L'objectif de cette thèse était de développer de nouveaux « donneurs de NO » stables en liant du S-nitrosoglutathion (GSNO) à une structure polymérique. Dans une première étape, les polymères ont été liés au glutathion (GSH) : le chitosan-GSH et l'alginate-GSH ont ainsi été préparés par la « méthode des carbodiimides » et dans une deuxième étape, les polymères finaux [SNOC (S-nitrosoglutathione-oligosaccharide-chitosan) et SNA (S-nitrosoglutathione-alginate)] ont été préparés par nitrosation des deux conjugués précédent. La quantité de NO fixée a été déterminée par les méthodes Griess et Saville. L’aptitude des polymères à libérer du NO et à passer la barrière intestinale [SNOC et SNA] a été évaluée dans une chambre d’Ussing. Nous avons obtenu des polymères avec des quantités variables de NO en fonction de la méthode utilisée (159 µmol de NO/g à 525 µmol de NO/g pour le SNOC ; 174 µmol de NO/g à 468 µmol de NO/g pour le SNA). Le SNOC était stable pendant au moins 6h et le SNA pendant au moins 10h. Enfin, nous avons essayé de mettre au point des microparticules de GSH et GSNO par spray drying avec de l’Eudragit ® FS 30D gastro-résistant. La caractérisation des microparticules a été réalisée par microscopie électronique à balayage (SEM), par diffraction X (PXRD) et par spectroscopie infrarouge (FTIR). Les essais de libération in vitro ont été réalisés dans un tampon (pH 1,2, 3, 6, 6,8 et 7,4). Les microparticules étaient chargées négativement avec une taille moyenne allant de 5 à 7 µm. La formulation était stable à pH acide mais a montré une libération rapide à pH basique ; elle pourrait donc servir de système de délivrance du NO au niveau intestinal. / The aim of the thesis was to develop novel and stable NO-donors by linking S-nitrosoglutathione (GSNO) to a polymer backbone. In the first step, chitosan-GSH and alginate-GSH conjugates were prepared by a carbodiimide reaction and in the second step SNOC (S-nitrosoglutathione-oligosaccharide-chitosan) and SNA (S-nitrosoglutathione-alginate) were prepared by the nitrosation of both conjugates respectively. The amount of NO was determined by Griess and Saville methods. Stability and ex vivo experiments of SNOC and SNA were performed in an Ussing chamber through rat intestine. We obtained polymers with different amount of NO (i.e. 159 µmol of NO/g to 525 µmol of NO/g for SNOC; 174 µmol of NO/g to 468 µmol of NO/g for SNA) depending upon the procedure of nitrosation. SNOC was stable for at least 6h and SNA for at least 10h. Also, we aimed to develop spray dried microparticles of GSH and GSNO based on Eudragit® FS 30D polymer. The microparticles were characterized by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (PXRD), infrared spectroscopy (FTIR) and in vitro release studies were performed in different pH conditions (pH 1.2, 3, 6, 6.8 and 7.4). The microparticles were negatively charged with mean particle size ranging from 5 to 7 µm. The formulation was stable and was resistant to acidic pH but showed rapid release in basic pH; hence, they can be used as colon specific drug delivery systems for the treatment of Crohn’s disease. We think that these formulations could be used in animal models in the treatment of Crohn’s disease.

