A côté de la triade motrice symptomatologique de la maladie de Parkinson (MP), des troubles comportementaux et cognitifs sont également fréquemment observés, incluant notamment l'apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés et qui est souvent associée à de l'anxiété et de la dépression. De façon intéressante, ces troubles neuropsychiatriques sont souvent observés chez des patients parkinsoniens traités par la stimulation cérébrale à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Bien que les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles restent aujourd'hui encore inconnus, il a été récemment suggéré qu'il pouvait exister un lien entre la diminution du traitement dopaminergique (DA) (rendue possible par les effets bénéfiques sur le plan moteur de la stimulation cérébrale profonde) et la résurgence du syndrome d'apathie chez ces patients parkinsoniens stimulés. Dans une première partie expérimentale, nous avons voulu déterminer le rôle du système DA dans l'émergence de ces troubles neuropsychiatriques d'identifier les projections DA ascendantes qui pourraient préférentiellement être impliquées. Notre modèle animal chez le rat, obtenu par des lésions neurotoxiques sélectives, bilatérales et partielles des différentes régions du continuum DA mésencéphalique nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la voie DA nigrostriatale dans les processus motivationnels et dans la régulation des comportements de type dépressif et anxieux, tout en s'affranchissant d'une altération des fonctions motrices. Dans une deuxième partie, une approche pharmacologique par des traitements chroniques à la L-DOPA ou au Ropinirole (agoniste D2/D3) nous a permis de vérifier de la bonne valeur prédictive de notre modèle animal vis-à-vis des traitements utilisés en clinique. L'administration de différents agonistes DA sélectifs des récepteurs de type D1, D2 et D3 nous a permis par la suite de montrer une implication majeure des récepteurs D3 dans la capacité à corriger le phénotype induit par la lésion de la voie nigrostriatale, ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelle cible thérapeutique. Au final, les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments en faveur d'une implication de la voie DA nigrostriée dans l'émergence des troubles apathiques. Le modèle lésionnel mis en place pourra permettre de mieux appréhender le rôle de la dopamine dans les processus qui sous-tendent ces troubles motivationnels et thymiques dans la MP et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour leur traitement. / Beyond the classical triad of motor symptoms observed in Parkinson's disease (PD), behavioural and cognitive disturbances are also commonly observed, including apathy, defined as a decrease in motivated directed behaviours, and which is often associated with anxiety and depression. Interestingly, these neuropsychiatric symptoms are frequently observed in parkinsonian patients with high frequency stimulation of the subthalamic nucleus. Although the pathophysiological mechanisms behind these troubles are still unknown, a link has been recently suggested between the reduction of dopaminergic drugs (DA) (made possible by the benefits on the motor ability of deep brain stimulation) and the resurgence of the apathetic syndrome in these stimulated patients. In a first set of experiments, we set out to determine the role of the DA system in the emergence of such neuropsychiatric symptoms and which part of the DA ascending pathway is more specifically involved. Our lesion model in rats, by neurotoxic partial, selective and bilateral lesions of different regions of the DA midbrain continuum were performed allowed us to highlight a key role of the nigrostriatal DA pathway in the motivational processes and in regulating depressive- and anxiety-like behaviours, while avoiding motor impairments. In the second part, a pharmacological approach by chronic treatment with L-DOPA or Ropinirole (D2/D3 agonist) allowed us to verify the predictive value of our animal model in regard to treatment classically used in clinic. The administration of different selective agonists of the D1, D2 and D3 DA receptors has allowed us to show the major involvement of the D3 receptors in the efficiency to reverse the phenotype induced by the nigrostriatal pathway lesion, which opens the way for new therapeutic targets. Finally, the data obtained during this doctoral work provides new arguments for an involvement of the nigrostriatal DA pathway in the emergence of the apathetic syndrome in PD. The lesion model developed can lead to a better understanding of the role of DA in the processes underlying these motivational and mood disorders in PD and to identify new therapeutic strategies, more suitable for further treatment.