La majeure partie de l'héritabilité des maladies inflammatoires des intestins (MICI) comprenant essentiellement la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH) reste manquante. A côté des formes classiques de MICI polygéniques, un nombre croissant de maladies rares monogéniques avec un syndrome d’immunodéficience primaire innée ou acquise (ou Primary Immune Deficiency (PID) disorders) et un tableau clinique de maladie inflammatoire gastro-intestinale semblable aux MICI ont été identifiées au cours de ces dernières années. Les gènes mutés au sein de ces PID pourraient contenir des variants rares associés aux MICI dont l'identification aurait échappé aux études d'association du génome (GWAS) et qui pourraient être détectés avec le séquençage à haut débit. Nous avons sélectionné 23 gènes candidats associés à dix maladies monogéniques avec manifestations gastro-intestinales inflammatoires ressemblant aux MICI et avons évalué la contribution éventuelle de ces gènes à la prédisposition héréditaire à développer une MC via d'une part une étude d'association sur base des données de génotypage de 17000 patients atteints de MC issus des GWAS de l'IIBDGC et d'autre part, via une étude de séquençage à haut débit au sein d'une cohorte de 2390 patients atteints de MC. Nous avons identifié 4 nouveaux variants du gène XIAP qui sont associés chez les patients porteurs de la mutation, à un défaut d'activation de la voie de NOD2 après stimulation par le muramyl dipeptide (MDP). En complément à l'étude des formes monogéniques de MICI, les formes non européennes peuvent également constituer une source de données à exploiter pour pallier à l'héritabilité manquante. En effet, la plupart des GWAS ont été effectuées au sein de populations d'origine européenne. Or en combinant plusieurs groupes ethniques, il est possible d'identifier de nouveaux loci de susceptibilité tel qu'on a pu l'observer dans la première étude trans-éthnique réalisée au sein de patients atteints de MICI. Très peu d'études génétiques ont été réalisées au sein de la population d'origine marocaine qui est la population non européenne la plus prépondérante en Belgique. Nous avons entrepris une étude d'association sur des puces de génotypage de type Immunochip au sein d'une population de 306 patients d'origine marocaine atteints de MICI, se focalisant sur les 163 variants communs de susceptibilité connus dans les MICI lorsque l'étude a été débutée. L'étude a identifié une association significative aux MICI pour dix loci notamment au sein des gènes tels que IL23R, JAK2, CARD9 ou CCR6. Ces associations sont nouvelles et n'ont pas été étudiées ou confirmées dans les précédentes études faites au sein de patients d'origine marocaine atteints de MICI. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est fréquemment associée aux maladies cardiovasculaires (MCV). À cet effet, les MCV constituent l'une des trois principales causes de mortalité chez les patients MPOC. Or, outre le tabagisme, les mécanismes à l'origine de l'augmentation du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires dans cette population demeurent méconnus. L'objectif de cette thèse était d'étudier les facteurs de risque de la MCV, principalement le syndrome métabolique et l'hypertension artérielle, chez les patients MPOC. Dans un premier temps, nous avons démontré que la présence de ce syndrome était plus élevée chez les patients MPOC comparativement aux sujets témoins et qu'une grande proportion de patients MPOC présentaient une pression artérielle (PA) élevée. Parallèlement à ces résultats, nous avons observé que la PA mesurée à l'effort chez les patients MPOC était particulièrement élevée. Afin de confirmer ces observations cliniques, nous avons entrepris une étude visant à comparer l'augmentation de la PA à l'effort entre des patients MPOC et des sujets témoins. Les résultats de cette étude ont démontré que la PA chez les patients MPOC augmentait rapidement lors d'un effort de faible intensité comparativement aux sujets sans atteinte respiratoire. Ces résultats nous ont amené à élaborer deux autres études. La première était un essai clinique ayant pour objectif de comparer les effets de l'entraînement seul ou combiné à une médication antihypertensive (Irbesartan) sur la PA et la variabilité cardiaque (VC). Les données de cette étude ont démontré que l'entraînement de type aérobie ne permet pas de diminuer la PA ni d'améliorer la VC chez les patients MPOC. L'entraînement aérobie associé à la prise d'Irbesartan occasionnait toutefois une diminution significative de la PA sans par ailleurs améliorer la variabilité cardiaque de ces patients. La deuxième étude visait à déterminer si la mesure de la PA effectuée après cinq minutes de repos chez les patients MPOC correspondait avec la mesure de la PA obtenue à partir d'un monitoring de la PA (MAPA). Une période de cinq minutes de repos semblait suffisante pour mesurer adéquatement la PA de repos chez les patients MPOC.