La maladie de Crohn touche 100 000 personnes en France. Elle est caractérisée par une inflammation chronique de l’intestin, ainsi que par l’alternance de phases de récidive et de rémission. Devant l’imprévisibilité des rechutes, médecins et patients essaient d’identifier des facteurs qui permettraient de les anticiper et ainsi de mieux les contrôler. Néanmoins, aucune étude n’a encore pu clairement mettre en évidence l’étiologie de la rechute dans la maladie de Crohn. Ce travail de thèse a donc pour ambition de définir les facteurs psychosociaux prédictifs de la rechute. Dans une démarche clinique, nous accordons également une importance au vécu subjectif de la maladie et des rechutes. Les travaux portants sur les expériences subjectives de la maladie chronique montrent que diverses représentations cognitives, sociales et fantasmatiques de la pathologie et du corps malade, sont mises au travail permettant aux patients un meilleur ajustement. Le deuxième objectif de ce travail de thèse vise donc une compréhension des enjeux psychiques du vécu de la maladie de Crohn.La double méthodologie mise en place, quantitative et qualitative, s’inscrit dans une perspective longitudinale, prospective et intégrative. Nous avons ainsi pu recueillir des données portant sur les facteurs psychosociaux à travers des questionnaires administrés auprès de 145 sujets adultes en rémission de la maladie de Crohn. Parallèlement nous avons conduit 33 entretiens de recherche ayant fait l’objet d’une analyse de contenu thématique. Le test projectif du Rorschach a également été utilisé afin de mettre en lumière les retentissements psychiques de la maladie lors de 3 études de cas.Les principaux résultats soulèvent l’implication des stresseurs spécifiques à la maladie chronique, des stratégies de coping centrées sur l’émotion et de la qualité de vie dans l’augmentation du risque de rechute dans la maladie de Crohn. Nous avons également pu mettre en évidence plusieurs phénomènes quant au vécu de la pathologie. La rechute parait marquée par des potentialités traumatiques et psychopathologiques qui signent la véritable entrée du sujet dans la maladie. Son vécu ainsi que le vécu de la maladie donne lieu à des remaniements identitaires profonds médiatisés par de forts éprouvés de honte quant à la spécificité des symptômes et par une fantasmatique propre à la zone corporelle atteinte, faisant écho à des angoisses du féminin. L’acquisition de savoirs profanes, un travail d’élaboration autour de la perte et de la qualité des relations entretenues avec le médecin spécialiste paraissent constituer des facteurs permettant de mieux gérer les stresseurs et de s’approprier la maladie. Notre travail amorce une réflexion sur l’accompagnement thérapeutique devant être fondé une prise en charge globale de la souffrance des patients traduite aussi bien à partir des facteurs psychosociaux que du vécu subjectif des patients. / Crohn's disease affects 100,000 people in France. It is characterized by a chronic inflammation of the intestine, as well as alternating phases of recurrence and remission. Given the unpredictability of relapses, doctors and patients try to identify factors that would allow them to be anticipated and thus better controlled. Nevertheless, no study has yet been able to clearly identify the etiology of relapse in Crohn's disease. This thesis work aims to define the psychosocial factors predictive of relapse. In a clinical approach, we also place importance on the subjective experience of illness and relapse. Work on the subjective experiences of chronic disease shows that various cognitive, social and fantasy representations of the pathology and the sick body are put to work allowing patients a better fit. The second objective of this PhD thesis is therefore an understanding of the psychic issues involved in living with Crohn's disease.The dual methodology put in place, quantitative and qualitative, is part of a longitudinal, prospective and integrative perspective. We were able to collect data on psychosocial factors through questionnaires administered to 145 adult subjects in remission of Crohn's disease. At the same time, we conducted 33 research interviews that were the subject of a thematic content analysis. The projective Rorschach test was also used to highlight the psychic repercussions of the disease in 3 case studies.The main findings highlight the involvement of chronic disease-specific stressors, emotion-focused coping strategies, and quality of life in increasing the risk of relapse in Crohn's patients. We have also been able to highlight several phenomena regarding the experience of pathology. The relapse seems marked by traumatic and psychopathological potentialities which sign the real entrance of the subject into the disease. Her experience as well as the experience of the disease gives rise to profound identity re-mediations mediated by strong shame as to the specificity of the symptoms and by a phantasmatic peculiar to the affected body area, echoing anxieties of the feminine. The acquisition of secular knowledge, a work of elaboration around the loss and the quality of the relations maintained with the specialist doctor appear to constitute factors allowing to better manage the stressors and to appropriate the disease. Our study initiates a reflection on the therapeutic accompaniment to be founded a global management of the suffering of the patients translated as well from psychosocial factors as from the subjective experience of the patients.

