El objetivo de la tesis aquí presentada fue el de proporcionar información sobre la epidemiología del circovirus porcino tipo 2 (PCV2). Los cuatro estudios incluidos en esta Tesis Doctoral se resumen a continuación: El primer estudio fue dirigido a averiguar la prevalencia de PCV2 y otros virus porcinos, en concreto el virus reproductivo y respiratorio porcino (PRRSV), el virus de la influenza porcina (SIV), el virus de la enfermedad de Aujeszky (ADV) y parvovirus porcino (PPV) en granjas porcinas españolas. Se obtuvo que a principio-mitad de los 2000, PCV2 y PPV mostraron evidencias de una distribución ubicua en cerdos; PRRSV y SIV también estaban extendidos. La seroprevalencia del virus salvaje de ADV disminuyó con el tiempo. La seroprevalencia en verracos era inferior que en madres y engorde. El Segundo trabajo consistió en un estudio exploratorio de casos-controles dirigido a encontrar factores de riesgo que, en asociación con la infección por PCV2, inducían la expresión de la enfermedad sistémica por PCV2 (ES-PCV2), una enfermedad multifactorial. Se concluyó que la infección temprana por PCV2, medida por la evidencia de seroconversión, es un factor predisponente para el desarrollo de ES-PCV2. El tercer estudio se enfocó a los antecedentes genéticos, un factor de riesgo específico para la ES-PCV2. Se concluyó que los antecedentes genéticos son un factor de riesgo para el desarrollo de ES-PCV2. Los lechones procedentes de verracos Pietrain mostraron el mejor rendimiento clínico seguido de los de verracos Large White x Pietrain. Los lechones de verracos Large White x Duroc fueron los más afectados por ES-PCV2. Finalmente, el último estudio fue dirigido a averiguar el efecto de la carga de PCV2 en suero en la ganancia media diaria de peso (ADWG) durante el periodo post-destete. Se concluyó que la variación de ADWG entre cerdos en granjas afectadas por ES-PCV2 está parcialmente explicada por la cantidad de PCV2 en suero desde el destete al sacrificio. Se identificaron 3 subpoblaciones de cerdos con diferentes cargas de PCV2 en este periodo. Estas subpoblaciones experimentaron diferentes ADWG, donde cuanto mayor era la carga de PCV2 menor era el ADWG. / The present thesis aimed to provide information on porcine circovirus type 2 (PCV2) epidemiology. The four studies included in this PhD Thesis are summarised below: The first study aimed to assess the prevalence of PCV2 and other swine viruses, namely reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV), swine influenza virus (SIV), Aujeszky’s disease virus (ADV) and porcine parvovirus (PPV) in Spanish pig herds. It was obtained that in the early-mid 2000s, PCV2 and PPV showed evidence of ubiquitous distribution in pigs; PRRSV and SIV were also widespread. Seroprevalence against ADV wild virus decreased over time. Boar studs had lower seroprevalences than sow and fattening herds. The second work consisted in an exploratory case-control study aimed to assess risk factors that, in association with PCV2 infection, induced the expression of porcine circovirus type 2-systemic disease (PCV2-SD), a multifactorial disease. It was concluded that early infection by PCV2, measured by evidence of seroconversion, is a predisposing factor for PCV2-SD occurrence. The third study focused on the pig genetic background, a specific risk factor for PCV2-SD. It was concluded that the genetic background is a risk factor for PCV2-SD development. Piglets from pure Pietrain boars showed the best clinical performance followed by piglets from Large White x Pietrain boars. Piglets from Large White x Duroc boars were the most affected by PCV2-SD. Finally, the last study aimed to assess the effect of PCV2 loads in pig serum on average daily weight gain (ADWG) during the postweaning period. It was concluded that ADWG variation among pigs in PCV2-SD affected farms is partly explained by serum PCV2 load from weaning to slaughter age. Three subpopulations of pigs with different serum PCV2 loads from weaning to slaughter age were identified. These subpopulations experienced significantly different ADWG, in which the higher the PCV2 load the lower the ADWG.

Les tècniques dels IGRAs (Interferon-gamma release assays) Quantiferon-TB Gold in Tube (QFN-G-IT) així com el T-SPOT.TB, quantifiquen la resposta cel·lular immune a través de la detecció de l’ Interferó-gamma (IF-γ) produït per les cèl·lules T sensibilitzades prèviament, en resposta a una estimulació in vitro amb antígens específics: l’ESAT-6, CFP-10 i TB7.7, que estan presents al M. tuberculosis complex, però absents en el bacil vacunal BCG i la majoria de les micobactèries no tuberculoses. L’objectiu d’aquesta Tesi Doctoral és comparar la utilitat clínica d’aquestes tècniques amb la prova de la tuberculina (PT) en diferents situacions. 1er Estudi: Avaluar la positivitat del QFN-G-IT i el T-SPOT.TB en adults amb Tuberculosi (TB) activa. La sensibilitat global en els casos amb confirmació microbiològica va ser del 75,9% utilitzant T-SPOT.TB i del 58,2% amb QFN-G-IT. En els pacients inclosos en l'inici del tractament, la sensibilitat per a T-SPOT.TB va ser del 83,3% i del 69,4% per QFN-G-IT. Per contra, en els pacients avaluats durant el tractament, la sensibilitat va ser del 69,8% per a T-SPOT.TB i 48,8% per QFN-G-IT. 2n Estudi: Avaluar els IGRAs i la PT en el diagnòstic de la Infecció Tuberculosa (IT) en nens reclutats en estudis de contacte i cribratges de salut públics. La concordança entre la PT i els IGRAs va ser alta en els nens no vacunats amb BCG. Les variables associades amb resultats discordants van ser: pertànyer al grup de cribratge (OR ajustada = 6,9; 95% CI = 3.4-14.4; p <0,001); ser vacunats amb BCG (OR ajustada = 10,1; IC del 95% = 3.3-30.9; p <0,001); i PT entre 5-9 mm (OR ajustada = 10,4; IC del 95% = 3.5-31.1; p <0,001). En 6 dels 12 nens no vacunats amb BCG que presentaven una PT entre 5 i 9 mm i ambdós IGRAs negatius, la detecció de cèl·lules T sensibilitzades contra Mycobacterium avium va ser positiva. 3r Estudi: Investigar el paper de l’ambient i dels factors de risc de l'hoste per a la IT en els estudis de contactes amb TB pulmonar bacil·lífera. La concordança entre IGRAs i PT va ser lleu, especialment en vacunats amb BCG, mentre entre IGRAs va ser substancial i independent de la presència de vacuna. Vam detectar una major quantitat de cèl·lules T responedores a l’estimulació amb CFP-10 (p =0.029) i l’ESAT6/CFP10 (p = 0.042) i una major quantitat d’IF-γ alliberat (p = 0.015) en els contactes adults amb > 6 h en comparació amb els de < 6 hores d'exposició . L'amuntegament no es va associar amb la positivitat de cap de les proves. La positivitat de la PT no es va correlacionar amb els factors de risc estudiats: tos, retard diagnòstic; mida de l'habitació; amuntegament. Tanmateix, ambdós IGRAs van mostrar una associació significativa amb la presència de tos i la mida de l'habitació. En resum, els resultats de tots els estudis presentats en aquesta Tesi Doctoral mostren que els nous mètodes de laboratori basats en la detecció de d’IF, poden ajudar en la pràctica clínica diària en el diagnòstic de la TB, tant en la Malaltia, com en la Infecció. Encara que no són capaços de distingir entre la Tuberculosi latent i activa, tenen utilitat com a mètode complementari per al diagnòstic de la Malaltia activa, i com la principal eina en el maneig dels estudis de contactes, tant en nens com en adults. / Interferon-γ (IF-γ) release assays (IGRAs), Quantiferon-TB Gold in Tube (QFN-G-IT) as well as T-SPOT.TB quantify the cellular immune response by detecting IF-γ, produced by T-cells sensitized previously, in response to in vitro stimulation with specific antigens: ESAT-6, CFP-10 and TB7.7 which are present in M. tuberculosis complex but absent in BCG vaccine strain and most environmental mycobacteria. The purpose of this Doctoral Thesis is to test and compare the clinical utility of both IGRA techniques and TST in different situations. 