Au Canada, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la deuxième cause de mortalité après le cancer, et l'une des principales causes d'hospitalisation. La prise en charge des individus souffrant de MCV repose sur l'évaluation et le traitement de plusieurs facteurs de risque cardiométabolique, lesquels comprennent le syndrome métabolique, l'activité physique et l'alimentation. L'adoption de saines habitudes de vie, incluant notamment une alimentation équilibrée, demeure la pierre angulaire de la prévention des MCV. En effet, une alimentation riche en fruits et légumes est inversement reliée à l'incidence de MCV. Les biomarqueurs d'exposition à la diète permettent par ailleurs d'étudier l'impact des facteurs alimentaires sur le développement des MCV. Les caroténoïdes plasmatiques, qui sont des biomarqueurs de la consommation de fruits et de légumes, sont associés à la santé cardiométabolique. L'alimentation influence en plus une multitude de facteurs omiques, modulant ainsi le risque de MCV. Les sciences omiques étudient l'ensemble complexe des molécules qui composent le corps. Parmi ces sciences, la génomique, l'épigénomique, la transcriptomique et la métabolomique s'intéressent respectivement à l'étude à grande échelle des gènes, de la méthylation de l'ADN, de l'expression génique et des métabolites. Étant donné qu'un seul type de données omiques ne permet généralement pas de saisir la complexité des processus biologiques, une approche intégrative combinant plusieurs données omiques s'avère idéale afin de déchiffrer la physiopathologie des traits complexes. La biologie des systèmes étudie les interactions complexes des différentes données omiques entre elles, et avec l'environnement ainsi que leur influence sur un trait d'intérêt, tel que la santé. Il existe plusieurs méthodes pour analyser et intégrer des données omiques. La génétique quantitative permet d'estimer les contributions des effets génétiques et environnementaux dans la variance de traits complexes. L'analyse de réseaux de corrélations pondérées permet de mettre en relation un grand nombre de données omiques interreliées avec un trait, comme par exemple un ensemble de facteurs de risque de maladies complexes. L'objectif général de cette thèse est d'étudier l'impact des déterminants omiques sur la relation entre l'alimentation et la santé cardiométabolique. Le premier objectif spécifique, utilisant une approche de la génétique quantitative, est de caractériser l'héritabilité des données omiques et des caroténoïdes plasmatiques ainsi que de vérifier si le lien avec des facteurs de risque cardiométabolique peut être expliqué par des facteurs génétiques et environnementaux. Le deuxième objectif spécifique, utilisant une approche de réseaux de corrélations pondérées, est d'évaluer le rôle des données omiques individuelles et combinées dans la relation entre les caroténoïdes plasmatiques et le profil lipidique. Ce projet de doctorat repose sur l'étude observationnelle GENERATION qui comprend 48 sujets en bonne santé répartis en 16 familles. Toutes les données omiques étudiées et les caroténoïdes plasmatiques ont démontré iii des ressemblances familiales dues, à des degrés divers, à l'effet de la génétique et de l'environnement partagé. La génétique et l'environnement sont également impliqués dans le lien entre la méthylation de l'ADN et l'expression génique ainsi qu'entre les métabolites, les caroténoïdes et les facteurs de risque cardiométabolique. L'utilisation de réseaux de corrélations pondérées a en outre permis de mieux comprendre le système moléculaire interactif qui relie les caroténoïdes, la méthylation de l'ADN, l'expression génique et le profil lipidique. En conclusion, ces travaux basés sur des données omiques individuelles et combinées analysées dans des approches de la génétique quantitative et de réseaux de corrélations pondérées ont mis en lumière la relation entre l'alimentation et la santé cardiométabolique. / After cancer, cardiovascular disease (CVD) is the second leading cause of death and one of the leading causes of hospitalization in Canada. CVD management is based on the assessment and treatment of several cardiometabolic risk factors, which include metabolic syndrome, physical activity, and diet. A healthy lifestyle, including a balanced diet, remains the key to prevent CVD. A diet rich in fruits and vegetables is inversely associated with CVD incidence. Biomarkers of exposure to diet are used to study the impact of dietary factors on the development of CVD. Plasma carotenoids, a biomarker of fruit and vegetable consumption, are associated with cardiometabolic