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte dopaminergique dans le striatum, structure sous-corticale impliquée dans le contrôle moteur, la mémoire et les comportements émotionnels. Les interneurones cholinergiques (ChIs) striataux jouent un rôle clef dans cette réorganisation pathologique du striatum en modulant l’activité des neurones de projection striataux (MSNs). Ce travail vise à étudier l’implication des ChIs et des récepteurs muscariniques (mAChRs) dans les mécanismes qui sous-tendent l’expression des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels dans différents modèles de la MP chez la souris. L’inhibition optogénétique des ChIs réduit les déficits moteurs (akinésie, asymétrie posturale, déficit sensori-moteur). Les enregistrements électrophysiologiques montrent que l’inhibition des ChIs réduit l’excitabilité des MSNs et rétablit l’équilibre d’activité des deux voies de sortie striatale. Ces effets antiparkinsoniens sont reproduits par le blocage pharmacologique striatal des mAChRs M1 et M4. Ils sont dus à une action préférentielle de l’ACh sur les mAChRs au niveau des MSNs à l’origine de la voie striatonigrale puisqu’ils disparaissent chez des souris invalidées pour les récepteurs M4 exprimés dans ces neurones. La photoinhibition des ChIs réduit les déficits mnésiques et l’anxiété. L’antagoniste des mAChRs M1 réduit l’anxiété mais est inefficace sur les déficits mnésiques, suggérant que d’autres récepteurs cholinergiques striataux puissent être engagés dans les fonctions mnésiques. L’ensemble de nos résultats apporte un éclairage nouveau sur l’implication des ChIs striataux dans le fonctionnement physiologique et pathologique du striatum. / Parkinson’s disease (PD) is characterized by a dopamiergic loss into the striatum, a subcortical structure involved in motor control, memory and emotional behaviors. Striatal cholinergic interneurons (ChIs) play a key role in this pathological reorganization of the striatal circuitry by modulating striatal projection neurons (MSNs). This study aims to investigate the involvement of ChIs and muscarinic receptors (mAChRs) in the mechanisms underlying the expression of motor, cognitive and emotional deficits observed in different models of PD in mice. ChIs optogenetic inhibition reduced motor deficits (akinesia, postural asymmetry, sensorimotor deficit). Electrophysiological recordings show that ChIs photoinhibition reduces MSNs excitability and restores the balance between the two striatal output pathways. These antiparkinsonian effects are reproduced by pharmacological intrastriatal blockade of M1 and M4 mAChRs. They are due to a preferential action of ACh on mAChRs expressed on striatonigral MSNs since the deficits disappear in mutant mice that lack M4 mAChRs only in these neurons. ChIs photoinhibition also reduces memory deficits and anxiety. M1 mAChRs antagonist reduces anxiety but is inefficient on memory deficits, suggesting that other cholinergic receptors might be involved in striatal memory functions. Overall, these results give new insights on the role of cholinergic interneurons in the normal and pathological functioning of the striatum.

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Les synucléinopathies regroupent les maladies neurodégénératives de Parkinson, les démences à corps de Lewy et l'atrophie multi-systématisée. Des études suggèrent que les synucléinopathies seraient des maladies à prion. Aujourd'hui, certains aspects manquent pour que l'α-synucléine soit reconnue comme un prion. Par exemple, il est à démontrer que chaque synucléinopathie est causée par une souche précise d'α-synucléine. Durant ma thèse j’ai mis au point une méthode d'amplification fiable des dépôts présents dans le cerveau des patients atteints de synucléinopathies. J’ai aussi documenté les procédures de nettoyage à adopter envers des matériels souillés, par diverses fibres amyloïdes, afin de réduire le risque de contamination. Finalement, j’ai été associé à une étude montrant les capacités de propagation d'assemblages d'α synucléine, dans un réseau de neurones humains en culture. Ces résultats permettront des études structurales, et fonctionnelles, des souches d’α-synucléine dans les synucléinopathies. / The aggregation of α-synuclein protein has been shown to be associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy, called synucleinopathies. Increasing amount of evidences suggest that synucleinopathies are prion diseases. Some aspects are missing for α-synuclein to be recognized as a prion, such as the existence of strains associated to synucleinopathies. During my thesis I set up a reliable method to amplify α-synuclein-rich deposits from patients tissues. I validated the method using all synucleinopathies tissues. This should allow the identification of α-synuclein strain related to each synucleinopathy. In addition, I also documented cleaning procedures for materials soiled with various amyloid fibers, in order to reduce the risk of contamination. Finally, I was associated to a study that shows the propagation abilities of different α-synuclein assemblies in a neuronal network mimicking human cortico-cortical connections. These results open the way to structural and functional studies of the amplified deposits.

