La production de la parole est un phénomène complexe qui requiert la participation de plusieurs systèmes. Au niveau supra-glottique, la langue, les lèvres et la mâchoire modulent finement la forme du conduit vocal afin de produire des sons assez différents pour être distingués. Mais que se passe-t-il dans le cas de locuteurs atteints d'un trouble du contrôle moteur comme la maladie de Parkinson (MP), une maladie neurodégénérative entraînant des difficultés motrices? L'objectif de ce mémoire est d'étudier les différences entre des locuteurs avec MP et des locuteurs contrôles (C) dans la production de voyelles. Les formants, la coarticulation et l'emphase contrastive seront étudiés au plan acoustique, et la forme de la langue sera analysée grâce à des enregistrements effectués à l'aide d'un appareil à ultrasons. 8 locuteurs avec la MP et 8 locuteurs contrôles ont été enregistrés dans une tâche de production de la parole. Les voyelles /a/ et /i/ ont été produites, en coarticulation avec les consonnes /b/ et /d/, dans un contexte neutre et sous emphase contrastive. Les valeurs des deux premiers forrnants ont été extraites au milieu de la voyelle, ainsi que la valeur de F2 au début de la voyelle. La forme de la langue, telle que décrite par des paramètres d'asymétrie et de courbure, sera aussi comparée. Les analyses ont montré que les valeurs de F1 et F2 ne sont pas différentes entre les deux groupes, mais que les locuteurs avec MP produisaient une plus grande différence entre la condition neutre et la condition d'emphase contrastive, au niveau acoustique. Il n'y a pas de différence au niveau de la variabilité des productions (tel que mesuré par l'écart type) entre les deux groupes. Articulatoirement, les locuteurs avec la MP ont tendance à avoir la langue plus aplatie et un peu moins antérieure que les locuteurs contrôles, mais cette différence n'est pas significative. Globalement, les voyelles produites par les locuteurs avec la MP sont relativement préservées, mais on remarque que la condition d'emphase contrastive permet d'améliorer leurs productions.

L'apprentissage moteur est un type d'apprentissage procédural représenté par l'acquisition progressive d'une habileté motrice ou sensorimotrice. Ce genre d'apprentissage implique des expositions répétées à une tâche ou à une situation invariable. Les substrats anatomiques sous-jacents à l'apprentissage moteur sont de mieux en mieux documentés. Certains auteurs suggèrent que le striatum est impliqué dans un processus de modification des programmes moteurs en fonction des paramètres de la situation. Des résultats obtenus au cours des dernières années suggèrent un rôle déterminant de la dopamine dans ce processus d'apprentissage. Les deux articles proposés dans le cadre de cette thèse visent à préciser ce phénomène en étudiant le rôle du système dopaminergique nigrostrié dans l'apprentissage moteur. Le premier article évalue les capacités d'apprentissage moteur de patients schizophrènes traités soit avec de l'halopéridol (un antipsychotique classique) ou avec de l'olanzapine (un antipsychotique atypique). Les capacités d'apprentissage de ces patients sont évaluées par l'entremise d'une tâche de poursuite rotative. Les résultats obtenus sont mis en relation avec une mesure in vivo du niveau de saturation des récepteurs dopaminergiques D₂ du striatum. Le niveau de saturation des récepteurs dopaminergiques est évalué grâce à un examen tomographique par émission monophotonique (TEMP) couplé à l'administration d'Iodine 123-iodobenzamide (¹²³ I-IBZM). Les résultats obtenus montrent que les capacités d'apprentissage moteur des patients traités avec halopéridol sont affectées en comparaison de celles de sujets contrôles. Aucune différence n'est remarquée lorsque la performance des patients traités avec olanzapine est comparée à celle des sujets du groupe contrôle. Dans le groupe halopéridol, une corrélation significative est observée entre les déficits d'apprentissage moteur et le niveau d'occupation des récepteurs D₂ du striatum. Dans le second article, l'impact de la médication dopaminergique sur les capacités d'adaptation sensorimotrice de patients parkinsoniens est étudié. Les patients sont évalués avec et sans leur régime habituel de lévodopa à un délai test re-test de 24 heures. Cette étude permet de préciser le rôle de la déplétion dopaminergique nigrostriatale. Sur le plan fonctionnel, cette étude s'intéresse également à l'hypothèse d'une implication dopaminergique striatale dans le processus d'inhibition des anciens mouvements au profit des nouveaux, qui sont mieux adaptés. Les résultats obtenus montrent que les patients persistent à effectuer les mouvements anciens lorsqu'ils sont privés de lévodopa. Ces sujets s'adaptent peu à la tâche malgré les essais répétés. Ce phénomène n'apparaît pas si le traitement dopaminergique est réinstauré. De façon générale, les résultats obtenus dans le cadre de ces études montrent un lien direct et un rôle prépondérant de la dopamine striatale dans l'apprentissage de séquences motrices et dans l'adaptation sensorimotrice. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Apprentissage moteur, Apprentissage de séquences motrices, Adaptation sensorimotrice, SPECT, Dopamine, Récepteurs D2, Striatum, Schizophrénie, Maladie de Parkinson, Neuroleptiques, Lévodopa.