1st Study: To assess the positivity of QFN-G-IT and T-SPOT.TB test in adult patients with active tuberculosis (TB). The overall sensitivity in microbiologically confirmed patients was 75.9% using T-SPOT.TB and 58.2% using QFN-G-IT. In patients included at the beginning of the treatment, the sensitivity for T-SPOT.TB was 83.3% and 69.4% for QFN-G-IT. In contrast, in patients evaluated during treatment, the sensitivity was 69.8% for T-SPOT.TB and 48.8% for QFN-G-IT. 2nStudy: To evaluate IGRAs and TST in diagnosing TB infection in children, recruited from contact-tracing studies and from public health screenings. The agreement between TST and IFN-γ-tests was high in non-BCG-vaccinated children. Variables associated with discordant results were: belonging to the screening group (adjusted OR=6.9; 95%CI=3.4.14.4; p<0.001); being vaccinated with BCG (adjusted OR=10.1; 95%CI=3.3.30.9; p<0.001); and TST between 5-9 mm (adjusted OR=10.4; 95%CI=3.5.31.1; p<0.001). In 6 of 12 children non-BCG-vaccinated, with a TST induration between 5 and 9 mm, and both IFN-γ tests negative, the detection of sensitized T cells against Mycobacterium avium was positive. 3rd Study: To investigate the role of the environment and of host-related risk factors for TB infection using TST and IGRAs. Overall agreement of TST and both IGRAs was mostly slight, aside from in BCG-unvaccinated children, where it reached the best agreement. In adults, we found a higher amount of responding T cells after stimulation with CFP-10 (p =0.029), ESAT6/CFP10 (p = 0.042) and in the amount of IFN-γ released (p = 0.015) in contacts with >6 h of exposure, in comparison to the contacts with <6 h of exposure. Overcrowding was not associated with the positivity of any of the tests. The TST positivity was not correlated with any risk factors: cough; delayed diagnosis; room size; overcrowding. However both IGRAs associated better than TST with cough and the size of the room where contact was made. The results of all the studies presented in this doctoral thesis show that the new laboratory methods for the immunodiagnosis of latent tuberculosis infection, can help in daily clinical practice in the diagnosis of TB – the disease as well as the infection thereof. Although the IFN-γ tests are not able to distinguish between latent and active tuberculosis, they can be used, as a complementary method in the diagnosis of active TB, and as the main tool in the management of contact studies, both in children as well as in adults.

El desarrollo del tratamiento antirretroviral altamente efectivo ha logrado una mejoría importante en la morbilidad, mortalidad y expectativa de vida de los pacientes infectados por VIH-1. No obstante, es un tratamiento de por vida y los agentes que suelen utilizarse no están libres de efectos secundarios a largo plazo. Es también un tratamiento costoso, tiene riesgo potencial de interacciones con otros fármacos y puede tener una posología complicada. Por lo tanto, sigue siendo necesaria la búsqueda continua de combinaciones de fármacos antirretrovirales igual de eficaces pero más simples que los regímenes terapéuticos estándares, que permitan resolver sus potenciales efectos secundarios o ahorrar recursos terapéuticos y económicos. Este proyecto de tesis doctoral por compendio comprende la evaluación de 3 regímenes terapéuticos diferentes, empleados como estrategias de simplificación, que permiten además manejar algunos efectos secundarios derivados de los antirretrovirales. Todos estos estudios han sido realizados en pacientes procedentes de la práctica clínica habitual y con problemas comunes que en ella encontramos, por lo que los resultados obtenidos tienen una aplicabilidad inmediata que sin duda alguna llevan a un mejor cuidado de los pacientes infectados por el VIH. En el primer estudio, se evalúa el potencial que tiene la monoterapia con darunavir/ritonavir como estrategia de simplificación en pacientes con supresión virológica sostenida. Al ser ésta una estrategia ahorradora de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, permite prevenir la toxicidad que se deriva de su uso, a la vez que disponer de ellos en futuras ocasiones. Según los resultados obtenidos, la monoterapia con darunavir/ritonavir es eficaz y segura en la práctica clínica habitual y los fracasos virológicos observados no se asocian al desarrollo de mutaciones de resistencia en el gen de la proteasa contra el darunavir. Además, podría ser de utilidad en el manejo de la hipertrigliceridemia secundaria al uso de lopinavir/ritonavir. En el segundo estudio se evalúa la combinación de atazanavir no potenciado junto a la co-formulación de abacavir/lamivudina. Este constituye un régimen de tratamiento triple con buena tolerancia que, al no incluir ritonavir como potenciador farmacológico, mejora las cualidades metabólicas de atazanavir, que es actualmente el inhibidor de proteasa con menor impacto en el metabolismo lipídico y glucídico que hasta ahora tenemos disponible. Aunque el uso no potenciado de atazanavir suele reconocerse como menos eficaz que cuando se administra potenciado con ritonavir, los resultados demuestran que su administración conjunta con abacavir/lamivudina, es eficaz y tiene bajo riesgo de fracaso virológico cuando se utiliza como estrategia de simplificación en la práctica clínica. Además, tiene buena tolerancia, con un bajo riesgo de interrupciones terapéuticas debido a hiperbilirrubinemia e ictericia clínica, y es útil en el manejo de los trastornos lipídicos asociados a ritonavir. En el tercer análisis, se demuestra que raltegravir puede utilizarse como sustituto de enfuvirtide, un inhibidor de la entrada de uso parenteral, en pacientes con amplia experiencia previa y multirresistencia a múltiples agentes antirretrovirales. Raltegravir es un fármaco de reciente introducción en el arsenal terapéutico antirretroviral, menos costoso que enfuvirtide, de uso oral, y excelente perfil de tolerancia y seguridad. En este estudio se constata la efectividad de dicha estrategia, manteniéndose una elevada eficacia virológica e inmunológica y logrando la resolución de los efectos adversos derivados de la administración subcutánea de enfuvirtide. Finalmente, todos los estudios demuestran cómo las distintas combinaciones de antirretrovirales evaluadas y empleadas como estrategias de simplificación son capaces de mantener altas tasas de eficacia virológica e inmunológica, a la vez que permiten resolver algunas toxicidades comunes en la práctica clínica habitual y ahorrar recursos farmacológicos. / The development of highly active antiretroviral treatment has led to a significant improvement in morbidity, mortality and life expectancy of HIV-1 infected patients. However, it is a lifelong treatment and long-term side effects may be frequent. In addition, the therapy is expensive, it has a potential risk of interactions with other drugs, and some treatments have a complicated dosage. Therefore, clinical research with new strategies similarly effective to standard regimens but simpler is still necessary. In addition, useful approaches that solve potential drug related side effects and save therapeutic and economic resources may be of great interest. This doctoral project by compendium includes the effectiveness and