérience 7), nous avons montré une atteinte de la fluence d’action alors que le traitement des verbes, lors d’une tâche de décision lexicale, n’était pas altéré. De plus, la chirurgie (stimulation cérébrale profonde) modifiait qualitativement la production dans la tâche de fluence d’action. Nos données montrent un impact du vieillissement normal et des pathologies du mouvement sur la production du verbe d’action, enraison de la nature fortement exécutive de ce processus. / The aim of this thesis is to investigate the production of action verbs through the action fluency task, in comparison to classical fluency tasks (i.e., semantic and letter). In first instance, production has been studied, both quantitatively and qualitatively, in aging. We have shown that action fluency is impacted by healthy aging and is related to executive functions (Experiment 1) and working memory (Experiment 3) in older adults. This effect of age appearsto be affected by production time, with older adults producing fewer action verbs than younger adults in three minutes (Experiment 1) but not in one (Experiment 2) and two minutes (Experiment 3). In addition, older adults took more into account the time instruction during verbal fluency tasks (Experiment 2). The verbal association task’s data (Experiment 4) indicated that associations between nouns and verbs are modified by age. In second instance,the production of action verbs has been studied within movement disorders. We have shown that the production in the action fluency task and the adaptation to time instruction are impacted by Parkinson's disease (Experiment 5). We have also shown that action fluency is altered within an atypical parkinsonism, multiple system atrophy (Experiment 6). In essential tremor (Experiment 7), we have shown an impairment of action fluency while verbs treatment, in a lexical decision task, was not altered. In addition, surgery (deep brain stimulation) qualitatively modified the production of verbs in action fluency. Our data highlight the impact of healthy aging and movement disorders on the production of action verb, due to the highly executive nature of this process.

Les nanoémulsions huile dans eau (H/E) sont utilisées depuis plus de 50 ans en clinique humaine comme source de lipides en nutrition parentérale. Si cette dernière décennie a vu émerger la mise à profit de cette forme comme véhicule de substances actives lipophiles, l’utilisation des nanoémulsions comme vecteur d'agents thérapeutique ou diagnostique reste encore sous-exploitée. L’objectif de cette thèse a été le développement d'une plateforme de nanoémulsions comme vecteur alternatif aux nanosystèmes classiquement utilisés. Deux applications ont été visées : le diagnostic de la plaque vulnérable d'athérosclérose et le traitement de la maladie de Parkinson. Les nanoémulsions ont été fonctionnalisées avec des anticorps humanisés dirigés contre l’athérome et chargées avec des particules magnétiques pour servir d’agent de contraste moléculaire pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et pour une nouvelle technique : l’imagerie par particules magnétique (IPM). L'efficacité du nanosystème pour le ciblage de la plaque a été démontré sur des souris athéromateuses. L’inclusion de chromophores lipophiles originaux et ultrabrillants ainsi que la possibilité d'incorporer des substances actives ont permis d’ouvrir la voie vers le développement de formulations multimodales et théranostiques. Les nanoémulsions thérapeutiques contre Parkinson ont été développées pour rétablir le pH lysosomal des neurones dopaminergiques par l'encapsulation d'un polymère (PLGA). Ce défaut d’acidification favorise la mort cellulaire par l’accumulation de déchets dans les neurones. La formulation a été optimisée pour le passage intracérébral par voie intraveineuse ou intranasale. Les résultats montrent un passage cérébral in vivo par voie intraveineuse avec une confirmation in vitro de la régénération du pH. Les perspectives de ce travail sont la poursuite de la plateforme et l'ouverture vers de nouvelles applications comme l'hyperthermie magnétique dans les cancers. / Oil in water (O/W) nanoemulsions have been used for over 50 years in human clinics as a lipids source in parenteral nutrition. Even if nanoemulsions have recently emerged as vehicles for lipophilic active pharmaceutical ingredient (API) their use as a therapeutic or diagnostic agent is still under-exploited. The objective of this Ph.D thesis was to develop an nanoemulsions platform as an alternative to conventionally used nanosystems. In this work, 2 applications have been studied: the diagnosis of vulnerable plaque in atherosclerosis, and the treatment of Parkinson's disease. Nanoemulsions have been functionalized with humanized antibody targeting atheroma and loaded with magnetic particles as molecular contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI) and an emerging technique: magnetic particle imaging (MPI). The successful plaque targeting has been demonstrated in atheromatous mice. The inclusion of original and ultra-bright lipophilic chromophores as well as the loading of API have paved the way to the development of multimodal and theranostic formulations. Therapeutic nanoemulsions against Parkinson’s disease have been developed to restore lysosomal pH of dopaminergic neurons with acidic polymer (PLGA). Acidification dysfunction leads to cell death due to the accumulation of waste inside neurons. The formulation has been optimized for brain delivery through intravenous or intranasal administration. The results show brain delivery in vivo trough intravenous injection associated with a pH rescue in vitro. The perspectives will focus on optimizing this platform and use it for new applications such as magnetic hyperthermia in cancers.

