Texte remanié de: Diss. / Bibliogr. p. 213-226. Index.

Les tests moléculaires sont fréquemment demandés pour le diagnostic et le suivi des maladies infectieuses dans les pays développés. Cependant, sa disponibilité reste limitée dans les pays à ressources limitées dû à des contraintes de coûts, des technologies et des ressources humaines. Dans les régions éloignées, un accès limité aux installations de laboratoire constitue également un problème majeur. Le développement de méthodes de PCR sur plateformes ouvertes dans des laboratoires de référence tels que le Centre MURAZ au Burkina-Faso et l'utilisation d’échantillons de sang total capillaires sur DBS peuvent faciliter l'accès aux tests moléculaires.Selon la directive de l'OMS, la quantification de l'ARN du VIH à l'aide de DBS peut être une alternative dans les contextes d’accès difficile au laboratoire. Une préoccupation majeure est la spécificité sous-optimale de l’utilisation des DBS en raison de l'interférence de l'ADN du VIH archivé dans des cellules infectées sur la charge virale ARN du VIH. Dans une première étude, nous avons déterminé le niveau d'ADN du VIH-1 qui entravait la fiabilité de la quantification de l'ARN du VIH-1 sur des DBS. Une détection d'ARN du VIH-1 faussement positif (22/62, 35%) a été associée à des niveaux élevés d'ADN de VIH-1. Nos résultats indiquent que la spécificité des tests d'ARN du VIH-1 sur les DBS devrait être évaluée suivant les protocoles du fabricant sur les échantillons avec des niveaux d'ADN de VIH-1 de ≥1 000 copies / 106 cellules mononuclées du sang périphérique.Outre les infections fréquemment diagnostiquées, il est urgent d'intensifier la recherche d’infections négligées comme la leptospirose. Dans une seconde étude, nous avons exploré la leptospirose par des tests sérologiques et moléculaires comme cause négligée de maladie chez les patients atteints d’ictère fébrile au Burkina Faso. Les résultats ont montré pour la première fois que la leptospirose est une cause insoupçonnée de maladie fébrile aiguë dans ce pays semi-aride.Dans la dernière partie du doctorat, nous avons développé un test de PCR multiplex pour le diagnostic de la méningite à herpès simplex virus (HSV) et à Mycobacterium tuberculosis (MTB) chez des patients suspects de méningite aseptique. Cette qPCR qui a permis de tester dans un seul essai HSV 1/2 et MTB était très spécifique, sensible et reproductible. La concentration d'ADN la plus faible donnant 100% de signal de détection a été estimée à 2,12 copies / μl pour HSV1, 1,76 pour HSV2 et 2,15 copies / μl pour MTB. Parmi les 202 échantillons de LCR inclus dans cette étude, 5 (2,46%) étaient positifs: 2 (0,99%) pour HSV et 3 (1,47%) pour MTB. Ce test peut être particulièrement utile dans les cas de méningite / encéphalite avec un faible nombre de globules blancs dans le CSF.Notre projet a montré l'importance de la mise en œuvre de nouvelles méthodes moléculaires pour fournir des données préliminaires sur le fardeau des maladies infectieuses, y compris la leptospirose, la tuberculose et la méningite à HSV au Burkina Faso. Le DBS est un spécimen alternatif qui facilite l'accès aux tests moléculaires mais nécessite des études de validation. Les approches syndromiques doivent être testées et mises en œuvre dans les pays à ressources limitées en se basant sur l'expertise locale et la mise en œuvre de méthodes moléculaires dans les laboratoires de référence. / Molecular assays are frequently requested for the diagnosis and monitoring of infectious diseases. While nucleic acid testing is the standard of care in developed countries, its availability remains limited and constrained by cost, technologies, and human resources in many settings, including West Africa. In remote areas, limited access to laboratory facilities is also a main issue. The development of PCR methods on open polyvalent platform in reference laboratories such as the Centre Muraz in Burkina-Faso and the use of capillary whole blood collected on DBS specimens can facilitate access to nucleic acid testing.According to WHO guideline HIV-RNA quantification using DBS can be considered in settings where there is a lack of access to sites or nearby laboratory facilities for nucleic acid test. A major concern is the suboptimal lower specificity of DBS due to the interference of HIV-DNA copies archived in infected cells with HIV-RNA copies. In the first study we determined the HIV-1 DNA level that interfered with the reliability of