Depuis les cinquante dernières années, l'incidence de la maladie de Crohn,maladie chronique inflammatoire de l'intestin (MICI) a plus que doublée. C'est une pathologie multifactorielle et idiopathique utilisant des traitements comme des anti-inflammatoires, des corticoïdes, des immunosuppresseurs et plus récemment les anti-TNF.Ils présentent des limites avec une intolérance aux principes actifs et une résistance au traitement conduisant à un échec thérapeutique. L’objectif de ce travail sera de développer une forme orale tout en minimisant le risque d’effets secondaires en améliorant la biodisponibilité. Des techniques d'encapsulation protégeant les principes actifs extraits de plantes comme le Resvératrol, le Bêta-carotène, et la Curcumine seront réalisées. Quatre types de synthèse seront respectivement utilisés : la micro-encapsulation , la nanoémulsion, et la synthèse de nanoparticules solides lipidiques (SLN), ainsi que la squalénisation.Une comparaison des effets anti-inflammatoires des traitements conventionnels versus les vecteurs synthétisés au cours de cette étude pourra permettre de conclure sur la contribution originale de ce projet. / For the last fifty years, the incidence of Crohn's disease, a chronic inflammatory bowel disease (IBD) has more than doubled. It is a multifactorial and idiopathic pathology using treatments such as anti-inflammatories, corticosteroids, immunosuppressants and more recently anti-TNFα.They have limits with intolerance to active principles and resistance to treatment leading to therapeutic failure . The goal of this work will be to develop an oral form while minimizing the risk of side effects by improving bioavailability. Encapsulation techniques protecting the active ingredients extracted from plants such as Resveratrol, Beta-carotene, and Curcumin will be performed. Four types of synthesis will be used respectively: micro-encapsulation, nanoemulsion, and the synthesis of lipid solid nanoparticles (SLN), as well as squalenization. A comparison of the anti-inflammatory effects of conventional treatments versus the vectors synthesized during this study. The study may conclude on the original contribution of this project.

Les manifestations orales de la maladie de Crohn sont bien établies chez les adultes. Toutefois, aucune étude ne s’est concentrée sur les manifestations orales pathologiques chez la population infantile. En ce qui concerne la santé dentaire, très peu d’études ont évalué la prévalence de carie chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Les objectifs de cette étude sont de décrire les manifestations orales des enfants et des adolescents atteints de la maladie de Crohn et tout lien possible avec le stade de la maladie (active ou rémission) ainsi que de déterminer s’il existe un lien entre la prévalence de carie et le score de potentiel cariogène de la diète des patients. Hypothèses • Les manifestations buccodentaires décrites chez les adultes sont présentes chez les enfants et adolescents du groupe de Ste-Justine. • Il existe différentes manifestations propres à la population infantile. • L’indice carieux des enfants atteints de la maladie de Crohn est supérieur à celui des enfants en bonne santé. • L’indice de potentiel cariogène est élevé chez les patients atteints de la maladie de Crohn • Le stade de la maladie influence la prévalence des manifestations. Méthodologie Un certificat d’éthique à la recherche fut obtenu de l’hôpital Ste-Justine. Sur 40 patients recrutés, 21 sujets (9 filles, 12 garçons) âgés de 5,1 à 17,3 ans ont participé à l’étude de type transversale. Un questionnaire médical, un examen buccal complet, l’analyse des journaux alimentaires ainsi qu’une revue des dossiers médicaux a permis d’établir la prévalence des lésions pathologiques, la prévalence de carie (indice CAO) et le score de potentiel cariogène (SPC) selon la méthode du Dre Monique Julien. Résultats Les analyses statistiques démontrent: • Aucune différence significative entre le CAO des patients atteints de la maladie et celui du groupe contrôle. • Aucune manifestation orale autre que celles présentées dans la littérature. • 57% des patients ont rapporté avoir eu des ulcères buccaux au cours de la maladie. • Les patients en phase active ne sont pas différents de ceux en rémission en ce qui concerne les manifestations orales, le CAO et le SPC. • Les enfants qui prennent du méthotrexate ont un CAO plus élevé. • Les patients qui ont plus de caries n’ont pas nécessairement une diète plus cariogène. Conclusion Selon les résultats de notre étude, nous n’avons pas observé de manifestations