safety evaluation of three different simplification strategies of antiretroviral treatment, which also allow the management of some drug-related side effects. All these studies have been conducted in patients from the clinical practice with common problems usually found, so the results have immediate applicability in the care of HIV-infected patients. In the first study, the potential of darunavir/ritonavir monotherapy as a simplification strategy in patients with sustained virological suppression was evaluated. As it is a saving strategy of nucleoside reverse transcriptase inhibitors, it is potentially useful to avoid drug nucleoside-related toxicities, allowing also the use of these drugs in future occasions. According to the results of the study, darunavir/ritonavir monotherapy was effective and safe in routine clinical practice, and virological failures were not associated with the development of protease related mutations against darunavir. Additionally, this strategy reduced hypertriglyceridemia, especially in those subjects who were on lopinavir/ritonavir before monotherapy switching, suggesting the usefulness of this approach in this setting. In the second study, unboosted atazanavir plus the co-formulation of abacavir/lamivudine was evaluated. Atazanavir is the only protease inhibitor that can be used without ritonavir as a pharmacological booster. In addition, it is the protease inhibitor with less impact on lipid and carbohydrate metabolism. For this reason, unboosted atazanavir plus the co-formulation of abacavir/lamivudine constitutes an antiretroviral regimen with potential good tolerance and low metabolic impact. Although the use of unboosted atazanavir is generally recognized as less effective than when it is administered with ritonavir, this study demonstrated that its coadministration with abacavir/lamivudine was effective and had low risk of virological failure when used as a simplification strategy in clinical practice. Its good tolerance together with a low risk of treatment interruptions due to hyperbilirubinemia and clinical jaundice makes this strategy useful in the management of lipid disorders associated with ritonavir. In the third analysis, enfuvirtide, a parenteral entrance inhibitor, was substituted by raltegravir in patients with multidrug resistance and extensive antiretroviral experience. Raltegravir is a recently introduced drug in the antiretroviral arsenal, less expensive than enfuvirtide, for oral use, and with excellent tolerability and safety profile. This strategy showed a high virological and immunological efficacy. In addition, resolution of adverse effects related to subcutaneous administration of enfuvirtide was observed. Finally, all the studies showed how the different simplification strategies evaluated were able to maintain high rates of virological and immunological efficacy, and at the same time solved some toxicities common in the clinical practice and saved drugrelated resources.

La presente tesis doctoral es el resultado de un trabajo prospectivo de revisión de todas las candidemias detectadas en el área de Barcelona durante un periodo de dos años. Se trata de un trabajo de vigilancia poblacional realizado en Barcelona y su área metropolitana en el que participaron 14 instituciones sanitarias de la zona. Los estudios poblacionales son de gran valor ya que permiten conocer la incidencia de la patología en estudio y las características epidemiológicas más relevantes que presenta esta infección en nuestro entorno. Este trabajo permite también conocer la distribución por especies de Candida spp. más prevalentes capaces de causar candidemia en nuestro país y su perfil de sensibilidad antifúngica, los factores de riesgo asociados a la mortalidad observada y a la fungemia por las diferentes especies de Candida. Finalmente se ha podido analizar las características propias de esta infección según grupos determinados de pacientes (población neonatal) y según la especie causante de candidemia (C. parapsilosis). En los cuatro trabajos ya publicados, pueden verse bien definidas las aportaciones que realiza este trabajo en cuanto al conocimiento de los diferentes aspectos abordados. Algunos de estos datos son de gran importancia para la aplicación de estrategias de prevención en grupos de pacientes de riesgo elevado y para la utilización de pautas de tratamiento antifúngico adecuadas.En el último trabajo se aborda un tema controvertido pero de gran repercusión clínica; el manejo del catéter venoso central en los pacientes con candidemia y el impacto de su retirada precoz sobre la mortalidad de estos pacientes. Este estudio abre una nueva vía de trabajo basada en la valoración de determinadas actitudes terapéuticas, de uso habitual en la clínica, sobre la evolución de las candidemias. Estos resultados, es seguro que contribuirán en la mejora del manejo clínico de los pacientes en esta situación. Dado que esta es la primera vez que se realiza un estudio de estas características en nuestro país esta tesis puede servir como modelo a seguir para conocer la situación y epidemiología actual de otros tipos de infección en nuestro medio. / Over the last years there has been a considerable rise in the incidence of Candida infection, partly because of the growing immunocompromised population and the more extensive use of broad-spectrum antibiotics. To determine the current situation regarding Candida infection in our area, we conducted the present study. This doctoral thesis is the result of a prospective population-based surveillance for Candida bloodstream infections in the greater Barcelona area (population, 3.9 million) over a two-year period covering 1 January 2002 to 31 December 2003. Fourteen major institutions participated. The purposes of the study were to determine the public health burden of this disease, and define its epidemiology, risk factors, the distribution of the species involved and the prevalence of antifungal drug resistance. The risk factors for early and late mortality were also assessed, in order to identify factors that are susceptible to interventions aimed toward improving the prognosis of this infection. The information on these points is contained in the first two published papers related to this thesis. In addition, certain patient populations and Candida species can present specific clinical and epidemiological characteristics that should be defined for each situation. These facts are illustrated in the third and fourth published articles, which study, respectively, candidemia in our neonatal population and the characteristics and risk factors of infection due to Candida parapsilosis. The four published studies provide data that can be used for the formulation of prevention strategies in high-risk populations and to develop appropriate antifungal treatments. Moreover, the last article discusses a controversial subject that has significant clinical impact: the management of central venous catheters in patients with candidemia and the repercussions of early catheter withdrawal on mortality in these patients. This study opens a new line of research based on an assessment of the effect of specific therapeutic approaches commonly used in the clinical setting on the course of Candida infection. The results will contribute to improving the clinical management of patients in this situation. This study is the first population-based surveillance for Candida bloodstream infections conducted in Spain and can serve as a model for future studies aimed toward determining the current epidemiology of other types of infection in our setting.