health. Diet also influences a myriad of omics factors, thus modulating CVD risk. Omics sciences study the complex set of molecules that make up the body. Among these sciences, genomics, epigenomics, transcriptomics, and metabolomics consider the large-scale study of genes, DNA methylation, gene expression, and metabolites, respectively. Given that a single type of omics data usually does not capture the complexity of biological processes, an integrative approach combining multiple omics data proves ideal to elucidate the pathophysiology of diseases. Systems biology studies the complex interactions of different omics data among themselves and with the environment on a trait such as health. There are several methods for analyzing and integrating omics data. Quantitative genetics estimates the contributions of genetic and environmental effects to the variance of complex traits such as omics data. Weighted correlation network analysis allows the association of a large number of omics data with a trait such as risk factors for diseases. The general objective of this thesis is to study the impact of omics determinants in the link between diet and cardiometabolic health. The first specific objective, using a quantitative genetics approach, is to characterize the heritability of omics data and plasma carotenoids as well as to check if their link with cardiometabolic risk factors can be explained by genetic and environmental factors. The second specific objective, using a weighted correlation network approach, is to assess the role of individual and combined omics data in the relationship between plasma carotenoids and lipid profile. This project is based on the GENERATION observational study, which includes 48 healthy subjects from 16 families. All omics data studied showed familial resemblances due, to varying degrees, to genetic and common environmental effects. Genetics and environment are also involved in the link between DNA methylation and gene expression, as well as between metabolites, carotenoids, and cardiometabolic risk factors. Moreover, weighted correlation network analysis has provided insight into the interactive molecular system that links carotenoids, DNA methylation, gene expression, and lipid profile. In conclusion, the present study, using approaches from quantitative genetics and weighted correlation network analysis, brought to light the impact of some individual and combined omics data in the link between diet and cardiometabolic health

Les maladies cardio-métaboliques (MCM), c’est-à-dire des maladies chroniques en lien avec la fonction cardio-respiratoire ou le métabolisme, constituent aujourd’hui un enjeu important en santé publique. Le Canada, comme plusieurs pays occidentaux, est caractérisé par une très forte prévalence de ces maladies, celles-ci représentant jusqu’à 70% de la mortalité au pays. Malgré les efforts investis dans la quête d’une solution pour diminuer l’ampleur de ce fléau, ces conditions de santé demeurent en augmentation au sein de la population, cela tant au Québec qu’au Canada. Non seulement le vieillissement se fait-il de plus en plus présent dans nos sociétés, mais la prévalence des MCM est d’autant plus importante avec l’avancée en âge à cause des changements physiologiques associés au vieillissement. Dans le développement des MCM, l’inactivité physique serait le deuxième facteur de risque comportemental en importance au Canada, après le tabac, lorsqu’il est question d’association à la mortalité. Les taux d’inactivité physique sont les plus élevés chez les personnes âgées. D’un autre côté, si le manque d’activité physique (AP) mène au développement de MCM, l’adoption d’une pratique régulière d’activité physique est largement acceptée comme une mesure de prévention efficace pour diminuer le risque de développer ces maladies. Toutefois, malgré tous les bénéfices hautement reconnus associés à la pratique régulière d’AP, les taux d’inactivité physique sont encore très hauts au Canada. Dans l’objectif premier de diminuer la prévalence de l’inactivité physique dans nos populations, des recommandations d’activité physique ont été publiées et améliorées au fil du temps. Les dernières recommandations d’AP au Canada, publiées en 2011, stipulent que « [les adultes âgés de 18 ans et plus] devraient faire chaque semaine au moins 150 minutes d’AP aérobie d’intensité modérée à élevée par séance d’au moins 10 minutes ». Puisque l’adhérence aux recommandations d’AP est très variable dans la population, il semble que la pratique d’AP soit influencée par un ensemble complexe de facteurs. Les nombreux déterminants associés