orales propre à la population infantile. De plus, les enfants atteints de la maladie ne semblent pas être un groupe à risque de carie dentaire. Davantage d’études sont nécessaires sur les manifestations orales de la maladie de Crohn chez la population pédiatrique. / Oral manifestations of Crohn’s disease are well documented in adults. However, no studies have investigated the oral manifestations of this condition in children and adolescents. Regarding oral health, only a few studies have evaluated the prevalence of dental caries in these patients. The objectives of this study are to describe the oral manifestations of Crohn’s disease in children and establish a link between the state of the disease (active and in remission) with the prevalence of dental caries and the cariogenicity of the diet of these children. Hypotheses • The oral manifestations described in adults are present in children and adolescents of the Ste-Justine group. • There are different oral manifestations in children. • Children with Crohn’s disease have more dental caries than children in good health. • The cariogenicity index of the diet is high in patients with Crohn’s disease • The state of the disease has an effect on the prevalence of the oral manifestations. Methodology An ethic’s certification was obtained from Ste-Justine Hospital. Of 40 recruited patients, 21 patients (9 girls, 12 boys) ranging in age from 5.1 to 17.3 years of age participated in our transversal study. A medical history, a complete oral exam, a diet analysis and a review of the medical chart gave us the opportunity to record the presence of oral manifestations, the prevalence of dental caries (DMFT) and the cariogenicity score (SPC). The DMFT of Crohn’s disease patients was compared with the DMFT of Quebec children establish in the Dr. Brodeur epidemiological study conducted in 1996. The patients were also divided into two groups according to the state of the disease (active or remission) to evaluate if it affected the prevalence of oral lesions, the DMFT and the SPC. Results The statistics show : • No significant difference between the DMFT of Crohn’s disease patients and the control group. • No oral manifestations other than those published in the adult literature. • 57% of patients reported to have ulcers at some time during the disease • The patient in the active phase is not different then those in remission ones regarding oral manifestations, DMFT and SPC. • Children taking methotrexate have a higher DMFT • Patients with a higher DMFT do not necesserarily have a higher SPC Conclusion The results of our study do not demonstrate any new oral manifestations in Crohn’s disease in children that have not already been described in adults. In addition, children with Crohn’s disease do not seem to be at high risk for dental caries. Further studies are necessary on the oral manifestations of Crohn’s disease in the pediatric population.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI). Son incidence et sa prévalence ont augmenté en Europe au cours des dix dernières années (150 pour 100000 habitants) constituant ainsi un problème de santé majeur. L’inflammation chronique dans la MC favorise la mise en place d’une angiogenèse pathophysiologique. Inflammation et angiogenèse sont deux réponses cellulaires suspectées dans la survenue des cancers coliques associés au MICI. Même si les facteurs favorisant la mise en place de la MC restent non élucidés, la contribution des bactéries exogènes est fortement suspectée. Parmi ces bactéries, les E.coli adhérentes et invasives (AIEC), isolées à partir de la muqueuse iléale de patients porteurs de la MC, sont un bon candidat. Les objectifs de mon projet de thèse étaient de caractériser les mécanismes moléculaires induits par les AIEC et impliqués dans la mise en place des réponses pro inflammatoire et pro angiogénique des cellules intestinales épithéliales. Le facteur de transcription hypoxique (HIF-1) est au cœur de l’immunité innée et de l’angiogenèse. J’ai émis l’hypothèse que les AIEC pouvaient moduler le niveau d’expression de HIF-1α et ainsi contrôler les réponses pro inflammatoire et pro angiogénique. Dans mon premier article, j’ai montré que HIF-1α est maximalement exprimé au niveau de l’épithélium iléal des patients porteurs de la MC. Ensuite, j’ai montré sur un modèle murin compétent pour l’infection par les AIEC, les souris CEABAC10, que les bactéries induisent l’augmentation du niveau protéique de HIF-1 α ainsi que l’activation de la voie de signalisation du VEGF, le facteur angiogénique le plus puissant. / Non communiqué.