La thèse porte sur une nouvelle méthode de tri non supervisé de potentiels d'action et sur son application à l'analyse de l'activité neuronale des ganglions de la base. Le développement de nouvelles approches au tri de potentiels d'action est actuel en vue de nouveaux outils nécessaires à l'électrophysiologie effectuée pendent la neurochirurgie fonctionnelle, autant que pour l'efficacité des l'expériences électrophysiologiques en temps réel. <br />La méthode présentée dans la première partie de cette thèse est une nouvelle approche à ce problème qui décrit les potentiels d'action à l'aide des équations différentielles avec perturbation caractérisant la variation interne de leur forme. Le logiciel permettant le tri de potentiels d'action non supervisé développé à partir de cette méthode comprends un algorithme automatique d'évaluation d'étalons de classes et de leurs rayons. <br />La seconde partie présente l'application de la méthode à l'analyse de l'activité neuronale des ganglions de la base. Les donnés pour les analyses ont été recueillis au bloque chirurgical du département de neurochirurgie de l'Hôpital Universitaire de Grenoble pendent l'électrophysiologie intra chirurgicale et représentent le STN (950 enregistrements), le GPI (183) et le SNR (105) de 13 patients parkinsoniens et 2 patients souffrant de dystonie. Les analyses sont destinées à définir les formes typiques de potentiel d'action et à révéler un parallèle entre la nature de l'activité neuronale et la gravité des symptômes de la maladie de Parkinson.

La dysarthrie dans la maladie de Parkinson (MP) fait partie des symptômes qui ne répondent pas de manière satisfaisante aux prises en charge médicales. Bien que largement étudiée, certains aspects de la dysarthrie restent insuffisamment détaillés : quels sont ses corrélats physiologiques, ses liens avec des fonctions non-motrices et ses répercussions fonctionnelles ? Construit en quatre axes, ce projet doctoral avait pour objectif d'apporter des éléments de réponse à ces questionnements.Un premier axe a exploré les bases physiopathologiques de la dysarthrie. Considérant les effets du traitement médicamenteux et de la neurochirurgie, nous avons montré qu'aucun de ces traitements ne permettait de restaurer un profil neuro-fonctionnel similaire à celui de participants sains, d'autant plus lors d'une tâche combinant motricités axiale et distale. Le second axe a porté sur les liens entre dysarthrie et fonctions non-motrices. Nos résultats suggèrent que ces deux catégories de fonctions pourraient évoluer conjointement, mais aussi se majorer mutuellement. À l'aide de comparaisons inter-dysarthrie et inter-linguistique, le troisième axe a considéré l'impact fonctionnel de la dysarthrie. Nous avons rapporté que les conséquences de la dysarthrie ne sont pas fonction de l'intelligibilité, qu'elle affecte davantage les patients ayant un profil akinéto-rigide et qu'elle réduit les différences inter-linguistiques. L'étude des rééducations orthophoniques a constitué notre axe quatre. Nos conclusions ont relevé que pour être efficaces, les rééducations doivent être focalisées sur un unique paramètre de parole, être réalisées de manière intensive et apporter un retour au patient. / Dysarthria in Parkinson’s disease (PD) is one of the symptoms that do not respond well to treatments. Even though it has been widely described, some aspects of dysarthria remain insufficiently detailed: what are its physiological correlates, its relations with non-motor functions and its functional consequences? Structured in four axes, this thesis aimed at bringing some elements to address these issues.The first axis explored the pathophysiology of dysarthria. Considering the effects of pharmacological and neurosurgical treatments, we demonstrated that none of these treatments allowed to restore a neuro-functional profile equivalent to healthy controls, especially during a task combining axial and distal actions. The second axis focused on the relations between dysarthria and non-motor functions. Some outcomes suggested that these two categories of functions could progress jointly, but also reinforce each other. Using between-dysarthria and between-linguistic comparisons, the third axis considered the functional consequences of dysarthria. We reported that the consequences of dysarthria do not depend on the intelligibility degradation, that it impacts more the patients with an akineto-rigid profile, and that it tends to weaken the between-linguistic differences. The study of speech therapies represented our fourth axis. We concluded that, to be effective, speech therapies in PD have to focus on a unique speech parameter, to be realised intensively and to give feedback to the patient on their productions.