HIV-1 RNA quantification on DBS specimens used for therapeutic monitoring (1). False-positive HIV RNA detection (22/62, 35%) was associated with high HIV-1 DNA levels. Our results indicate that the specificity of HIV-1 RNA assays on DBS should be evaluated following manufacturer protocols on samples with HIV-1 DNA levels of ≥1,000 copies/106 peripheral blood mononuclear cells.Beside infections frequently tested by nucleic acid tests there is an urgent need to scale up assay for neglected infection such leptospirosis. In the second study we explored leptospirosis by serological and molecular testing as a neglected cause of disease among patients with febrile icteric illness in Burkina Faso. The results showed for the first time that leptospirosis is an unsuspected cause of acute febrile illness in this semi-arid country.In the last part of the PhD, we developed a multiplex PCR assay for the diagnosis of tuberculosis and Herpes Simplex (HSV) meningitis among patients with suspected aseptic meningitis. This qPCR which allowed to test in a single run HSV 1/2 and M. tuberculosis was highly specific, sensitive and reproducible. The lowest DNA concentration giving 100% detection signal was estimated at 2.12 copies/µl for HSV1, 1.76 for HSV2 and 2.15 copies/µl for M. tuberculosis. Of the 202 CSF specimens included in this study, 5 (2.46%) were tested positive: 2 (0.99%) for HSV and 3 (1.47%) for M. tuberculosis. This assay may be especially useful in cases of meningitis/encephalitis with a low number of white blood cells count in the CSF.Our project stresses the importance of the implementation of news molecular methods to provide preliminary data about the burden of infectious diseases including leptospirosis, tuberculosis and HSV meningitis in Burkina Faso. DBS is an alternative specimen that facilitates access to nucleic acid tests but requires validation studies. Syndromic approach need to be tested and implemented in West Africa and should be based on local expertise and implementation of molecular methods in reference laboratories.

Entre 2008 et 2011, plus de 22 000 cas de rougeole ont été signalés en France. Comment la résurgence de cette « maladie du passé » peut-elle s’expliquer ? Un vaccin efficace existe pour s’en prémunir, mais il apparaît que de plus en plus de Français se méfient de cette méthode jugée dangereuse, inutile et/ou contre-nature. La résistance et l’hésitation face aux vaccinations ont gagné de nombreux pays occidentaux. La territorialisation de récentes épidémies de rougeole en Europe et en France donne à voir les espaces de sous-vaccination, corrélés à l’implantation de populations réfractaires aux vaccins. Comprendre l’inscription géographique du vaccino-scepticisme implique donc de relier les pratiques vaccinales aux contextes socio-territoriaux dans lesquels elles prennent place. L’analyse multiscalaire proposée dans ce travail permet ainsi d’articuler les modalités locales du refus vaccinal avec une approche plus globale du système de santé. Enfin, l’étude des représentations des différents acteurs (patients-citoyens, professionnels de santé, médias, experts et décideurs politiques) montre que la politique vaccinale est devenue plus qu’un investissement de santé publique, un enjeu de société. / Between 2008 and 2011, more than 22 000 cases of measles were reported in France. How can the resurgence of this “disease from the past” be explained? The existing vaccine is effective, yet it seems that more and more French people are wary of this method of protection which they consider dangerous, useless and/or unnatural.The reluctance and hostility to vaccination have spread across numerous western countries. The study of the territories affected by recent epidemics of measles in France and Europe points out spaces of sub-vaccination, correlated to vaccination-resisting populations. To understand the geographical localisation of this resistance, it is therefore necessary to connect the vaccinal practices with the social and territorial contexts of the skeptical populations. A multi-level analysis allows to articulate the local modes of vaccinal refusal with a more global approach to public health policy. Finally, a close study of the perceptions of the different actors involved (patients-citizens, healthcare professionals, media, experts and political decision makers) shows that vaccinal policy has become more than an investment of public health and is now a real societal challenge.