Les mutations du gène codant pour la protéine XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein) sont à l’origine du syndrome lymphoprolifératif lié à l’X de type 2 (XLP-2). Il s’agit d’un déficit immunitaire rare caractérisé par une susceptibilité anormale à l’infection par le virus d’Epstein Barr (EBV). De plus, certains patients déficients en XIAP peuvent souffrir d’une pathologie intestinale parfois sévère. XIAP est molécule anti-apoptique qui a aussi été impliquée dans la signalisation et les fonctions de récepteurs de l’immunité innée, les récepteurs NOD1 et NOD2. Mon travail de thèse a eu pour objectif de caractériser cette pathologie intestinale et ses mécanismes physiopathologiques. Pour cela, nous avons étudié une cohorte de patients déficients en XIAP présentant une pathologie inflammatoire intestinale. Nous avons également recherché des mutations de XIAP dans une cohorte d’enfants ayant présenté comme unique signe clinique une pathologie intestinale précoce. Sur 83 patients testés, 3 patients porteurs de mutations de XIAP ont été identifiés. Nous avons ensuite montré que cette pathologie intestinale est très proche sur les plans clinique et histologique de la maladie de Crohn, qui est une des principales affections inflammatoires de l’intestin chez l’adulte. La maladie de Crohn est associée à des facteurs environnementaux et une susceptibilité génétique, dont les polymorphismes dans le gène NOD2 qui représentent le facteur plus important identifié à ce jour. Nous avons ensuite montré que les monocytes des patients déficients en XIAP ont un défaut de production d’IL-8, de MCP-1 et d’IL-10 en réponse à la stimulation de la voie NOD2. Par contre, nous n’avons pas mis en évidence d’excès d’apoptose des cellules épithéliales digestives chez les patients. En revanche, ils présentaient un nombre diminué de leur lymphocytes T innés circulants, Enfin, au cours de cette étude, nous avons identifié pour la première fois des femmes vectrices d’une mutation de XIAP à l’état hétérozygote, ayant développé des manifestations inflammatoires intestinales. Chez ces patientes, l’inactivation du chromosome X, qui normalement est biaisée en faveur de l’allèle sain chez les vectrices asymptomatiques, est de façon inhabituelle biaisée vers l’allèle muté contribuant à une diminution de l’expression de XIAP dans les monocytes et une altération de la voie NOD2. Ce travail a permis de montrer que le déficit en XIAP est responsable d’une forme monogénique de la maladie de Crohn. Nos résultats suggèrent que le défaut d’activation des monocytes par NOD2 est un mécanisme important de la pathogénèse de la maladie. Sur le plan thérapeutique, la greffe de moelle osseuse semble indiquée dans les formes sévères, puisque le principal défaut identifié est une anomalie du compartiment hématopoïétique, et chez deux de nos patients, elle a permis en effet une amélioration franche de la pathologie digestive qui était très sévère. / Mutations in the gene encoding for XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein) are causing the X-linked lymphoproliferative syndrome type 2 (XLP-2). It is a rare immunodeficiency characterized by an abnormal susceptibility to infection with Epstein Barr virus (EBV). In addition, some XIAP-deficient patients may suffer from an intestinal disease that can be severe. XIAP is an anti-apoptotic molecule which has also been involved in the signaling and the functions of receptors of the innate immunity, NOD1 and NOD2. My thesis work aimed to characterize this intestinal pathology and its pathophysiology. For this, we studied a cohort of known XIAP-deficient patients with inflammatory bowel disease. We also looked for mutations of XIAP in a cohort of children who presented as the only clinical sign an early intestinal pathology. In 83 patients tested, three were identified as carrier of a XIAP mutation. We then showed that this intestinal pathology is clinically and histologically very close to Crohn’s disease, which is a major inflammatory bowel disease in adults. Crohn's disease is associated with environmental factors and genetic susceptibility, including polymorphisms in the NOD2 gene that represent the most important factor identified to date. We then showed that the monocytes from XIAP-deficient patients have a defect in production of IL-8, MCP-1 and IL-10 in response to stimulation of the NOD2 pathway. However, we did not reveal any excess of apoptosis in intestinal epithelial cells from XIAP-deficient patients. On the other hand, they showed a decreased number of their circulating innate T cells. Finally, during this study, we identified for the first time, female carriers of a mutation of XIAP in the heterozygous state, who developed intestinal inflammatory manifestations. In these patients, the inactivation of the X chromosome, which is normally biased toward the healthy allele in asymptomatic vectors, is biased to the unusually mutated allele contributing to a decrease of the expression of XIAP in monocytes and an alteration of the NOD2 pathway. This work showed that XIAP deficiency is responsible for a monogenic form of Crohn's disease. Our results suggest that the lack of monocyte activation by NOD2 is an important mechanism in the pathogenesis of the disease. Therapeutically, the bone marrow transplant seems indicated in severe cases, since the main identified defect is an abnormality of the hematopoietic compartment and in two of our patients, it allowed a clear improvement of the digestive pathology that was very severe.