Les ganglions de la base (GB) sont des structures cérébrales profondes participant à la sélection de comportements adaptés, avec ses composantes motrices, cognitives et émotionnelles. L’étude par IRMf BOLD de ces structures présente un grand intérêt pour explorer leur rôle et leur dysfonctionnement dans certaines pathologies, comme la maladie de Parkinson (MP). Cette technique permet, par l’étude du signal BOLD, de mettre en évidence des activations cérébrales suite à une activation neuronale. Or l’IRMf BOLD a été optimisée pour l’étude des activations corticales, et la mise en évidence d’activations dans les GB est difficile, surtout au niveau individuel. Ceci est en parti lié au fait que le signal BOLD est plus faible dans ces structures par rapport au cortex. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce faible signal BOLD. Ainsi la charge en fer de ses structures, modifiant le paramètre de relaxation T 2 *, peut en être une des causes. En effet, la sensibilité de mesure du signal BOLD est optimale lorsque le temps d’écho (TE) de la séquence d’acquisition égale le T 2 * de la structure cérébrale d’intérêt. Notre premier travail a consisté à étudier l’hétérogénéité du T 2 * dans différentes structures cérébrales en tenant compte des effets de la MP, pathologie connue pour entrainer des accumulations de fer dans certaines régions. Nous avons par ailleurs étudié l’évolution du T 2 * de manière longitudinale, et ce paramètre est apparu comme un biomarqueur intéressant de l’évolutivité de la MP. Le deuxième travail a été consacré à étudier les activations des GB en tenant compte de l’hétérogénéité du T 2 *. Nous avons étudié les activations cérébrales suite à la réalisation d’une tâche motrice, en explorant entre autres l’effet TE. Nous avons montré que le choix du TE a finalement peu d’impact sur la capacité de détection des activations au niveau des GB. Nous proposons une stratégie pour l’étude individuelle de l’activité cérébrale au niveau des GB en utilisant le pourcentage de changement du signal BOLD dans des régions cérébrales d’intérêt préalablement définies sur l’analyse de groupe. / The basal ganglia (BG) are deep brain structures involved in the selection of appropriate behavior, with motor, cognitive and emotional components. The BOLD fMRI study of these structures is of great interest to explore their role and dysfunction in certain diseases, such as Parkinson's disease (PD). By studying the BOLD signal, this technique allows to identify brain activation following neuronal activation. However BOLD fMRI has been optimized for the study of cortical activations and detection of activations in the BG is difficult, mainly at the individual level. This is partly due to the fact that the BOLD signal is lower in these structures in relation to the cortex. Several reasons may explain the BOLD signal attenuation. Thereby, iron load in its structures, which changes the relaxation parameter T 2 *, may be a cause. Indeed, the BOLD signal is optimal when the echo time (TE) of the MRI acquisition sequence equal T 2 * of the considered brain structure. Our first work was to study the heterogeneity of T 2 * in different brain structures, taking into account the effects of PD. Indeed, PD is known to induce iron accumulation some regions. We also studied the evolution of T 2 * longitudinally, and this parameter has emerged as an interesting biomarker to track PD progression. The second work was to study the activation of BG taking into account T 2 * heterogeneity. We studied brain activation during a motor task, exploring in particular the effect of TE. We showed that the choice of TE has a low impact on BG activation detection sensitivity. We propose a strategy for individual quantification of neuronal activity in the BG, using the BOLD percentage signal change in pre-defined regions of interest, obtained from the group analysis.