Ce travail de thèse porte sur l'étude de la réaction microgliale et des interactions microglie/neurones dans un modèle murin de neurodégénérescence dopaminergique induit par l'injection de 6‐hydroxydopamine (6‐ OHDA). Dans ce modèle, nous décrivons tout d'abord les cinétiques d'activation microgliale, de perte neuronale et d'altérations comportementales en relation avec le déficit dopaminergique. Dans la substance noire lésée ont été observées une perte progressive des neurones dopaminergiques TH+ (Tyrosine Hydroxylase) ainsi qu'une activation microgliale précoce mais transitoire. Le rôle délétère de cette activation microgliale est fortement suggéré par la mise en évidence d'une protection partielle contre la toxicité induite par la 6‐OHDA dans des souris génétiquement modifiées DAP12 Knock‐In, dont la densité microgliale est constitutivement diminuée. Par ailleurs, nous avons identifié différents types de contacts intercellulaires entre les neurones et la microglie de la substance noire lésée. Ces interactions physiques sont matérialisées entre autres sous la forme de contacts intimes entre le corps cellulaire des cellules microgliales et le soma des neurones dopaminergiques. De façon intéressante, ce type d'interaction se met en place quelques jours avant le pic de mort neuronale et dans la grande majorité des cas, concerne des neurones présentant des signes morphologiques d'apoptose. Finalement, nous avons également identifié un nouveau type d'interaction physique entre neurones et microglie sous la forme de ramifications microgliales pénétrant le soma des neurones. Ces interactions s'apparentent aux "tunelling nanotubes" décrits dans la littérature et représentent un type particulier de ramifications microgliales perforantes que nous avons nommées "tunelling ramifications". La présence de vacuoles TH+ dans le cytoplasme de nombreuses cellules microgliales suggère que les ramifications microgliales pénétrantes sont le support d'un processus de microphagocytose ciblant le cytoplasme des neurones dopaminergiques. La fonction précise de ces interactions et les mécanismes moléculaires qui les suscitent restent à définir. Toutefois, ce travail de thèse apporte un ensemble de données originales sur le dialogue microglie/neurones dans un modèle murin de la maladie de Parkinson / This thesis work is aimed to study microglial reaction and microglia/neuron interactions in a murine model of dopaminergic neurodegeneration induced by the injection of 6‐hydroxydopamine (6‐OHDA). In this model, we first describe the kinetics of microglial activation, neuronal cell loss and behavioral alterations in relation with the dopaminergic defect. In the injured substantia nigra, we observed a progressive loss of TH+ (Tyrosine Hydroxylase ‐positive) dopaminergic neurons and an early but transient microglial activation. The deleterious role of microglial activation is strongly suggested by the observation of a partial neuroprotection against 6‐OHDA‐induced toxicity in genetically DAP12 Knock‐In mice, in which microglial cells are defective in regard to their number and function. In addition, we identified various types of cell‐tocell contacts between neurons and microglia in the injured substantia nigra. Such physical interactions were established between microglia and neuronal cell bodies several days before the peak of neuronal death and in the majority of cases in neurons showing morphological signs of apoptosis. Finally, we also identified a new type of physical interactions consisting in microglial ramifications penetrating the soma of TH+ neurons. These interactions present similarities with the so‐called « tunelling nanotubes » previously described in the literature and represent a particular type of penetrating microglial ramifications the we named "tunelling ramifications.". Interestingly, in the injured substantia nigra, the presence of TH+ vacuoles in the cytoplasm of numerous microglial cells strongly suggests that microglial ramifications support microphagocytosis targeted toward the cytoplasm of dopaminergic neurons. The precise function and molecular mechanisms of such unique interactions need to be further assessed. However, our work provides a set of original data that deepens our knowledge on the dialogue between microglia and neurons in a mouse model of Parkinson's disease