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Si les neurosciences connaissent d’importants progrès dans l’imagerie et le génotypage, le phénotypage repose encore largement sur des échelles visuelles. Le phénotype chez l’homme repose principalement sur son style perceptivo-moteur qui donne une empreinte à la marche, la posture, l’équilibre, l’habilité des membres supérieurs, les mouvements oculaires etc. La marche, fonction complexe et fondamentale de l’être humain, implique l’ensemble du système musculo-squelettique, le système nerveux central et périphérique ainsi que les organes sensoriels. Elle est le produit d’un patron de marche automatique et inconscient modulé par le tronc cérébral, les noyaux gris centraux et par des retours sensitifs (visuels, proprioceptives, vestibulaires et épicritiques). Enfin, la marche est aussi sous contrôle volontaire. Le phénotypage quantitatif de la marche suppose la construction préalable de bases de données de signaux de marche d’un nombre élevé (centaines) de sujets et de patients. Ceci peut être mené à bien grâce à des outils de mesure simples d’utilisation et adaptés à la pratique médicale de routine. Il existe plusieurs moyens pour phénotyper la marche mais le capteur inertiel, en raison de son prix, de sa souplesse d’utilisation et de l’accès aux données brutes est un outil particulièrement adapté pour l’étude de la marche en consultation de routine. Les capteurs inertiels permettent le calcul de nombreux paramètres. L’exercice de marche de 10 m aller/retour à vitesse de confort départ arrêté donne accès aux différentes phases de la marche (initiation, croisière, demi-tour) dans des conditions de consultation de routine. Ainsi, l’objectif de ce travail est d’approcher les mécanismes d’adaptation des personnes à des perturbations à différents niveaux anatomiques des structures impliquées dans la marche. Nous abordons cette question par un phénotypage quantitatif à partir du signal de capteurs inertiels recueilli sur des patients au cours d’un exercice de marche de 10 m aller/retour en consultation clinique de routine. Nous avons étudié successivement la marche de patients atteints d’arthrose du membre inférieur comme modèle d’adaptation de la marche à la douleur, puis la marche dans la maladie de Parkinson comme modèle d’atteinte du système de la mise en place des procédures motrices, enfin, la locomotion des patients hémiparétiques à la suite d’un accident vasculaire cérébral hémisphérique comme modèle d’atteinte de la commande volontaire. Nous montrons que la douleur dans l’arthrose du membre inférieur mène à une rigidification globale de la cinématique corporelle. Cette rigidification est prépondérante sur le membre atteint. Elle traduit la perte des synergies musculaires par la mise en place de boucle-réflexe anti-douleur. Nous démontrons que ces modifications sont corrélées à la sévérité clinique de l’arthrose. Pour analyser la régularité de la marche dans la maladie de Parkinson indépendamment des variabilités inter-individuelles du patron de marche nous avons développé un outil de visualisation de l’exercice de marche. La maladie de Parkinson affecte en particulier la régularité de la marche. Notre travail apporte la preuve que cette irrégularité est corrélée à la sévérité des symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous montrons enfin qu’une lésion du cortex dans l’accident vasculaire hémisphérique provoque un changement de stratégie dans le demi-tour. Comme d’autres, nous faisons l’hypothèse que les stratégies de demi-tours sont en partie stockées dans le cortex frontal