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par trois symptômes moteurs principaux : la bradykinésie, la rigidité et le tremblement de repos. Son diagnostic définitif repose sur l’identification post-mortem d’une importante mort des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) et la présence de corps de Lewy dans les neurones survivants. Cette maladie progresse lentement et les premiers symptômes moteurs n’apparaissent qu’après la dégénérescence de plus de 50% de la SN. Le diagnostic clinique de MP est donc établi tardivement, réduisant ainsi la fenêtre d’action thérapeutique. De plus, les traitements actuels ne soulagent que temporairement les symptômes moteurs. Les défis de la recherche actuelle pour la MP sont donc : 1) d’anticiper le diagnostic de la MP à un stade où la SN est encore suffisamment intacte pour mettre en place des stratégies neuroprotectrices, et 2) d’améliorer les traitements actuels et/ou développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour stopper la progression de la maladie avant que le phénotype moteur ne soit installé. Le stade clinique de la MP est précédé d’une phase prémotrice durant laquelle les patients présentent souvent des symptômes non moteurs tels que l’anosmie, la dépression ou la constipation. Des travaux récents suggèrent que les lésions caractéristiques de la MP pourraient d’abord apparaître dans le système nerveux périphérique puis progresser lentement jusqu’au cerveau. Ces stades précoces de la MP sont cependant mal connus et leurs caractéristiques méritent d’être étudiées dans des modèles expérimentaux appropriés. Ainsi, des études récentes ont montré que la ghréline, un peptide gastro-intestinal, protège les neurones dopaminergiques de la SN contre la mort dans des modèles in vivo et in vitro de syndrome parkinsonien. De plus, dans un modèle animal de syndrome parkinsonien, la ghréline prévient l’aggravation des symptômes gastro intestinaux par la L-DOPA, traitement médicamenteux principal de la MP. Enfin, des altérations des concentrations plasmatiques de ghréline ont également été observées chez les patients aux stades précoces de la maladie. Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que la ghréline pourrait jouer un rôle important aux stades précoces de la maladie et donc être utilisée comme biomarqueur et/ou agent neuroprotecteur dans la MP. Ainsi, l’objectif de ma thèse était d’étudier les rôles de la ghréline aux stades précoces de la MP par des approches in vitro et in vivo.La première étape a consisté à déterminer les effets de la ghréline dans des cultures primaires de cellules mésencéphaliques exposées au pesticide roténone, un inhibiteur du complexe I mitochondrial connu pour son association avec la MP. Contrairement aux données de la littérature, nous montrons un effet délétère en fonction de la dose et du temps sur les cellules exposées à la roténone. Nous ne confirmons donc pas l’effet neuroprotecteur de la ghréline dans nos conditions expérimentales. En parallèle, nous avons étudié le potentiel de la ghréline en tant que biomarqueur dans un modèle murin de syndrome parkinsonien reproduisant les stades précoces de la maladie après exposition orale chronique à de faibles doses de roténone. Nous avons d’abord validé ce modèle et confirmé le développement des altérations non motrices et l’absence de mort neuronale au sein de la SN après 1.5 mois de ce régime. En revanche, nos résultats ne montrent pas de modification des taux plasmatiques de ghréline chez les souris exposées 1.5 mois à la roténone. Cependant, des facteurs tels que l’anxiété pourraient avoir affecté les taux de ghréline. Ces données devront donc être confirmées avec des animaux stratifiés selon leur niveau d’anxiété et/ou de plus longues expositions. En conclusion, nos résultats interrogent le rôle neuroprotecteur de la ghréline dans la MP et posent les bases pour de futures recherches sur l’implication de cette hormone orexigène dans la