Un séropositif qui entretient une relation sexuelle non protégée avec un tiers sans lui révéler son statut sérologique ; une personne qui n’informe pas sa parentèle ou son conjoint de l’existence d’une anomalie génétique héréditaire ; des parents qui refusent de faire vacciner leur enfant ou qui le maintiennent malade à l’école ; une personne atteinte d’une forme aiguë de tuberculose qui emprunte le métro, ou pire encore avec des sacs contenant des bacilles de maladies pestilentielles. Si l’ensemble de ces situations rencontrées en pratique ne peuvent naturellement être appréhendées sous le même angle juridique, elles invitent cependant toutes à se demander si les particuliers répondent en justice des maladies qu’ils transmettent ou auxquelles ils exposent autrui. Si l’affirmative semble relever de l’évidence, un examen de la jurisprudence oblige cependant à grandement la nuancer. La question est, en outre, plus complexe qu’il n’y paraît car, si la transmission d’une maladie infectieuse franchit régulièrement les portes des palais de justice, la transmission génétique en reste pour l’heure éloignée. Mais pour combien de temps encore ? Pour mieux appréhender les enjeux, actuels et futurs, attachés à l’intrusion de la responsabilité dans des domaines qui ressortent habituellement de la sphère privée et de l’autonomie décisionnelle, il faut vérifier l’étendue réelle de la responsabilité individuelle qui pèse sur la population, en déterminant la nature exacte de celle-ci et surtout sa capacité à faire œuvre de dissuasion. La juste conciliation entre sécurité et liberté, entre droits et devoirs, n’étant manifestement pas encore trouvée, la présente thèse contribue à en déterminer le point d’équilibre. / An HIV positive person who is in a non-protected sexual relationship with a third party without revealing his serologic status ; a person who does not inform his relatives or his spouse of the existence of a genetic inherited anomaly ; parents who refuse to vaccinate their child or who let him stay in school ill ; a person reached by an acute shape of tuberculosis who takes the subway, or even worse who carries bags full of bacilli of stinking diseases. If these situations encountered in practice can’t be understood under the same legal angle, they all however invite one to wonder if a private party should be taken to justice regarding the diseases they transmit or from which they expose others. If the affirmative answer appears to be the evidence, a study of the case-law however forces to significantly nuance it. Furthermore, the question is more complexe than it seems, because, if the transmission of a genetical disease regularly crosses the doors of the courts, the genetic transmission is still far from them today. But for how long ? To better understand today and tomorrow’s stakes, linked to the intrusion of the responsibility in areas which usually fall within the context of the private sphere and decision making autonomy, we must check the real scope of the individual responsibility placed on the population, by determining its exact nature, and especially its capacity to achieve public deterrence. The careful reconciliation between security and liberty, between rights and duties, has not yet obviously been found, this thesis contributes to assess its balance point.

La majorité des infections par le VIH de l’enfant sont acquises par transmission de la mère à l’enfant en période périnatale. Le fait que le système immunitaire des nourrissons soit « immature » par certains aspects et le fait que le virus transmis ait déjà échappé au contrôle de l’environnement immunitaire maternel, génétiquement proche de celui de l’enfant, sont probablement responsables du risque important que l’évolution naturelle soit extrêmement rapide lorsque l’infection est acquise en tout début de vie. En l’absence d’un traitement antirétroviral, la réplication virale va en effet se maintenir à un niveau très élevé pendant les premières années de vie chez tous les enfants et jusque 25% d’entre eux vont évoluer jusqu’au stade SIDA ou le décès durant leur 1ère année de vie. L'utilisation des traitements antirétroviraux puissants actuellement disponibles permet de réduire drastiquement la réplication virale et a profondément modifié le pronostic de l’infection par le VIH. D’une infection inéluctablement fatale, elle est devenue une affection chronique peu ou pas évolutive pour autant que le traitement antirétroviral soit pris de façon ininterrompue. Dans ce travail, nous présentons les résultats d’une étude prospective qui incluait les patients chez qui un traitement antirétroviral efficace était débuté pour la première fois. Nous avons pu démontrer que le nombre de lymphocytes CD4+ naïfs était d’autant plus rapidement reconstitué après l’initiation d’un traitement antiviral que celui-ci avait été débuté jeune. Non seulement les patients restauraient leurs nombres de cellules CD4+, et leurs cellules CD4+ naïves en particulier, mais des tests plus fonctionnels des lymphocytes (réponses