et que les hémisphères droit et gauche ne jouent pas un rôle symétrique. Nous montrons que le choix de stratégie de demi-tour est corrélé avec la survenue de chutes à 6 mois et pourrait constituer un nouvel élément pour orienter la rééducation. (...) / In the field of neurosciences, significant improvement has been made in the last decades in imaging and genotyping. However, phenotyping remains stagnant at the state of visual observation or visual grading scales. The human phenotype is made up of locomotion (gait, posture and displacement of daily living), upper-limb fine and rough movements, eye movements, language, cognition and complex social behaviors. Gait is a central function in humans, implying volitional, emotional and automatic processes. It involves the whole musculoskeletal system as well as the central and the peripheral nervous system including sensory organs. Building a gait phenotyping system implies setting up a database of gait signals of many (hundreds) of subjects and patients. This goal can be achieved with user-friendly devices deployed in routine medical practice. For instance, inertial measurement units (IMUs) are a valid tool to measure spatio-temporal gait parameters and are adapted to routine medical use. The 10-meter walking test forward and back at self-selected walking speed is adapted to routine testing at the doctor’s office. It allows for measuring gait initiation, gait cruise, gait termination and a 180° turn. In that context, beyond technical challenges, the aim of this work was to address the question How does the central nervous system adapt to an external alteration on various levels in the command chain of gait? To answer this question, we studied sequentially the IMU signal of gait spatio-temporal kinematics in lower-limb osteoarthritis as a model of gait affected by pain, in Parkinson disease as a model of a lesion of the central nervous system muscle tone regulator and finally, in post-hemispheric stroke as a model of lesions of brain structures responsible for volitional locomotion. Secondary clinical questions were How can the severity of a disease be objectively graded with gait kinematics? and How can locomotion kinematics participate in the fall risk prediction in frail populations? In osteoarthritis, we showed that pain in lower-limb osteoarthritis led to a global stiffness of the body during locomotion. This stiffness was preponderant on the affected limbs and led to the loss of muscular synergies by the establishment of anti-pain reflexes as a reaction to pain. This change was correlated with the severity of lower-limb osteoarthritis. In Parkinson disease, to analyze gait regularity independently from inter-individual gait signature, we constructed a novel gait visualization tool and show that a lesion of the muscle tone regulator in Parkinson disease affects gait regularity. This regularity was associated with disease symptoms. Finally, in stroke, we showed that a lesion in the cortex implied a change in the 180° turning stepping, a volitional task. In line with other authors, we hypothesized that locomotion patterns could be generated in the frontal cortex and that the right and left frontal cortex did not have a symmetric role. We showed specific stepping patterns associated more with risk of fall, which could constitute a new argument to orientate rehabilitation. Altogether then, this work suggests that simple measuring hardware (here IMUs), with appropriate signal processing, allowed for decomposing and quantifying complex behavioral tasks (here locomotion) in daily hospital settings.