à la pratique d’AP ainsi que la modulation de la pratique d’AP selon les événements importants de la vie laissent supposer que la pratique d’AP ne décline pas linéairement à travers les années, mais propose plutôt des variations. Même si les signes des MCM n’apparaissent que plus tard dans la vie, il est reconnu que l’origine de plusieurs d’entre elles repose sur la petite enfance. Il y aurait donc un lien, direct ou indirect, entre la pratique d’AP à un jeune âge et la santé à un âge plus avancé. La littérature actuelle ne nous révèle que quelques études qui ont démontré l’impact de différentes trajectoires d’AP au cours de la vie sur les facteurs de risque de MCM à un âge avancé. Toutefois, ces études présentent des lacunes méthodologiques au niveau de la mesure des AP, de la population étudiée ainsi que du devis utilisé, ce qui ne nous permet pas de généraliser les résultats aux personnes âgées de 65 ans et plus, en bonne santé. Ainsi, notre étude vise principalement à déterminer si la pratique d’AP à travers la vie adulte est associée aux facteurs de risque de MCM à un âge avancé. Nous supposons que l’adoption d’un mode de vie actif à un âge avancé procurera des bénéfices similaires au niveau des facteurs de risque de MCM que le maintien d’un mode de vie actif tout au long de la vie. Afin de répondre à cette problématique, 1 378 hommes et femmes âgés entre 68 et 82 ans, provenant de l’étude longitudinale québécoise sur la nutrition comme déterminant d’un vieillissement réussi ont été inclus dans les analyses. L’AP à l’âge de 15, 25, 45, 65 ans et au moment de l’étude (moyenne d’âge de 74 ans) a été rapportée rétrospectivement, par une entrevue dirigée, en utilisant une version modifiée du questionnaire « Lifetime Total Physical Activity Questionnaire ». Les quatre domaines d’AP sont rapportés : les AP de loisirs (APL), les AP domestiques (APD), les AP de transport (APT) et les AP reliées à l’emploi (APE). Lors de leur visite, les participants ont aussi été soumis à une série de mesures : l’indice de masse corporelle, la circonférence de taille, la circonférence des hanches, la tension artérielle au repos, le glucose à jeun ainsi que les masses grasse et maigre par absorption biphotonique à rayons X. Le nombre ainsi que la gravité des conditions chroniques ont été auto-rapportés à l’aide du questionnaire « Modified Version of the Older American Ressources and Services Questionnaire ». Les résultats ont démontré que la pratique d’AP varie différemment selon le sexe : les hommes avaient une dépense énergétique de l’AP plus élevée que celles des femmes à tous les moments de la vie, et les variations dans leur pratique d’AP étaient plus prononcées bien qu’elles étaient dans le même sens. Pour les deux sexes, les APL et les APD augmentaient entre les âges de 25 et de 65 ans. Les APT diminuaient entre 15 ans et le moment de l’étude. Les APE augmentaient entre les âges de 15 et de 45 ans et diminuaient entre 45 ans et le moment de l’étude, tout comme la dépense énergétique totale de l’AP. D’un autre côté, chez les hommes, les APL sont inversement associées aux mesures anthropométriques, tandis que chez les femmes, aucun domaine d’AP n’est associé aux facteurs de risque de MCM. Quant au moment de la vie, il semblerait que, chez les hommes et les femmes, ce soient les AP pratiquées au moment de l’étude, tout domaine confondu, qui avaient le plus d’influence sur les facteurs de risque de MCM. Lorsque le domaine est combiné au moment de la vie, les APL pratiquées actuellement chez les hommes étaient les meilleurs déterminants des facteurs de risque de MCM, tandis que chez les femmes, aucune régression n’était significative. Finalement, il n’y aurait pas d’effet cumulatif de l’AP à travers la vie, mais plutôt un effet à court terme, suggérant que l’AP actuelle serait bénéfique pour améliorer les facteurs de risque de MCM à un âge avancé, et ce, autant chez les hommes que chez les femmes. En conclusion, nous affirmons que l’AP n’évolue pas de la même façon selon les domaines d’AP à travers la vie et le sexe. De plus, les domaines d’AP influencent les facteurs de risque de MCM différemment entre les hommes et les femmes. Finalement, les bénéfices reliés à la pratique d’AP semblent être à court terme. Ces résultats sont intéressants dans le développement de recommandations d’AP à tout âge, notamment après l’âge de 65 ans, afin de prévenir le développement de MCM. Toutefois, d’autres études devront être menées afin de confirmer nos résultats.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Titre de l'écran-titre (visionné le 23 février 2006). Bibliogr.