TESI DOCTORALEl trabajo de tesis que se presenta consta de dos estudios sobre procesos que tienen en común la presencia de bacteriemia persistente. El primero, un estudio sobre la bacteriemia de brecha, analiza las asociaciones etiológicas y microbiológicas, así como su valor pronóstico. El segundo expone las características de una serie de endocarditis infecciosa en un hospital docente que no dispone de cirugía cardiaca, y analiza el efecto del establecimiento de un grupo de trabajo multidisciplinar sobre endocarditis bacteriana. El primer estudio tiene por objetivo determinar el significado clínico y el pronóstico de la bacteriemia de brecha. El estudio consiste en un análisis retrospectivo de los casos recogidos prospectivamente del hospital Clínic de Barcelona y del hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona. Se incluyeron los pacientes mayores de 14 años con bacteriemia de brecha y se analizaron las características demográficas, enfermedades subyacentes, origen nosocomial, focos infecciosos, microorganismos, pronóstico de la enfermedad de base y la mortalidad. La bacteriemia de brecha se evidenció en 392 de 6324 episodios (6,2%). El 80% fueron nosocomiales. El foco infeccioso más frecuente fue el endovascular. Los microorganismos aislados más frecuentes fueron Staphylococcus coagulasa negativa, S. aureus y P. aeruginosa. Fueron predictores de bacteriemia de brecha determinados focos (catéter venoso central, endocarditis y otros focos endovasculares); enfermedades subyacentes como neutropenia, politraumatismo, transplante de médula ósea alogénica y transplante de riñón; microorganismos como S. aureus, P aeruginosa y la infección polimicrobiana. La mortalidad cruda fue mayor en los pacientes con bacteriemia de brecha que en los que tenían bacteriemia no de brecha y esta condición fue predictor independiente de mortalidad. Se concluye que la bacteriemia de brecha es un predictor de mortalidad y su presencia supone una alta probabilidad de un foco endovascular. El objetivo del segundo estudio es analizar las características clínicas, el tratamiento de la endocarditis infecciosa en un hospital docente que no dispone de cirugía cardiaca.El estudio es descriptivo, de tendencias, y de casos y controles. Los casos se recogieron de los pacientes mayores de 14 años diagnosticados de endocarditis infecciosa en el hospital Universitario Joan XXIII. Se analizaron los factores de riesgo, las complicaciones, la indicación de cirugía cardiaca y la mortalidad. Se comparó con otras series procedentes de hospitales de tercer nivel y se analizó el papel sobre el pronóstico de un grupo multidisciplinar sobre endocarditis infecciosa. Se recogieron 120 casos con una edad de 50,8 ± 17,8 años (67,6%, varones). La incidencia se mantuvo estable a lo largo del estudio. La distribución por categorías fue: población general no seleccionada, 55%; asociada a drogadicción parenteral, 25%, y nosocomial, 20%. S. aureus fue el aislamiento más frecuente. Un 83% de pacientes presentó alguna complicación grave. La mortalidad intrahospitalaria fue del 19,2%. La insuficiencia renal aguda y el absceso perivalvular fueron predictores independientes de muerte. La disponibilidad del grupo de trabajo multidisciplinario sobre endocarditis infecciosa se asoció con un aumento significativo de la indicación de tratamiento quirúrgico y no se observaron cambios en la mortalidad intrahospitalaria .Se concluye que la insuficiencia renal aguda y el absceso perivalvular en el curso de una endocarditis infecciosa son factores de mal pronóstico. Un enfoque multidisciplinario de la endocarditis infecciosa ha comportado cambios en su tratamiento y ha incrementado la indicación de cirugía cardiaca.Publicaciones realizadas: Lopez Dupla M, Martínez JA, Vidal F, Almela M, López J, Marco F, Soriano A, Richart C, Mensa J. Clinical characterization of breakthrough bacteremia: a survey of 392 episodes. J Intern Med 2005; 258: 172-180.López-Dupla M, Hernández S, Olona M, Mercé J, Lorenzo A, Tapiol J, Gómez F, Santamaría J, García R, Auguet T, Richart C, Castells E, Bardají A, Vidal F. Características clínicas y evolución de la endocarditis infecciosa en una población general no seleccionada, atendida en un hospital docente que no dispone de cirugía cardiaca. Estudio de 120 casos. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 1131-9. / OF THE THESISThe thesis presented is a made up of two works that have as a common characteristic to be both a report about persistent bacteremia. The first study analyses aetiology, microbiological associations and prognosis of breakthrough bacteraemia. The second one states the characteristics of a series of infective endocarditis in a teaching hospital without cardiac surgery facilities and analyses the effect of a multidisciplinary group working at infective endocarditis. The objective of the first study is to determine the clinical significance and outcome of a large series of breakthrough bacteremia. It is a retrospective analysis of a prospectively collected database from two hospitals, hospital Clínic of Barcelona and hospital Universitari Joan XXIII of Tarragona. Patients higher than 14 years diagnosed of breakthrough bacteremia were included. Demographic characteristics, underlying diseases, origin of infection, sources of infection, microorganisms isolated, prognosis of underlying disease and mortality were analysed. Breakthrough bacteremia was detected in 392 of 6324 episodes (6,2%) of bacteremia. Eighty percent of them were nosocomial and the most frequent source of infection was endovascular. Coagulase-negative staphylococcus, S. aureus, and P. aeruginosa were the most significant microorganisms involved. The conditions independently associated with an increased risk for developing breakthrough bacteraemia were nosocomial acquisition, selected sources (central venous catheter, endocarditis and other endovascular foci), underlying conditions (neutropenia, polytraumatism, allogenic bone marrow and kidney transplantation), and some particular microbial aetiologies (S. aureus, P. aeruginosa and polymicrobial). Crude mortality rate was greater in patients with breakthrough bacteraemia, and this condition was an independent predictor of death.In conclusion, breakthrough bacteremia is an independent predictor of death and when it occurs it is mandatory to search for an endovascular focus . The objective of the second study is to assess the clinical characteristics and management of infective