Le rôle de l'exposition professionnelle aux pesticides dans la maladie de Parkinson (MP) est documenté, mais aucune étude n’a évalué l’excès de risque de MP parmi la population agricole française. De plus, peu d’études ont porté sur l’exposition non-professionnelle. A partir des bases de données du système national d’information inter-régimes de l’assurance maladie (SNNIRAM), nous avons identifié l’ensemble des cas incidents de MP en France métropolitaine (2010-2012). Nous avons comparé l’incidence et la prévalence de la MP parmi les affiliés à la Mutualité sociale agricole à celles des affiliés des autres régimes de l’assurance maladie et observé une augmentation de fréquence de MP parmi les affiliés à la MSA, notamment les exploitants agricoles. Parmi la population française métropolitaine, l’incidence de la MP augmentait avec la proportion de terres consacrées à l’agriculture dans les cantons. L’association la plus forte a été observée pour les cantons fortement viticoles. Cette association a été confirmée chez les non-agriculteurs affiliés au Régime général de l’assurance maladie. L’association avec la viticulture pourrait s’expliquer par une utilisation importante de pesticides responsable d’une exposition environnementale à proximité des exploitations. Si cette association est confirmée, la fraction de MP attribuable aux pesticides serait plus importante que si seule l’exposition professionnelle était impliquée.La sclérose latérale amyotrophique ou maladie du motoneurone (MMN) est une maladie rare de pronostic sombre et il existe peu de données sur son incidence en France. Nous avons développé un algorithme permettant d’identifier les cas de MMN à partir du SNIIRAM qui a permis d’estimer l’incidence de cette pathologie en France (2012-2014) et d’étudier sa relation avec les caractéristiques agricoles. A l’inverse de la MP, nous n’avons pas observé d’augmentation d’incidence au sein de la MSA et nous n’avons pas retrouvé d’association avec les caractéristiques agricoles. / The role of occupational exposure to pesticides in Parkinson's disease (PD) is recognized, but no studies have evaluated the excess risk of PD among the French agricultural population. In addition, few studies have examined non-occupational exposure. We used databases from the national health insurance information system (SNNIRAM) to identify incident PD cases in metropolitan France (2010-2012). We compared the incidence and prevalence of PD among affiliates of the Mutualité agricole agricole with those among affiliates of the other health insurance schemes and observed an increased frequency of PD among MSA affiliates, farmers in particular. In the French general population, the incidence of PD increased with the proportion of land devoted to agriculture in the cantons. occupational exposure was involved. The strongest association was observed for cantons with a high proportion of land devoted to vineyards. This association was confirmed in non-farmers affiliated to the General health insurance scheme. The association with vineyards may be explained by an important use of pesticides leading to environmental exposure near farms. If this association is confirmed, the fraction of PD attributable to pesticides would be greater than if only occupational exposure was involved.Amyotrophic lateral sclerosis or motor neuron disease (MMD) is a rare disease with a poor prognosis and there are few data on its incidence in France. We have developed an algorithm to identify cases of MMD in the SNIIRAM which allowed us to estimate the incidence of this disease in France (2012-2014) and to study its relationship with the agricultural characteristics. Unlike PD, we did not observe any increase of incidence among MSA members and we did not find any association with agricultural characteristics.

Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs. / Mitochondrial dysfunction is associated with many neurodegenerative diseases. Indeed, several proteins involved in these diseases, such as PINK1 and Parkin proteins in Parkinson's disease, are involved in the protein recruitment required for mitochondrial homoeostasis. In the absence of these proteins, a new mechanism is set up: the formation of vesicles derived from mitochondria (MDVs). Our team has demonstrated that this mechanism is responsible for the mitochondrial antigen presentation (MitAP) and that the PINK1 and Parkin proteins play a repressor role on this pathway and that this new presentation pathway is capable of activating CD8 + T cells in vivo. These discoveries bring the immune system as a new player in neurodegenerative diseases. However, the proteins involved in MitAP remain to be identified. Two projects have been initiated to better characterize MitAP. The first was to develop a mitochondrial isolation protocol to identify new molecular partners for MDV formation at the mitochondrial level. The second project initiates the study of the immunopeptidoma of antigen presenting cells to identify the mitochondrial peptides presented on the cell surface. The identification of these proteins is essential to understand the mechanism of MDVs and the functioning of MitAP involved in Parkinson's disease. The protein partners of this molecular pathway may have a role in neurodegenerative diseases and may be therapeutic targets or biomarkers.