Le risque d’accidents artériels aigus chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) reste incertain. L’objectif de cette thèse est d’évaluer le risque d’accident artériel aigu chez les patients atteints de MICI et l’impact des traitements sur le risque à partir des bases de données médico administratives françaises PMSI et SNIIRAM. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de MICI a été initialement étudiée afin de valider le code diagnostique dans les bases de données. L’exposition au traitement, les taux d’hospitalisation et de chirurgie sont similaires à ceux attendus et les taux d’incidence sont comparables à ceux rapportés dans d’autres populations. Les patients atteints de maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH) ont un surrisque d’accident artériel aigu comparé à la population générale. Le risque le plus élevé est observé chez les patients de moins de 55 ans. L’activité de la MICI est un facteur de risque indépendant d’accident artériel aigu, avec une magnitude d’effet similaire dans la MC et la RCH. Comparés aux patients non exposés, les patients exposés à la monothérapie thiopurines, anti-TNFs et combothérapie ont un risque moins élevé d’accident artériel aigu, mais cette différence est seulement significative chez les patients exposés à la combothérapie. La diminution du risque est la plus importante chez les hommes atteints de MC exposés à la combothérapie. La modulation du risque d’accident artériel aigu devrait être prise en compte dans la balance bénéfice-risque des traitements par thiopurines et anti-TNFs chez les patients atteints de MICI. / The risk of acute arterial events in inflammatory bowel disease (IBD) remains unclear. The objectives of this thesis are to assemble a nationwide cohort of IBD patients based on the French administrative health databases, in order to assess the risk of acute arterial events in IBD and the impact of immunosuppressive treatment on the risk. Disease course and therapeutic management of IBD were first studied, in order to validate the coding diagnosis of IBD in the databases. Treatment exposure, hospitalisation, and surgery rates are similar to current standard of care and incidence rates are in the range of those reported in other populations. Patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) have an increased risk of acute arterial events compared with the general population. The highest risk is observed in patients under the age of 55 years. Disease activity is an independent risk factor of acute arterial events, with a similar magnitude of risk in CD and UC. Exposure to thiopurine and anti-TNF monotherapies, and combination therapy are all numerically associated with a decreased risk of acute arterial events compared to unexposed patients, although the difference is only statistically significant for patients exposed to combination therapy. The magnitude in risk reduction is highest in men with CD exposed to combination therapy. These studies support the concept that a tight control of inflammation is crucial in patients with IBD to avoid IBD-related systemic complications. Prevention of acute arterial events should be considered in the benefit-risk balance assessment of thiopurines and anti-TNFs treatment in IBD patients, according to age, sex and IBD subtype.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) désignent deux affections, la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ces maladies sont caractérisées par une grande disparité de répartition dans le monde et une forte augmentation de leur incidence depuis 50 ans. Leur physiopathologie fait intervenir une composition anormale du microbiote intestinal (appelée dysbiose), une dysfonction de la barrière épithéliale, un déficit de l'immunité innée et une dérégulation de l'immunité adaptative. Plus de 163 gènes de prédisposition ont été identifiés, mais la plupart d'entre eux ne sont associés qu'à une augmentation modeste du risque de MICI (Odds Ratios compris entre 1,02 et 1,2). Les facteurs d'environnement semblent jouer un rôle important dans la survenue de ces maladies. Le tabagisme a un effet démontré, favorable dans la RCH, néfaste dans la MC. L'exposition solaire, la vitamine D, l'alimentation, les agents infectieux et les médicaments ont été associés aux MICI mais leur effet est moins bien démontré. Cette thèse d'épidémiologie est consacrée aux MICI; plus précisément, à l'étude de leurs facteurs d'environnement, et au risque de cancer associé aux médicaments des MICI. Elle est fondée sur l'étude de bases de données françaises et européennes. Un premier travail a exploré l'association entre l'exposition à l'isotrétinoïne (médicament prescrit pour traiter l'acné) et la survenue de RCH, rapportée par une étude américaine. Cette étude cas témoin a été menée à l'échelle de la France entière