endocarditis at a teaching hospital without cardiac surgery facilities, before and after the introduction of a specialized team involved in the treatment of endocarditis. The study is descriptive case-control study looking at trends. The cases were collected form the hospital Universitari Joan XXIII of Tarragona. Risk factors, the rate of complications, the rate of referral for cardiac surgery, and the mortality rate were assessed, and compared with those of other tertiary hospital with cardiac surgery. The study included 120 patients, with a mean age of 50.8±17.8 years (67.6% men). Disease incidence did not change throughout the study. Fifty-five percent of infective endocarditis cases occurred in the ordinary general population, 25% were in intravenous drug users, and 20% were of nosocomial origin. The most commonly isolated microorganism was Staphylococcus aureus. Up to 83% of patients presented with a severe complication. The in-hospital mortality rate was 19.2%. Acute renal failure and perivalvular abscess were independent predictors of death. The introduction in 2002 of a multidisciplinary team involved in the diagnosis, treatment and follow-up of infective endocarditis that included a consultant cardiac surgeon, was associated with a significant increase in referrals for surgery, though in-hospital mortality was not significantly altered. In conclusion, the occurrence of acute renal failure and perivalvular abscess worsen the prognosis of infective endocarditis. The introduction of a multidisciplinary team involved in the treatment of infective endocarditis modified the management of the disease and increased referrals for cardiac surgery.Publications: Lopez Dupla M, Martínez JA, Vidal F, Almela M, López J, Marco F, Soriano A, Richart C, Mensa J. Clinical characterization of breakthrough bacteremia: a survey of 392 episodes. J Intern Med 2005; 258: 172-180.López-Dupla M, Hernández S, Olona M, Mercé J, Lorenzo A, Tapiol J, Gómez F, Santamaría J, García R, Auguet T, Richart C, Castells E, Bardají A, Vidal F. Características clínicas y evolución de la endocarditis infecciosa en una población general no seleccionada, atendida en un hospital docente que no dispone de cirugía cardiaca. Estudio de 120 casos. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 1131-9.

Objectiu. L’objectiu d’aquesta tesi fou avaluar la validesa de dos tests antigènics ràpids (TAR) immunocromatogràfics en pacients amb alta sospita de presentar faringitis per estreptococ β-hemolític del grup A (EBHGA). A més, s’avaluà la repetició del TAR en pacients amb una prova prèviament negativa i es determinà també l’associació dels nivells de proteïna C reactiva (PCR) amb l’etiologia de la faringitis en quatre subestudis observacionals prospectius duts a terme entre 2007 i 2012 en un centre de salut. Mètodes. S’inclogueren pacients de 14 anys o més amb clínica de faringitis aguda i almenys dos criteris de Centor. Tots els pacients van ser sotmesos almenys a un frotis faringoamigdalar per a cultiu microbiològic. S’empraren dos dispositius de TAR i la PCR utilitzada va ser el QuickRead/Go. Resultats. S’analitzaren un total de 686 pacients. La prevalença de EBHGA varià entre el 22% i el 24,8%. La prevalença d’estreptococ del grup C varià entre el 8,8% i el 15,8%. La sensibilitat de la prova de OSOM Strep A va ser del 95%, amb una especificitat del 93%, un valor predictiu positiu del 79,2% i un valor predictiu negatiu del 98,5%. Aquests resultats foren 96,4%, 91,6%, 79,1% i 98,7%, respectivament, amb la repetició del TAR en aquells pacients amb un primer resultat negatiu. Els resultats obtinguts amb l’ús de l’Analyz-Strep A foren 93,6%, 93%, 88%, i 96,4%. Les concentracions més altes de PCR correspongueren als pacients que presentaven infecció per l’estreptococ del grup C amb un valor mig de 56,3 mg/l. Conclusions. Els principals resultats d’aquests estudis mostren la utilitat d’una determinació única d’un TAR, sense que sigui necessari repetir un altre TAR quan el resultat inicials és negatiu. Aquest estudi també mostra que la PCR no resulta útil per distingir els pacients amb infecció per EBHGA. / Objetivo. El objetivo de esta tesis fue evaluar la validez de dos tests antigénicos rápidos (TAR) inmunocromatográficos en pacientes con alta sospecha de presentar faringitis por estreptococo β-hemolítico del grupo A (EBHGA). Además, se evaluó la repetición del TAR en pacientes con una prueba previamente negativa y se determinó también la asociación de los niveles de proteína C reactiva (PCR) con la etiología de la faringitis en cuatro subestudios observacionales prospectivos realizados entre 2007 y 2012 en un centro de salud. Métodos. Se incluyeron a pacientes de 14 años o más con clínica de faringitis aguda y al menos dos criterios de Centor. Todos los pacientes fueron sometidos al menos un frotis faringoamigdalar para cultivo microbiológico. Se analizaron dos TAR y el aparato de PCR usado fue el QuickRead/Go. Resultados. Se estudiaron un total de 686 pacientes. La prevalencia de EBHGA varió entre el 22% y el 24,8%. La prevalencia de estreptococo del grupo C varió entre el 8,8% y el 15,8%. La sensibilidad de la prueba de OSOM Strep A fue del 95%, con una especificidad del 93%, un valor predictivo positivo del 79,2% y un valor predictivo negativo del 98,5%. Estos resultados fueron 96,4%, 91,6%, 79,1% y 98,7%, respectivamente, con la repetición del TAR en aquellos pacientes con un primer resultado negativo. Los resultados con el uso de Analyz-Strep A fueron 93,6%, 93%, 88%, y 96,4%. Las concentraciones más altas de PCR correspondieron a los pacientes que presentaban infección por el estreptococo del grupo C con un valor medio de 56,3 mg/l. Conclusiones. Los principales resultados de estos estudios muestran la utilidad de una determinación única de un TAR, sin que sea necesario repetir otro TAR en los resultados negativos. Este estudio también muestra que la PCR no es útil para distinguir los pacientes con infección por EBHGA. / Objective. The aim of this thesis was to evaluate the validity of two immunochromotographic rapid antigen detection tests (RADT) in patients highly suspected of presenting pharyngitis by group A β-haemolytic streptococci (GABHS). In addition, the repetition of the RADT in patients with a previously negative test was also evaluated, and the association of C-reactive protein (CRP) levels with aetiology of pharyngitis was also determined in four prospective observational substudies carried out