Peu d’études françaises ont abordé le rôle des expositions chimiques autres que les pesticides dans les maladies neurodégénératives. Des interrogations persistent notamment sur le rôle de l’exposition environnementale ou professionnelle aux métaux dans la maladie de Parkinson (MP) et sur l’existence d’un excès de maladies du motoneurone (MMN) parmi les militaires qui peuvent être exposés au plomb ou à d’autres produits. Nous avons abordé ces questions en France à travers des études nationales au sein du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons observé une augmentation de l’incidence de la MP (2010-2014) dans les cantons caractérisés par des proportions élevées de travailleurs dans les secteurs de l’agriculture, la métallurgie et l’industrie textile ; l’exposition professionnelle aux pesticides, métaux et solvants respectivement pourraient contribuer à ces associations. Par ailleurs, nous avons observé une incidence de la MMN (2010-2016) plus élevée de 16% chez les hommes de 50 ans et plus affiliés à la Caisse nationale militaire de sécurité sociale par rapport aux hommes de la population générale. Le tabagisme et des facteurs professionnels pourraient expliquer cette association. Enfin, nous avons utilisé des données de biosurveillance à partir de mousses prélevées dans les régions rurales pour étudier le rôle des retombées atmosphériques en métaux (cuire, fer, mercure, manganèse, plomb, zinc) dans la MP. Son incidence (2010-2015) était 4% plus élevée dans les régions où la concentration en métaux dans les mousses était la plus élevée. Une association positive et statistiquement significative est retrouvée pour le cuivre et le mercure. En utilisant différents indicateurs pour approcher l’exposition aux métaux, ce travail souligne la complexité de l’étude du rôle étiologique de nuisances dont les déterminants d’exposition sont à la fois environnementaux et professionnels. / Few French studies have examined the role of chemical exposures other than pesticides in neurodegenerative diseases. There are still uncertainties regarding the role of environmental or occupational exposure to metals in Parkinson’s disease (PD) and the excess risk of motor neuron disease (MND) among military personnel who can be exposed to lead and other products. We have examined these questions in France through nationwide incidence studies within national health insurance databases (Système National des Données de Santé, SNDS). We observed an increased PD incidence (2010-2014) in areas characterized by high proportions of workers in agriculture, metallurgy and textile sectors; occupational exposure to pesticides, metals, or solvents respectively may contribute to these associations. Furthermore, we observed a 16% increased incidence of MND (2010-2016) among men aged 50 years and older covered by the national military social security fund (Caisse nationale militaire de sécurité sociale) compared to men from the general population. This excess risk is possibly explained by smoking and occupational factors. Finally, we used biomonitoring data from mosses obtained in rural regions to investigate the role of atmospheric deposition of metals (copper, iron, mercury, manganese, lead, zinc) in PD. Its incidence (2010-2015) was 4% higher in areas where overall metal concentrations in mosses were the highest. There was a statistically significant positive association for copper and mercury. Using different indicators to assess exposure to metals, our work highlights the complexity of studies on the etiologic role of chemicals whose exposure determinants are both environmental and occupational.

Au-delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson, d’autres troubles neuropsychiatriques, émotionnels ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L’apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés dirigés vers un but, est l’un des troubles neuropsychiatriques le plus souvent rapporté en clinique. Si ce symptôme est relativement bien maitrisé par les traitements dopaminergiques, l’application de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique (SHF-NST), traitement neurochirurgical de référence, entraîne sa résurgence chez environ 50 % des patients stimulés. De nombreuses données suggèrent que cette résurgence est liée à la diminution du traitement dopaminergique, permise grâce aux effets spectaculaires de la SHF-NST sur les symptômes moteurs. Au contraire, d’autres études proposent un rôle délétère direct de la SHF-NST sur les comportements motivés. Malheureusement, chez le patient, il n’est pas possible de dissocier l’effet des différents traitements. Ainsi, afin de comprendre les bases neurobiologiques de l’apathie dans la maladie de parkinson, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat, basé sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, reproduisant un déficit motivationnel pouvant s’apparenter à l’apathie parkinsonienne.L’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’effet de la SHF-NST sur les comportements motivés chez le rat sain et dans ce modèle animal, et d’en comprendre les mécanismes neurobiologiques. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau système de stimulation portatif chez le rat, permettant d’appliquer une SHF-NST chronique et ininterrompue chez l’animal libre de ses mouvements. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet motivationnel de la SHF-NST chez le rat sain et parkinsonien à l’aide de tests de référence. Nous avons ainsi pu montrer que la SHF-NST induisait un déficit motivationnel sévère chez le rat sain, ou exacerbait le déficit présent chez le rat lésé. Dans un deuxième temps, compte tenu de l’efficacité chez le patient des agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (RD2 et RD3) sur l’apathie pré ou post opératoire, nous avons voulu corriger ce trouble induit par la SHF-NST avec un tel traitement. Cette étude pharmacologique nous a amené à montrer que le pramipexole, un agoniste D2 D3, permet de traiter complétement le déficit induit par la SHF-NST. Enfin, compte tenu de ces résultats pharmacologiques, nous avons voulu vérifier si les effets délétères de la SHF-NST ou thérapeutiques du pramipexole, étaient sous-tendus par une modification d’expression des récepteurs D2 et D3. Pour cela nous avons utilisé une nouvelle technique d’hybridation in situ pour quantifier les transcrits D2 et D3. Si la SHF-NST ne semble pas impacter l’expression de ces récepteurs, l’effet thérapeutique du pramipexole pourrait être sous tendu par une baisse d’expression du RD3 au sein du noyau accumbens.Les données obtenues au cours de ce travail doctoral suggèrent donc fortement que la SHF-NST pourrait en elle-même induire de l’apathie post opératoire. De plus, malgré l’apport thérapeutique de l’activation des RD2 et RD3 sur ce symptôme, son origine serait sous tendue par un autre mécanisme qui reste à être élucider. / Apart from the classical motor symptoms of Parkinson’s disease, neuropsychiatric, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in parkinsonian patients. Apathy, defined as a decrease in goal directed motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD. This impairment is relatively well alleviated by dopaminergic treatment, but subthalamic nucleus high frequency stimulation (STN-HFS), the gold standard neurosurgical treatment, leads to the resurgence of this symptom in 50% of patients. Clinical evidence suggests that this is due to the reduction of the dopaminergic treatment, made possible by the great effect of STN-HFS on motor symptoms. However, some studies propose a direct deleterious action of STN-HFS on motivated behaviors. Unfortunately, it is impossible to dissociate the effect of the different treatments in patients. Thus, in order to better understand the neurobiological basis of apathy in Parkinson’s disease, our laboratory recently developed a rodent model, based on selective, partial and bilateral lesion of mesencephalic dopaminergic neurons, reproducing a motivational deficit reminiscent of parkinsonian apathy.The aim of this thesis project is to assess the effect of STN-HFS on motivated behaviours in normal and parkinsonian rats, and to unravel the essential mechanisms. We have used a new micro-stimulation system, allowing chronic STN-HFS in freely moving animals. First, we evaluated the motivational effect of STN-HFS in healthy and lesioned rats, using appropriate behavioural tests. We showed that STN-HFS induces a motivational impairment in healthy rats, and exacerbates the deficit observed in parkinsonian rats. Then, considering their therapeutic effect on apathy before or after STN-HFS in patients, we used D2 and D3 dopaminergic receptor agonists to try to manage this deficit in rats. It was thus demonstrated that pramipexole, a D2 D3 agonist, completely alleviated this STN-HFS induced deficit. This result prompted to assess whether the deleterious effect of STN-HFS, or the beneficial effect of pramipexole, depended on modulation of D2 and D3 expression. We therefore applied a new in situ hybridization technique to quantify D2 and D3 mRNAs. We found that STN-HFS alone did not modify their expressions, but the therapeutic effect of pramipexole could be liked to down-regulation of D3 receptors within the nucleus accumbens.Our data strongly suggest that STN-HFS itself may induce post-operative apathy. Moreover, despite the beneficial effect of D2 and D3 agonist on this symptom, its origin could depend on other mechanisms that will need to be deciphered.