lymphoprolifératives aux mitogènes) montraient également une nette amélioration sous traitement antirétroviral. Malgré cela, certaines anomalies, et en particulier l’activation des lymphocytes CD8+ persistaient après un an de traitement.Dans une étude cross-sectionnelle ayant inclus 46 patients, nous avons ensuite démontré qu’un traitement antirétroviral de longue durée débuté lorsque l’immunodépression est déjà sévère permet de récupérer des réponses lymphoprolifératives semblable à celles des progresseurs lents, y compris contre un antigène spécifique du VIH ce qui n’est généralement pas le cas chez les adultes. Toutefois, des altérations dans la sécrétion des cytokines en réponse à un mitogène (la phytohémagglutinine) persistent, et la sécrétion de cytokines après stimulation par un antigène spécifique du VIH est biaisée vers une réponse de type Th2, montrant encore une fois que si les capacités d’immunorestauration des enfants sont très importantes, des anomalies immunitaires persistent même après un traitement de longue durée lorsque le traitement est débuté à un stade avancé dans l’évolution de la maladie.Dans le contexte de l’absence d'espoir d'atteindre l'éradication du virus par la seule utilisation des drogues antirétrovirales, la caractérisation du phénotype des patients « non progresseurs » prend tout son sens. Nous avons donc axé notre travail suivant sur la caractérisation des patients chez qui la maladie progresse lentement et qui gardent une réplication virale basse sans prendre de traitement antirétroviral. Ces patients ont une faible activation et une faible différentiation de leurs lymphocytes CD4+ et un profil particulier de réponses CD4 vis-à-vis de la protéine Gag du VIH.Enfin, la dernière partie du travail décrit les bénéfices de ces traitements lorsqu’ils sont administrés très précocement (dans les 2 mois après la naissance) et le devenir à long terme de ces enfants en se basant sur la cohorte suivie au sein du CHU Saint-Pierre. L’histoire naturelle de l’infection par le VIH de l’enfant contaminé par sa mère est en effet caractérisée par une évolution bi-modale. Trois quarts des enfants infectés vont avoir une évolution comparable aux patients infectés à l’âge adultes, mais le dernier quart aura une évolution beaucoup plus rapide menant au développement d’une affection classant l’enfant au stade SIDA ou au décès dans la première année de vie. De plus, à cet âge, il y a un large recouvrement entre les valeurs des taux de lymphocytes CD4+ des enfants qui vont évoluer rapidement ou plus lentement. Nous avons participé activement à la démonstration qu’un traitement antirétroviral très précoce est très bien supporté par les nourrissons, est capable d’empêcher la réplication virale de façon durable et réduit la quantité de DNA proviral intracellulaire prévenant de ce fait les manifestations cliniques ou biologiques de l’infection. Alors que les adultes infectés par le VIH expriment quasi toujours des anticorps contre le VIH, même lorsqu’ils sont traités très précocement par une trithérapie, les enfants traités précocement deviennent souvent séronégatifs. Ils perdent les anticorps spécifiques contre le VIH transmis durant la grossesse mais n’en sécrètent pas par la suite, alors qu’ils peuvent les synthétiser dès que le traitement antirétroviral est interrompu. Ces patients traités très précocement ont un profil particulier caractérisé par un système immunitaire non altéré par l’infection par le VIH mais aussi par l’absence de défenses spécifiques contre ce virus et un réservoir viral très faible. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Afin de guider les politiques de santé publique, il semble intéressant de vérifier l’efficacité des actions de lutte contre le paludisme (ALP). Pour ce faire, l’on tend à évaluer l’impact d’une ALP sur l’incidence de la maladie par exemple, mais cette approche permet difficilement d’isoler l’effet d’une ALP par rapport aux autres interventions déployées simultanément, et par rapport aux interférences environnementales et sociales. La modélisation mathématique est également d’un recours limité puisqu’elle établit des inférences à partir de l’efficacité théorique de l’intervention (efficacy en anglais) mesurée au cours d’essais contrôlés. La mesure directe de l’efficacité de l’intervention sur le terrain (effectiveness en anglais), c’est-à-dire sous l’influence de facteurs biologiques, environnementaux et humains, est cependant possible. En particulier, des enquêtes épidémiologiques appropriées permettent de mesurer l’association entre l’exposition aux ALP et le poids du paludisme.Dans le cadre de cette thèse, plusieurs études de ce type ont été menées pour évaluer l’effectiveness des ALP à Madagascar. Ce pays a l’avantage de présenter un contraste important en terme de transmission du paludisme, certaines parties étant en phase de pré-élimination et d’autres présentant une transmission du paludisme intense et continue. (...)Ce travail de thèse propose une méthodologie d’évaluation de