MP. / Parkinson’s disease (PD) is the second most frequent neurodegenerative disease in the world. It is characterized by motor symptoms such as bradykinesia, rigidity and resting tremor. Its definite diagnosis relies on the identification of specific neuropathological hallmarks at autopsy including severe neuronal death within the substantia nigra (SN) and the presence of Lewy bodies in the surviving neurons. PD progresses slowly and the first motor symptoms appear when more than 50% of the SN has degenerated. Therefore, the clinical diagnosis is established late in the course of the disease, thus restricting the therapeutic window for clinicians. In addition, the currently available therapeutic options can only temporarily alleviate PD motor symptoms. The challenges of current PD research are: 1) to anticipate the diagnosis and be able to identify the disease as early as possible, when the SN is still intact enough to implement a disease-modifying/neuroprotection strategy to prevent the appearance of motor symptoms, and 2) to improve current medications and/or develop new therapeutic strategies able to stop the disease before the motor phenotype is installed. The decade preceding PD clinical diagnosis is of particular interest since patients often complain about non-motor symptoms such as anosmia, depression or constipation. Moreover, recent evidences suggest that PD-characteristic lesions could first appear in the peripheral nervous system and slowly progress towards the brain. Thus PD earlier stages and their characteristics deserve better investigations using appropriate experimental models. In this regard, recent studies realized in animal and cellular models of advanced parkinsonism have suggested that ghrelin, an orexigenic peptide mainly produced in the stomach, could play a neuroprotective role in PD. Indeed, exposure to ghrelin has shown a protective effect against the neuronal death in animal and cellular models of parkinsonism. In addition, in a rodent model of parkinsonism, ghrelin was shown to alleviate the L-DOPA-induced worsening of gastro-intestinal symptoms, L-DOPA being the current main therapeutic option in PD. Moreover, ghrelin plasma concentrations have shown alterations in early stages of the disease in small cohorts of PD patients. We therefore hypothesized that ghrelin might play an important role in PD early stages and could serve as a biomarker and a neuroprotective agent in PD. In this context, the aim of my PhD was to investigate the roles of ghrelin in PD early stages using both in vitro and in vivo approaches.We first studied the effects of ghrelin in primary mesencephalic cells exposed to the pesticide rotenone, a potent inhibitor of mitochondrial complex I known for its association with PD. Contrary to the data of the literature, we show a dose and time-dependant deleterious effect of ghrelin on mesencephalic cells exposed to rotenone. This does not confirm the neuroprotective potential of ghrelin in our experimental conditions. In parallel, we investigated the potential of ghrelin as a biomarker in a rodent model of parkinsonism mimicking early stages of the disease after chronic oral exposure to low doses of rotenone. We first validated this model in our animal facility and confirmed that mice exposed to such a regimen develop progressive non-motor alterations but no dopaminergic neuronal death in the SN after 1.5 months. Our initial results do not show a modification of plasma ghrelin levels in rotenone-exposed mice at early stages of the pathological condition. However, confounding factors such as anxiety might have altered ghrelin levels. This should therefore be further ascertained in animals stratified for their anxiety levels and/or in longer exposures. In conclusion, these results challenge the suggested role of ghrelin as a disease-modifying agent in PD and set the bases for future investigations of ghrelin in the context of PD.