from 2007 to 2012 carried out in a primary care centre. Methods. Patients aged 14 or older with acute pharyngitis and at least two Centor criteria were consecutively recruited. All the patients underwent at least a pharyngotonsillar swab for microbiological culture. Two different RADTs were used and the CRP rapid test used was the QuickRead/Go device. Results. A total of 686 patients were studied. The prevalence of GABHS ranged from 22% to 24.8%. The prevalence of group C streptococcus ranged from 8.8% to 15.8%. The sensitivity of the OSOM Strep A test among patients was 95%, with a specificity of 93%, a positive predictive value of 79.2%, and a negative predictive value of 98.5%. These results were 96.4%, 91.6%, 79.1% and 98.7%, respectively, with the repetition of the RADT in patients with a first negative RADT result. These results were 93.6%, 93%, 88%, and 96.4% with the use of Analyz-Strep A Rapid test. The highest CRP concentrations were observed among patients with group C streptococcal infection with a mean value of 56.3 mg/l. Conclusions. The main result of these studies shows the usefulness of a single RADT determination for the diagnosis of GABHS infection with the repetition of RADT in those with a previous negative result being unnecessary. This study also shows that CRP is not useful for distinguishing patients with GABHS infection.

Les cèl·lules dendrítiques (CD) són les cèl·lules presentadores d’antigen més potents del sistema immuntari, enllaçant la immunitat innata i la immunitat adquirida. No obstant això, les CD poden contribuir a la disseminació del Virus de la Immuno-deficiència Humana tipus 1 (VIH-1) mentre intenten induir una resposta adaptativa contra la infecció viral. El paradigma immunològic clàssic sobre la funció de les CD indica que les CD immadures principalment capturen patògens, mentre que les CD madures indueixen una resposta adaptativa contra el patogen capturat. Però, la maduració de les CD amb lipopolisacàrid (LPS) augmenta la seva abilitat per capturar el VIH-1, que, al seu torn, resulta en una potent transmissió infecciosa a cèl·lules diana. L’objectiu d’aquesta tesi és el d’analitzar els mecanismes involucrats en la captura, la trans-infecció i la presentació antigènica del VIH-1 per part de las CD. Amb aquesta finalitat i utilitzant tècniques de biologia cel·lular i molecular, s’ha identificat el lligand viral i el receptor en les CD responsable del mecanisme de captura del VIH-1 independent de l’envolta viral, el destí del VIH-1 capturat per les CD, i els determinants per a una transmissió infecciosa eficient d’aquestes partícules virals als limfòcits T CD4+. Els resultats obtinguts proporcionen nova informació sobre la contribució de les CD a la patogènesi del VIH-1. La maduració de les CD amb LPS augmenta l’expressió de Siglec-1 a la membrana plasmàtica de les CD. Aquest receptor actua reconeixen la sialillactosa dels gangliòsids de la membrana del VIH-1, constituint el mecanisme d’unió i captura del VIH-1 en la CD independent de l’envolta viral. Però, aquest mecanisme tant eficient de captura viral en les CD no representa una font d’antigen per a la presentació antigènica del VIH-1, ja que les partícules virals capturades són retingudes en un compatiment intracel·lular, protegides de la degradació i preservant la seva infectivitat. Per tant, en el cas de les CD madurades amb LPS, hi ha una dissociació entre la captura del VIH-1 i la seva presentació antigènica. Per contra, la captura del VIH-1 per Siglec-1 es redirigeix cap la transmissió infecciosa a cèl·lules diana, però sense que el VIH-1 infecti les CD. Atès que les CD interaccionen contínuament amb les cèl·lules T CD4+ durant la seva tasca immunològica, ja sigui per induir respostes immunes adaptatives o per a mantenir l’homeostasi de les cèl·lules T, el VIH-1 pot aprofitar-se d’aquests contactes, sense modular-los, per a ser transmès. D’aquesta manera, el VIH-1 passa desapercebut a través de la sinapsi CD–cèl·lula T, escapant del control immunològic i incrementant la propagació viral, que està marcadament afavorida per l’activació immune induïda pels contactes CD–cèl·lula T. Per tant, determinar la contribució de les CD en la patogènesi de la infecció pel VIH-1 pot ser de gran importància pel desenvolupament d’estrategies terapèutiques dirigides a bloquejar la disseminació del VIH-1. / Las células dendrítcas (CD) son las células presentadoras de antígeno más potentes del sistema inmunitario, enlazando la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Sin embargo, las CD pueden contribuir a la diseminación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) mientras intentan inducir una respuesta adaptativa contra la infección viral. El paradigma inmunológico clásico sobre la función de las CD indica que las CD inmaduras principalmente capturan patógenos, mientras que las CD maduras inducen una respuesta adaptativa frente al patógeno capturado. No obstante, la maduración de las CD con lipopolisacárido (LPS) incrementa su abilidad para capturar VIH-1, que, a su vez, resulta en una potente transmisión infecciosa a células diana. El objetivo de esta tesis es el de analizar los mecanismos involucrados en la captura, la trans-infección y la presentación antigénica del VIH-1 por parte de las CD. Con esta finalidad y utilizando técnicas de biología celular y molecular, se ha identificado el ligando viral y el receptor en las CD responsables del mecanismo de captura del VIH-1 independiente de la envuelta viral, el destino del VIH-1 capturado por las CD, y los determinantes para una transmisión infecciosa eficiente de estas partículas virales a los linfocitos T CD4+. Los resultados obtenidos proporcionan nueva información acerca de la contri-bución de las CD en la patogénesis del VIH-1. La maduración de las CD con LPS incrementa la expresión de Siglec-1 en la membrana plasmática de las CD. Este receptor reconoce la sialillactosa de los gangliósido de la membrana del VIH-1, mediando el mecanismo de unión y captura del VIH-1 en las CD independiente de la envuelta viral. Sin embargo, este mecanismo tan eficiente de captura viral en las CD no representa una fuente de antigéno para la presentación antigénica del VIH-1, dado que las partículas virales capturas son retenidas en un compartimento intracelular, protegidas de la degradación y preservando su infectividad. Por consiguiente, en el caso de las CD maduradas con LPS, existe una disociación entre la captura del VIH-1 y su presentación