l’effectiveness des ALP transposable dans d’autres contextes, et démontre l’utilité de cette approche. Dans un contexte mondial où les financements internationaux stagnent, ces résultats apportent des informations et outils utiles pour poursuivre la lutte contre le paludisme. / In order to guide policy making in public health, it seems useful to confirm the effectiveness of malaria control interventions (MCI). To achieve this, one may evaluate the impact of a given MCI on the incidence of the disease, for example, but this approach won’t easily disentangle the effects of the intervention from those of other MCIs deployed simultaneously, and from influences of environmental and social factors. Mathematical modelling won’t be helpful in this purpose since it infers the impact from the efficacy measured in controlled trials. The direct estimation of the effectiveness of the intervention under fields conditions, i.e. under the influence of biological, environmental and human factors, is nevertheless possible. In particular, appropriate epidemiological surveys can estimate the association between exposure to MCIs and malaria.The present thesis describes the results of several studies conducted to evaluate the effectiveness of MCIs in Madagascar. This country has the advantage to include constrasted malaria transmission patterns, with areas earmarked for pre-elimination and others with intense and perennial malaria transmission. (...)Overall this thesis proposes a methodology for the evaluation of the effectiveness of MCIs that can be transferred to other settings, and demonstrates the usefulness of this approach. In a global context of stagnating international funding, these results provide valuable information and tools to carry on the fight against malaria.

Les maladies infectieuses posent un problème majeur de santé publique à travers le monde. En effet, les maladies infectieuses étaient la cause en 2004 de près de 15 millions de décès, que ce soit pour des pathogènes émergents, des pathogènes connus de l’homme depuis de nombreuses années ou encore des pathogènes ré-émergents (Estimation 2004 de l’OMS). Ce nombre a diminué. Cette évolution à la baisse touche la plupart des maladies infectieuses, mais une augmentation reste du domaine du possible comme l’a démontré la récente épidémie d’Ebola. Pour lutter contre ces maladies infectieuses, de nombreux outils de surveillance épidémiologique ont vu le jour à travers le monde. Ces systèmes ont pour but de détecter et d’identifier le plus précocement possible des évènements épidémiques favorisant l’alerte auprès des autorités compétentes et la mise en place de contre-mesures. L’objectif de notre travail a été de construire et de développer un système de surveillance épidémiologique à partir des données de laboratoire de microbiologie de la région Provence-Alpes Côte d’Azur (PACA). Ce système doit nous permettre d’identifier de possibles évènements anormaux de façon hebdomadaire à partir des données des différents laboratoires participants. Le système de surveillance nous a par la suite permis de déclarer plusieurs alertes auprès de l’Agence Régionale de Santé (ARS) PACA, de valoriser notre travail par des publications et enfin de valoriser le travail des laboratoires en leur transmettant une rétro-information contenant les principales alarmes de la semaine. / Infectious diseases are a major public health problem worldwide. Indeed, infectious diseases were the cause in 2004 to nearly 15 million deaths, whether for emerging pathogens, pathogens known to man for many years or even re-emerging pathogens (2004 Estimation of WHO). It has fallen since we moved, for example, 1.27 million cases of malaria in 2004 to 854,600 in 2013. This downward trend affecting most infectious diseases, but an increase is still the realm of possibility as the demonstrated by the recent outbreak of Ebola.To fight against these infectious diseases, many epidemiological surveillance tools have emerged worldwide. These systems are designed to detect and identify as early as possible of possible epidemic events to promote the warning to the competent authorities and the establishment of counter-measures. The objective of our work was to build and develop an epidemiological surveillance system from the microbiology laboratory data of the Provence-Alpes Côte d'Azur (PACA). This system should enable us to identify possible abnormal events weekly data from the different participating laboratories. The monitoring system has enabled us later to declare several warnings from the Regional Health Agency (ARS) PACA, enhance our work through publications and finally to promote the work of laboratories by providing them a feedback containing the main alarms of the week.The development and automation of the system through the creation of an IT platform developed within the Mediterranean Institute University Hospital Infection (IHU) and by increasing the number of participants and the extension of this system to other regions in France or other countries.