Les protéines alpha-synucléine (α-syn) et leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sont deux protéines ayant un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (MP) et interviennent aussi bien dans les formes dites sporadiques que dans les formes familiales. La mutation G2019S du gène codant pour LRRK2 est la mutation la plus fréquente. Cette mutation induit une augmentation de l’activité kinase de LRRK2 qui conduit à sa toxicité. Plusieurs hypothèses convergent vers l’idée que LRRK2 et l’α-syn interagiraient pour conduire à la dysfonction et/ou la mort des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SNc) dans la MP. Dans la première partie de cette étude, différentes formes sauvage (WT) ou mutée (G2019S) de LRRK2 ont été surexprimées spécifiquement dans les neurones de la SNc via l’utilisation de vecteurs lentiviraux (LV) et adéno-viraux associés (AAV). La question principale de cette étude était d’évaluer si l’expression spécifiquement neuronale de LRRK2 induisait la dégénérescence des neurones DA de la SNc. Nous avons généré des constructions comportant uniquement la partie C-terminale de LRRK2 (ΔLRRK2) en aval du domaine LRR. In vitro, le fragment ΔLRRK2G2019S présente une activité kinase supérieure au fragment ΔLRRK2WT avec une augmentation d’activité comparable à la forme entière de LRRK2. In vivo, six mois après l’injection (PI) de ΔLRRK2 WT ou G2019S dans la SNc, les mesures du nombre de neurones montrent que seul le fragment ΔLRRK2G2019S induit une mort neuronale significative (30%) comparé à la forme ΔLRRK2WT, uniquement lorsque l’expression est générée via des vecteurs AAV. Ces résultats suggèrent que l’expression purement neuronale d’un fragment contenant le domaine kinase de LRRK2 est suffisante pour induire une dégénérescence de la SN. Dans la seconde partie du projet, nous avons étudié l’hypothèse que ΔLRRK2G2019S via son activité kinase amplifiée, pourrait augmenter la toxicité le l’α-syn mutée A53T. Pour répondre à cette question, les vecteurs AAV codant pour ΔLRRK2 G2019S ou une forme inactive de la kinase (ΔLRRK2G2019S/D1994A), et celui codant pour l’α-syn A53T ont été co-injectés dans la SNc. Les analyses réalisées à 6 et 15 semaines PI montrent que ΔLRRK2G2019S augmente la mort neuronale induite par l’α-syn A53T d’une manière kinase dépendante. Tous ces résultats supportent l’hypothèse que l’existence d’une interaction fonctionnelle entre LRRK2 et l’α-syn pourrait jouer un rôle fondamental dans la physiopathologie de la MP offrant des possibilités de stratégie de neuroprotection ciblant l’interaction LRRK2/α-syn. / Alpha-synuclein (α-syn) and leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) proteins are likely to play crucial roles both in sporadic and familial forms of Parkinson’s disease (PD). The most prevalent mutation in LRRK2 is the G2019S substitution which induces neurotoxicity through a marked increase of its kinase activity. A possible interplay between LRRK2 and α-syn may be involved in the dysfunction and/or in the death of dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra (SNc) in PD. In the first part of the study, we evaluated whether the overexpression of LRRK2G2019S using lentiviral vectors (LVs) and adeno-associated virus (AAV2/9), which can overexpress transgenes selectively in neurons could trigger neurodegeneration in the SNc, in other words, whether cell-autonomous mechanisms are sufficient to trigger the degeneration of DA neurons. We generated constructs corresponding to the C-terminal domain of LRRK2 (ΔLRRK2) containing the kinase domain. Results of assays performed in vitro indicated that ΔLRRK2 retains biochemical properties of full length LRRK2. Six months after the stereotaxic injection of LV-ΔLRRK2G2019S in the SNc, the number of DA neurons was unchanged, however, the infection of the SNc with AAV-ΔLRRK2G2019S but not with AAV-ΔLRRK2WT induced a significant ~30% loss of DA neurons. These results suggested that neuronal overexpression of the mutant kinase domain of LRRK2 was sufficient to trigger neurodegeneration in the SNc in the adult brain. In the second part of the study, we aimed at studying whether ΔLRRK2G2019S could increase the neurotoxicity of a mutant form of α-syn (A53T mutation) in vivo in DA neurons. We used a co-infection approach with AAV vectors encoding the α-synA53T, and ΔLRRK2 G2019S alone or with the D1994A mutation (ΔLRRK2G2019S/D1994A) that inactivates the kinase activity of LRRK2. AAVs were stereotaxically co-injected into the rat SNc and histological evaluation was performed at 6 and 15 weeks (early and late time points) post-infection. Results showed that ΔLRRK2G2019S increased the toxicity of α-synA53T in a kinase-dependent manner. Altogether, the present study supports the hypothesis that a functional interaction between LRRK2 and α-syn may play a key role in PD pathogenesis. The new “double hit” model we developed in rats may be of interest to test novel neuroprotective strategies targeting LRRK2/α-syn in vivo.