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative chronique qui apparait en moyenne à partir 55 ans. Sa cause reste inconnue mais son apparition et son développement sont corrélés avec la perte progressive des neurones dopaminergique de la substance noire qui innervent les ganglions de la base (GB). Jusqu'à ce jour le traitement le plus efficace est basé sur la compensation du déficit en dopamine (DA) par l'administration de son précurseur, la L-DOPA, qui est métabolisé en DA. Ce traitement améliore les symptômes moteurs de la maladie et donc la qualité de vie des patients. Néanmoins, après une certaine période des effets secondaires invalidants apparaissent, en particulier des fluctuations motrices et des mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies. De plus, ce traitement n'apporte pas de réponse à la progression de la dégénérescence et donc de la maladie. C'est pour ces raisons que la communauté scientifique est à la recherche d'une thérapie pharmacologique alternative à la L-DOPA, ou du moins visant à minimiser ses effets indésirables. Dans ce contexte, les récepteurs métabotropiques du glutamate, en particulier mGluR4, semblent constituer une cible privilégiée. En effet, mGluR4 est situé à des synapses des GB supposées hyperactives dans la MP, et son activation par des moyens pharmacologiques pourrait donc rétablir une activité normale grâce à son action inhibitrice sur la libération de neurotransmetteur. Nos résultats démontrent le bien-fondé de cette hypothèse sur le plan fonctionnel, en utilisant un nouvel agoniste allostérique spécifique de mGluR4, Lu AF21934. / Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder that appears around 55 years of age. The causes of PD remain unknown but its appearance and progression are correlated with the progressive loss of dopaminergic neurons of substantia nigra pars compacta innervating the basal ganglia (BG). Up to date, the most efficient treatment is based on restoring a normal level of dopamine (DA) in the brain by the administration of L-DOPA, a DA precursor that is metabolized to DA. However, at long term, L-DOPA treatment induces some side-effects, in particular the highly disabling L-DOPA-induced dyskinesia (LID). For this reason, the scientific community is searching for a pharmacological treatment alternative to L-DOPA and/or minimizing LID. In this context, metabotropic glutamate receptors, in particular mGluR4, are targets of interest. mGlu4 are localized at presynaptic terminals within BG circuitry that become hyperactive in PD. For this reason, mGluR4 has been considered a key strategic target for non-dopaminergic pharmacological treatments aimed at modulating these synapses, due to its ability to reduce neurotransmitter release. Herein we provide physiological and functional support to this hypothesis using Lu AF21934, a novel selective and brain-penetrant mGluR4 positive allosteric modulator (PAM). By in vitro electrophysiological recordings we demonstrate that Lu AF21934 inhibits corticostriatal synaptic transmission. In rats rendered parkinsonian, Lu AF21934 combined with sub-threshold doses of L-DOPA acted synergistically in alleviating akinesia in a dose-dependent manner and, notably, also reduced the incidence of LID.