L'étude des pathogènes est un des piliers des progrès en santé publique des dernières décennies. Actuellement, un axe principal qui reste à explorer pour poursuivre ces progrès réside dans l'étude des interactions entre les différents pathogènes qui circulent dans les mêmes populations. En effet, comme n'importe quel être vivant, un pathogène s'inscrit dans un écosystème avec lequel il interagit grandement et qui comporte, entre autres, d'autres pathogènes. Dans cette thèse nous nous sommes intéressés aux implications de ces interactions à différents niveaux. Tout d'abord, un large travail bibliographique a été mené afin d'identifier les interactions déjà connues et référencées, d'en tirer une catégorisation claire et utile, de souligner les manques actuels de la littérature dans ce domaine et d'introduire le concept de susceptibilité réalisée. Dans une seconde partie, il a s'agit d'explorer les conséquences dynamiques possibles de certaines interactions identifiées précédemment et de tenter de développer des méthodes largement utilisables de détection d'interactions à partir de données populationnelles. Enfin, la dernière partie se penche sur le cas particulier de la Dengue, dont les quatre sérotypes interagissent fortement entre eux, et des possibles conséquences de ces interactions pour la vaccination contre cette maladie. Cette thèse apporte une nouvelle vision de la dynamique des pathogènes, en les intégrant dans le cadre plus large de la communauté de pathogènes. Elle ouvre sur les possibles progrès des méthodes statistiques et comment les modèles théoriques pourraient aider à la compréhension des communautés de pathogènes. / The study of pathogens is a keystone of considerable progress for Public Health in the last decades. Nowadays, a promising field of study are interactions between pathogens circulating in the same populations. Indeed, just as any living species, a pathogen is part of an ecosystem, and within this ecosystem it interacts with numerous things, including other pathogens. In this PhD thesis we have been interested in the consequences of such interactions at several scales. Firstly a wide bibliographic work has been accomplish in order to identify known and documented interactions. From this work we propose several categories of interactions and point out the gaps in this literature. Then we explored the potential consequences on population of several interactions described in the first part, and tested promising methods to detect such interaction from population-scale data. Lastly we focused on the specific example of dengue, where four strongly interacting serotypes and current vaccine developments rise the issue of the interference between interactions and Public Health policies. A broader vision of pathogens dynamics rises from the embedding of pathogens into a community, and this vision could benefit from progress in statistical methods and theoretical models.