à partir des données du système national d'information inter-régimes de l'assurance maladie (SNIIRAM). Dans ce travail très peu de patients atteints de MICI ont reçu de l'isotrétinoïne durant l'année précédant le diagnostic de la maladie. La prise d'isotrétinoïne n'est pas associée au risque de RCH mais inversement associée au risque de MC.Dans un deuxième travail, nous avons étudié l'impact gobal de l'alimentation en modélisant les profils alimentaires associés à la survenue de RCH et de MC dans la cohorte prospective européenne EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer). Un profil alimentaire riche “en produits sucrés et sodas” est associé à l'incidence de RCH dans le sous-groupe diagnostiqué au delà de 2 ans. Aucun profil alimentaire n'est associé au risque de MC. Le régime méditerranéen n'est ni associé à la RCH ni à la MCDans un troisième travail, nous nous sommes intéressés aux risques de cancer associés à l'exposition aux médicaments des MICI : immunosuppresseurs et anti-TNF. Leur prescription a beaucoup augmenté ces dernières années. Cependant ils ont été associés à un risque de lymphome, de cancer de la peau non mélanocytaire et de mélanome pour les thiopurines et les anti-TNF, respectivement. Nous avons évalué prospectivement le risque de cancer associé à ces médicaments, à l'échelle de la France entière dans des conditions de prescription courante, grâce aux données du SNIIRAM. Les résultats sont en en cours d'analyse.Notre thèse montre que l'étude des bases de données peut apporter une réponse à une question importante en pratique clinique , portant sur le lien entre isotrétinoïne et MICI. Notre travail a également permis de générer des hypothèses sur le lien entre les profils alimentaires et la survenue de MICI. Les limites de l'exercice (détaillées dans le manuscrit) ne doivent pas être sous estimées. Nos résultats suscitent des questions et appellent d'autres travaux, menés à une échelle encore plus vaste et avec d'autres méthodes statistiques. / Inflammatory bowel diseases refer to two conditions: Crohn's disease and ulcerative colitis. These diseases display an important geographic heterogeneity worldwide and an increase in incidence during the last fifty years. Their physiopathology is complex, involving anormal composition of gut microbiota (dysbiosis), dysfonction of epithelial barrier and dysregulation of innate and adaptative immune response. More than 163 predisposing genes have been identified, but most of them carry modest association with IBD (Odds ratios varrying from 1.02 to 1.3) (1–3). Environmental factors seem to play an important role in IBD onset. Smoking has a positive effect on UC and harmfull effect on CD. Sun exposure, vitamin D, diet, infections have been inconsistently associated with IBD. This epidemiology thesis is devoted to IBD and specifically, to environemental risk factors, and also to the risk of cancer associated to IBD drugs. It is based on French and European databases. Our first work, explored the association between isotretinoin and UC reported in a US study. Our study was performed in a case-control study in the whole French territory thanks to a medico-administrative database (SNIIRAM). In this work, only a few patients with IBD were exposed to isotetinoin in the year before disease onset. Exposure to isotretinoin was not associated with UC but negatively associated with CD.In a second study, we explored the global impact of diet on UC and CD in a European prospective study (European Prospective Investigation Into Cancer (EPIC)). A dietary pattern with “high sugars and soft drinks” was associated with UC risk when restricted to cases diagnosed at least two years after dietary assessment. No dietary pattern was associated with CD. Mediterranean diet had no effect on UC nor CD risks.In the third part of this work, we investigated the risk of cancer associated with IBD drugs: immunosuppresive agents and anti-TNF. These medications are more and more prescribed nowadays. Howevere, they are associated with an increased risk of cancer in observationnal studies: lymphoma and non melanoma skin cancer with thiopurines and anti-TNF agents respectively. Therefore, we aimed to investigate the cancer risks associated with thiopurine and/or anti-TNF exposure in the whole French territory in the real life , using a medico-adminstrative database (SNIRAM). Currently, we are still analyzing the results.Our work shows that studying large databases can answer an important issue in clinical practice related to a potential link between isotretinoin and IBD. Also, it has generated hypotheses about the link between dietary pattern and IBD. Limitations of our work (detailed in the manuscript) should be considered.. Otr studies using larger databases and other statistical methods should address these limitations.