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dysfonctions locomotrices causées, en grande partie, par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un déficit en « brain-derived neurotrophic factors » (BDNF). Cette neurotrophine est nécessaire pour le développement, le maintien et la survie des neurones dopaminergiques. Nous avons utilisé la capacité naturelle des cellules souches hématopoïétiques à infiltrer les régions lésées du cerveau pour libérer ce facteur neurotrophique. Nous avons démontré que la modification des cellules de la moelle osseuse pour favoriser la production du BDNF permet d’améliorer les déficits locomoteurs des souris parkinsoniennes. De plus, la modification des cellules hématopoïétiques permet d’augmenter les niveaux de BDNF dans la substance noire, le cortex et le thalamus. La surproduction de BDNF permet également de stimuler la production de la dopamine au niveau de la substance noire. / Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disorder characterized by locomotor dysfunctions. These motor symptoms are due to a severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Parkinson’s patients also have a deficit in the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This neurotrophin plays an important role in the development, survival and neurotransmission of dopaminergic neurons. Considering that hematopoietic stem cells can infiltrate damaged brain regions, we have modified these cells to deliver the neurotrophic factor in Parkinson’s disease mouse models. We have demonstrated that modification of bone marrow cells attenuates the locomotor dysfonctions in Parkinson’s mice. In addition, overproduction of BDNF by hematopoietic cells increases BDNF levels in the substantia nigra, cortex and thalamus. Overproduction of BDNF also stimulates biosynthesis of dopamine in the substantia nigra.

La présente étude vise à préciser la nature des déficits visuo-spatiaux associés à la Maladie de Parkinson (MP). Jusqu'à présent, l'investigation de ces troubles a donné lieu à des résultats controversés possiblement à cause de l'intrusion de biais dus à la présence de composantes motrices ou à l'implication d'habiletés frontales dans les tâches expérimentales. Dans le but de départager l'influence de ces variables, 15 patients atteints de MP idiopathique et 15 sujets témoins ont été évalués à l'aide de trois tâches visuo-spatiales. Deux font appel à des habiletés visuo-spatiales de base et ne nécessitent pas de contribution motrice soit: la discrimination de l'orientation de lignes et l'exécution d'opérations mentales de rotation. La troisième consiste en une série de problèmes visuo-spatiaux sensibles à la présence de lésions frontales. Les résultats indiquent que les sujets MP ont un déficit à l'ensemble des trois tâches, suggérant ainsi la présence de troubles purement visuo-spatiaux chez les sujets MP.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble progressif qui atteint principalement le fonctionnement moteur, mais est également associé à un ensemble de symptômes non-moteurs notamment les symptômes psychologiques et comportementaux, ainsi que le trouble cognitif léger (TCL) et la démence. Les altérations cognitives ont d’ailleurs un impact majeur sur le fonctionnement et la qualité de vie du patient et de son aidant. Depuis les dernières années, plusieurs chercheurs s’intéressent au TCL dans la MP (MPTCL) puisqu’il est associé à un risque accru de développer une démence avec la progression de la pathologie. À travers le monde, il n’existe aucun traitement pharmacologique permettant de guérir la maladie et de rétablir la cognition dans le MPTCL. Il apparaît donc important d’explorer d’autres avenues thérapeutiques telles que les méthodes d’interventions cognitives qui pourraient engendrer des effets positifs sur le fonctionnement cognitif dans le TCL. L’effet des interventions cognitives sur les symptômes cognitifs de la MP est cependant encore peu connu. Ce mémoire doctoral consiste à effectuer une recension critique et systématique des écrits scientifiques pour évaluer les effets de la stimulation cognitive, de l’entraînement cognitif et de la réadaptation cognitive sur le fonctionnement cognitif chez des patients atteints de la MP cognitivement intacts ou présentant un MP-TCL. Les résultats ont montré un certain bénéfice significatif des interventions cognitives dans plusieurs domaines cognitifs ainsi que sur le plan psychologique, comportemental et fonctionnel bien que plusieurs limites dans les études ne permettent pas de tirer des conclusions robustes. Le Chapitre 1 détaille l’état actuel des connaissances et situe la problématique dans son contexte scientifique. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative. Enfin, le Chapitre 3 propose des pistes de réflexions en lien avec les résultats obtenus, de même qu’une critique de l’état de la littérature actuelle portant sur le sujet de recherche. Des recommandations pour orienter les recherches futures sont également abordées.