antigénica. Por el contrario, la captura de VIH-1 mediada por Siglec-1 se redirige hacia la transmisión infecciosa a células diana, pero sin que el VIH-1 infecte las CD. Dado que las CD interaccionan continuamente con los célula T CD4+ durante su labor inmunológica, tanto para inducir respuestas inmunes adaptativas como para mantener la homeostasis de las células T, el VIH-1 puede aprovecharse de estos contactos, sin modularlos, para ser transmitido. De esta manera, el VIH-1 pasa desapercibido a través de la sinapsis CD–célula T, escapando del control inmunológico e incrementando la propagación viral, que está marcadamente favorecida por la activación immune inducida por los contactos CD–célula T. Por lo tanto, determinar la contribución de las CD en la patogénesis de la infección por VIH-1 puede ser de gran importancia para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas para bloquear la diseminación del VIH-1. / Dendritic cells (DC) are the most potent antigen-presenting cells in the immune system, linking innate and adaptive immune responses. However, it has been suggested a dual role of DC in Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) infection by increasing the spread of HIV-1 while trying to trigger an adaptive response against viral infection. The classical immunological paradigm affirms that immature DC mainly mediate pathogen uptake while mature DC launch adaptive immune responses against the captured pathogen. Nevertheless, DC maturation with lipopolysaccharide (LPS) increases their ability of capturing HIV-1 particles resulting in a potent infectious transmission to target cells. The aim of this thesis is to analyze the mechanisms involved in DC-mediated HIV-1 capture, trans-infection and antigen presentation. To that end, we used methods of cellular and molecular biology, reporting the viral ligand and the DC receptor responsible for an HIV-1 Env-independent uptake mechanism, the fate of the captured HIV-1 particles, and the determinants for an efficient infectious transmission to CD4+ T lymphocytes. Our results provide new insights into contribution of DC to HIV-1 pathogenesis. Maturation of DC with LPS increases the expression of Siglec-1 on DC membrane. This receptor acts as the attachment factor in DC for sialyllactose-containing gangliosides in HIV-1 membrane, mediating the Env-independent mechanism of HIV-1 binding and uptake by DC. However, this efficient mechanism of HIV-1 capture does not represent a source of viral antigen for HLA loading and T-cell activation, given that captured virions are retained within an intracellular compartment, away from degradation, thus preserving their infectivity. Consequently, in the case of HIV-1 and DC matured with LPS, there is dissociation between pathogen uptake and antigen presentation. On the contrary, Siglec-1-mediated HIV-1 capture by DC is redirected to infectious viral transmission to susceptible target cells, without infecting host DC. Since DC continuously interact with CD4+ T lymphocytes during their immunological labor, either to elicit adaptive immune responses or to maintain T-cell homeostasis, HIV-1 can take advantage of these contacts, without modulating them, to be transmitted. As a result, HIV-1 can go unnoticed across the DC–T-cell synapses, bypassing the immunological control and increasing viral dissemination, which is markedly favored by immune activation driven by DC–T-cell contacts. Therefore, determining the contribution of DC to the pathogenesis of HIV-1 infection may be important for the development of therapeutic strategies aiming to block HIV-1 spread.

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A pesar de los avances producidos en los últimos años, las pautas actualmente recomendadas para el tratamiento de la aspergilosis pulmonar invasora siguen presentando tasas de éxito inferiores a lo deseable, remarcando la necesidad de nuevos tratamientos más eficaces. A la espera de nuevos fármacos más activos, una posible estrategia para aumentar la eficacia el la basada en el diseño de nuevas pautas de administración de los antifúngicos actualmente disponibles. La anfotericina B liposomal es una de las formulaciones de anfotericina con menor tasa de efcetos adversos, lo que permite aumentar su margen terapéutico. En este trabajo se estudió la eficacia de nuevas pautas de administración de anfotericina B liposomal destinadas a aumentar su concentración en el foco primario de la infección, el pulmón, utilizando un modelo animal de aspergilosis pulmonar invasora desarrollado en ratas inmunosuprimidas con corticoesteroides. Se utilizaron como criterios de evaluación la supervivencia, el peso del bloque pulmonar (marcador indirecto de daño tisular) y la carga fúngica medida a través de la cuantificación de quitina y el recuento de unidades formadoras de colonias.En primer lugar se evaluaron las diferencias entre la eficacia terapéutica de la anfotericina B deoxicolato (d-AmB) 1 mg/kg/d i.v. y dosis escaladas de anfotericina B liposomal (L-AmB) 3, 5 o 10 mg/kg/d i.v. Todos los tratamientos mejoraron significativamente la supervivencia comparados con el control no tratado; sólo los animales tratados con las dosis más altas de L-AmB presentaron además reducciones significativas del peso del bloque pulmonar o de la carga fúngica pulmonar comparado con control, d-AmB o L-AmB 3 mg/kg/d.En un segundo estudio se evaluó la eficacia de la estategia basada en la administración intravenosa de dosis de carga elevadas (10 mg/kg/d durante 3 o 4 días) discontinuadas o seguidas de dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/d. Las estrategias basadas en la administración de dosis de carga resultaron en una mejora significativa de la supervivencia comparado con el grupo control. El peso del bloque pulmonar fue significativamente inferior en los grupos que recibieron dosis de carga discontinuada comparado con control o, además, con d-AmB en el caso de los que recibieron tratamiento continuado. Se observó una tendencia a la reducción de la carga fúngica en los grupos que recibieron dosis de carga aunque sólo alcanzó significación estadística con respecto a control en todos los parámetros estudiados el grupo que recibió la dosis de carga más prolongada seguida de dosis de mantenimiento.En un tercer estudio se evaluó la eficacia de la administración nebulizada de d-AmB y L-AmB y de la coadministración de L-AmB por vía nebulizada e intravenosa. La administración nebulizada prolongó significativamente