Ces travaux de recherche s'inscrivent dans le cadre du développement de nouvelles surfaces biocompatibles capables de contrôler l'adhésion d'agents pathogènes responsables de maladies neurodégénératives telles que les maladies de Creutzfeld Jacob, Alzheimer, Parkinson et Lewis. Deux axes de recherche ont été privilégiés. Notre approche se focalise en amont des dosages sur l'amélioration des procédures de stockage des prélèvements biologiques réalisés dans des tubes de type Eppendorf. Ces tubes en polypropylène induisent une perte du matériel génétique de plus de 70% accentuant la faible concentration en agent pathogène pour la détection immunoenzymatique. Dans le but de réduire les phénomènes indésirables d'adhésion des agents pathogènes à la surface des supports de stockage, deux voies de traitement ont été envisagées dans ce travail de thèse. La première consiste à modifier la surface du tube Eppendorf en une étape par décharge plasma fluoré, la seconde à créer de nouvelles surfaces hydrophiles en deux étapes couplant la technique des plasmas froids au greffage de polymères, les agents pathogènes pouvant être hydrophiles ou hydrophobes. Avec cette dernière technique, une voie originale a été abordée de part l'utilisation de solutions de greffage complexes composées à la fois de polymères et de molécules tensioactives. Les surfaces ainsi obtenues présentent une nano-structuration. Toutes les étapes de modification de la surface interne des tubes de stockage ont été caractérisées. Ces surfaces sont alors décrites selon leur caractère hydrophile ou hydrophobe grâce à la détermination des énergies de surface polaire et apolaire, selon leur charge de surface obtenue par mesure du potentiel d'écoulement, selon leur composition chimique déterminée par spectroscopie à photoélectrons X (XPS) et enfin selon leur topographie et leur rugosité relevées par microscopie à force atomique (AFM). Les interactions entre les groupements fonctionnels ainsi obtenus à la surface des tubes de stockage après les divers traitements et les protéines antigéniques considérées ont été interprétées en se référant aux différents modèles de l'adhésion pour des gammes de pH proches des protocoles biologiques usuels. Afin de s'assurer que ces nouvelles surfaces permettent bien une diminution de l'adhésion des agents infectieux sur la paroi interne des tubes de polypropylène, des analyses immunoenzymatiques ont été réalisées au sein des centres hospitaliers participant au projet STREP NEUROSCREEN n° LSHB-CT 2006-03 7719 (CRPP de Liège et CHU de Lyon). Ces analyses ont permis de montrer que la modification des surfaces entraîne une diminution de l'absorption des agents pathogènes jusqu'à 100% permettant ainsi une meilleure détection.

Diss.--Heidelberg, 1998. / Bibliogr. p. 263-273. Glossaire.

Texte remanié de: Th. Ph. D.--Faculty of medieval and modern languages--Oxford--University, 1999. / Bibliogr. p. [200]-217. Index.

Dissertation--Landau (Pfalz)--Univ. Koblenz-Landau, 2005. / Bibliogr. p. 266-281.