Dans un contexte de ressources limitées, les analyses médico-économiques participent à la réflexion sur l'allocation optimale des budgets disponibles et contribuent à l'identification des priorités de santé publique. Parmi elles, les analyses coût-efficacité permettent de comparer l'efficience de différentes alternatives permettant d'aider à faire un choix. Lorsque ces analyses sont appliquées à la vaccination, elles présentent des particularités que nous avons explorées et illustrées à travers trois pathologies infectieuses prises en charge en France.Vaccination post-exposition conditionnelle au diagnostic de l'immunité avec l'exemple du tétanos, compte-tenu de la disponibilité de tests de diagnostic rapide de l'immunité antitétanique. Vaccination post-exposition conditionnelle à la nature de l'exposition avec l'exemple de la rage, compte-tenu d'un faible niveau de risque.accination préventive avant la période à risque de survenue de l'infection avec l'exemple des infections materno-f¿tales à cytomégalovirus (CMV), compte-tenu des résultats d'un nouveau candidat vaccin.Nos résultats montrent que l'efficience de stratégies vaccinales peut être optimisée si une attention particulière est portée à la mise en place d'un moyen de dépistage de l'immunité sensible et peu coûteux et si ces stratégies sont en adéquation avec le niveau du risque infectieux réel. Le coût-efficacité est également maximisé lorsque la stratégie vaccinale tient compte de l'hétérogénéité du risque infectieux au sein de la population cible. Ces résultats pourraient être utilisés par les autorités de santé pour l'évaluation d'interventions vaccinales futures ou actuellement implémentées en France. / In a context of limited resources, health economic analyses contribute to the optimal allocation of available budgets and public health priorities assessment. Among them, cost-effectiveness analyses allow to compare the efficiency of several alternatives in order to make an informed choice. When those analyses are applied to immunization interventions, they present specific characteristics that we explored and illustrated based on three infectious diseases in the French context.1) Post-exposure immunization conditional to immunity screening with the example of tetanus and the quick diagnostic tests available to screen tetanus immunity.2) Post-exposure immunization conditional to the type of exposure with the example of rabies in a low-risk context. 3) Preventive vaccination before the at-risk period of infection through the example cytomegalovirus (CMV) infections during pregnancy, with the available results of a new vaccine candidate.Our results showed that efficiency immunization strategies can be maximized if we emphasize on the implementation of screening methods that are sensitive and inexpensive, and if those strategies are in adequacy with the real risk of infection. Efficiency is also optimized when the immunization strategy takes into account the heterogeneity of the risk of infection in the target population. Those results could be used by health authorities in the evaluation of current or future immunization interventions implemented in France.

Les réseaux de surveillance en santé humaine reposent souvent sur des professionnels de santé (fournisseurs) volontaires organisés en réseau, qui rapportent les cas de maladie observés dans leur patientèle. Les caractéristiques de ces fournisseurs, leur répartition spatiale et leur participation ne peut pas être contrôlée: ils ne constituent pas un échantillon aléatoire. La représentativité est un point important lorsque l'information collectée n'est pas exhaustive, elle assure que le réseau fournit une représentation précise de la population touchée. Dans cette thèse, on s'intéresse aux méthodes de réduction du biais des estimations produites par un réseau de surveillance reposant sur des données fournies par un échantillon de professionnels de santé volontaires. Les travaux reposent sur l'expérience en France du réseau de médecin généralistes Sentinelles. L'estimateur de Horvitz-Thompson a été utilisé pour réduire le biais des estimations grâce à la définition des probabilités d'inclusion reposant sur la différence d'activité des médecins participants et non-participants. Nous avons également étudié l'impact de l'échantillonnage spatial des médecins grâce à des données simulées. Nous montrons l'utilisation de poids de sondage incluant la densité médicale locale permet de s'affranchir des variations temporelle et spatiale des fournisseurs. Enfin, les différentes méthodes de redressement proposées ont été appliquées pour l'estimation annuelle de l'efficacité du vaccin anti-grippal. Les différents travaux montrent l'apport de méthodes statistiques appropriées à l'utilisation de données collectées en médecine générale pour informer précisément les acteurs de santé publique. / Disease surveillance networks are usually based on a group of health professionals or institutions which monitor one or more diseases. These data providers report cases seen among their patients. The characteristics of these providers, their spatial distribution and their participation to the network cannot be controlled: they are not a random sample of health professionals. Representativeness must be considered in networks where collected information are not exhaustive. It ensures that the network could provide an accurate representation of the population affected by the disease. In this thesis, we are interested in estimation methods for data produced by a surveillance network based on voluntary participation. The different works are based on the experience of the French practice-based Sentinelles network.The Horvitz-Thompson estimator was used to reduce the bias of incidence estimates. Inclusion probabilities were based on the difference in activity of participating and non-participating general practitioners in surveillance. We also study the impact of the spatial sampling of professionals participating to a surveillance network. By a simulation study, we show that sample weights based on local medical density eliminates the temporal and spatial variations of the providers. We ultimately applied these adjustments to estimate influenza vaccine effectiveness using data provided by GPs participating to the French Sentinelles network.These works show the contribution of appropriate statistical methods for epidemiological data collected in primary care to accurately inform public health authorities.