would like to thank my thesis supervisor, Dr Devendra Amre, for his guidance. I would also like to extend my gratitude to the CHU Ste-Justine Research Center and the Ste-Justine Foundation, as well as the Department of Biomedical Sciences of the University of Montreal, for their generous support. / L'importance des déterminants génétiques de la maladie de Crohn (MC) chez l'enfant est bien connue, mais nos connaissances sur la contribution des facteurs de risque environnementaux demeurent limitées. Parmi les facteurs de risque du déclenchement de la MC chez l'adulte, figure le tabac. Le lien entre le tabagisme actif et le déclenchement de la MC a été maintes fois démontré. Cependant, les études menées jusqu'à présent sur l'influence de la fumée secondaire sur le déclenchement de la MC chez l'enfant ne sont pas consistantes, et ont souvent montré des résultats contradictoires. Le principal objectif de notre étude était donc de déterminer l'influence de l'exposition à la fumée secondaire pendant la grossesse et durant l'enfance sur le déclenchement de la MC chez l'enfant. Méthodes: Nous avons mené une étude cas-témoins auprès d'enfants caucasiens. Les cas avaient reçu un diagnostic de MC avant l'âge de 20 ans à la clinique de gastroentérologie pédiatrique du CHU-Sainte-Justine de Montréal (n=132), et les témoins (n=131) ont été sélectionnés parmi les patients du service de gastroentérologie ou d'orthopédie du même hôpital, sans histoire de maladie chronique intestinale. Nous avons apparié les cas et les témoins selon le moment du diagnostic (± 3 mois) et leur lieu de résidence (à l'aide du code postal). L'information sur l'exposition à la fumée secondaire au cours de la grossesse et durant l'enfance, ainsi que les autres facteurs de risque ont été colligés à l'aide d'un questionnaire. L'analyse des déterminants du déclenchement de la MC a été faite par régression logistique pour estimer le ratio de cote (RC) ainsi que les intervalles de confiance correspondant (IC95%). Résultats: L'âge moyen (± ET) des cas était légèrement plus élevé que celui des témoins (12,7 ± 4,0 vs. 11,4 ± 4,7; p=0,01). Le sexe était réparti de manière égale entre les groupes. L’histoire familiale s'est avérée significativement associée à la MC (p=0,01). La régression logistique multivariée n'a montré aucun lien statistiquement significatif entre le tabagisme de la mère pendant la grossesse et la MC, en comparant les mères qui ont fumé pendant la grossesse avec celles qui n’ont fumé ni pendant la / positively associated with the disease. In children, there is interest in understanding whether passive exposure to environmental tobacco smoke (ETS) could confer similar risks. However, current studies have provided inconsistent results. The major objective of our study was thus to comprehensively ascertain whether ETS exposure during pregnancy and childhood was associated with the risk of developing CD in children. Methods: We carried out a case-control study based on Caucasian children diagnosed with CD (n=132) prior to age 20 at a pediatric gastroenterology clinic in Montreal (CHU-Sainte-Justine). Controls (n=131) were children having visited the orthopedic or gastroenterology clinics, who did not have a past/current history of IBD, were diagnosed within ± 3 months of case diagnosis and resided in the same geographic area (based on the first 3 digits of the postal code) as the cases. Information on ETS during and post-pregnancy and other potential risk factors for CD was acquired using a structured questionnaire. Associations between ETS and CD were analyzed using unconditional logistic regression. Odds ratios (OR) and corresponding 95% confidence intervals (95% CI) were estimated. Results: The mean age (±SD) of the cases 12.7 (±4.0) was slightly higher than the controls (11.4±4.7) (p-value=0.01). Gender was equally distributed between the groups. Family history was positively associated with CD (p-value=0.01). Multivariate logistic regression did not reveal any association with CD when mothers who smoked during pregnancy were compared to those who neither smoked during pregnancy nor post-pregnancy (OR=1.55, 95% CI=0.84-2.86). Paternal smoking during pregnancy was also not associated with risk of CD (OR=0.95, 95% CI=0.33-2.75). Exposure of ETS to the child during childhood via maternal smoking appeared to increase risk (OR=3.54, 95% CI=0.71-17.57) but the risks were not iv significant. Paternal smoking during childhood also appeared to enhance risk of CD, in particular when the parents also smoked during pregnancy (OR=2.52, 95% CI=1.11-5.72). Conclusions: ETS exposure per se during pregnancy does not seem to confer risks of CD in children. However, ETS exposure during childhood either from maternal or paternal smoking appears to contribute to risk of CD in the child. Further studies are required to validate these associations.