la supervivencia de los animales comparado con el grupo control; la nebulización de L-AmB además mejoró la supervivencia comparada con la administración i.v. de d-AmB. Todos los grupos que recibieron nebulización redujeron el peso del bloque pulmonar y la carga fúngica respecto al grupo control o d-AmB i.v. Esta reducción fue significativa en el caso del peso pulmonar. La cuantificación de quitina, sin embargo sólo fue significativamente inferior a control o d-AmB i.v. en los animales que recibieron L-AmB nebulizada; el recuento de colonias aunque fue mas bajo en los que recibieron nebulizado, no llegó a alcanzar significación estadística.Del conjunto de este trabajo se extraen las siguientes conclusiones: (1) el modelo animal de aspergilosis pulmonar invasora (API) en ratas inmunosuprimidas con esteroides es útil en los estudios de eficacia antifúngica (2) Existe una relación dosis-eficacia en el caso de anfotericina B liposomal (3) La estrategia basada en la administrtación de dosis de carga es válida en el tratamiento de la API aunque de este trabajo no se puede inferir la duración del tratamiento inicial con dosis de carga (4) La administración de anfotericina B nebulizada, en particular de la formulación liposomal, puede ser útil en el tratamiento de la API (5) la coadministración de L-AmB i.v. y nebulizada parece una aproximación prudente al tratamiento de la API por la dificultad existente para descartar la diseminación extrapulmonar en humanos. / In recent years, great advances have been produced in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis. However, current treatment recommendations still show suboptimal rates of success underlining the need for better therapies. A possible new strategy adressed to increase therapeutic success might be based on new ways to administer currently available antifungals.Liposomal amphotericin B has a therapeutic window wider than amphotericin deoxycholate as it has a rate of adverse effects lower than the conventional formulation. This work explores the efficacy of new ways of administration of liposomal amphotericin B addressed to increase its concentration at the primary focus of infection, the pulmonary tissue. With this purpose, an experimental model of invasive pulmonary aspergillosis in steroid-immunosuppressed rats was used. Survival, pulmonary weight (as indirect marker of tissue damage), and fungal load (colony forming units and chitin quantification) were used as endpoints to evaluate the efficacy of treatments.In a first set of experiments, differences between 1 mg/kg/day of amphotericin B deoxycholate (d-AmB) and scalated does of liposomal amphotericin B (L-AmB; dose range: 3, 5, and 10 mg/kg/day) given intravenously were evaluated. All treatment regimens improved the survival of animals as compared to untreated controls, but only rats treated with the highest dose of L-AmB also achieved a significant reduction of pulmonary weight and fungal load as compared to controls, d-AmB or L-AmB 3 mg/kg.The second set of experiments was intended to assess the efficacy of the administration of high loading doses of L-AmB (10 mg/kg for 3 or 4 days) discontinuated or followed by lower maintenance doses (3 mg/kg/day until the end of the treatment). Strategies based on the infusion of high loading doses resulted in a significant improvement of survival and reduced pulmonary weight as compared to the untreated control group. Groups that received low maintenance doses, also showed a significant reduction of lung weight compared to d-AmB. A trend to a reduction of the fungal load was seen in groups that received loading doses but this reduction reached statistical significance as compared to controls in the group treated with 10 mg/kg 4 days plus 3 mg/kg/day until completion of the treatment period.In a third set of experiments, the efficacy of aerosolized delivery of d-AmB and L-Amb, and the effectiveness of the coadministration of intravenous and nebulized L-AmB were studied. Aerosolized administration prolonged significantly the survival and reduced the pulmonary weight of animals as compared to untreated controls and intravenous d-AmB. They also reduced the fungal load, but the reduction, in terms of chitin content, was significant as compared to controls only in animals receiving nebulized L-AmB alone or associated to intravenous L-AmB. Combined intravenous plus nebulized administration of L-AmB did not performed better than aerosolized L-Amb alone.From the global of this work, the following conclusions can be drawn: (1) the animal model of invasive pulmonary aspergillosis in steroid-immunosuppressed rats is useful in studies of therapeutic efficacy. (2) Liposomal amphotericin B displays a dose-efficacy relationship. (3) Administration of high loading doses is a valid strategy for the treatment of invasive pulmonary aspergillosis although the duration of the initial loadinf treatment cannot be inferred from this work. (4) Administration of nebulized amphotericin B, particularly L-AmB, can be useful for the treatment of invasive pulmonary aspergillosis. (5) Coadministration of intravenous plus nebulized amphotericin B seems a wise approach to the treatment of invasive pulmonary aspergillosis given that it is difficult to discard the possibility of a extrapulmonary dissemination in humans.

Amb l'objectiu d'identificar els factors de risc clínics de pneumònia adquirida a la comunitat (PAC) s'ha fet un estudi de casos i controls en una població de 859.033 habitants majors de 14 anys. Es van incloure 1.336 pacients amb PAC confirmada i 1.326 controls aparellats de manera grupal per edat, sexe i centre d'atenció primària durant 1 any. Es va estimar el risc relatiu de PAC mitjançant models bivariats i multivariats de regressió logística no condicional. Les variables respiratòries associades al risc de PAC van ser la broncoscòpia i el sondatge nasogàstric, les infeccions respiratòries de vies altes, l'antecedent de pneumònia, les malalties cròniques de l'aparell respiratori, l'oxigenoteràpia, i els inhaladors anticolinèrgics i corticosteroides. Com a factors de risc del sistema cardiovascular s'observaren la insuficiència cardíaca i els tractaments relacionats, com els diürètics de la nansa i l'amiodarona. Els inhibidors dels canals del calci mostraren una reducció del risc del 33%. L'epilèpsia va incrementar el risc de PAC, mentre que els trastorns psiquiàtrics i, possiblement, l'ús de benzodiazepines el reduïen. Els inhibidors de la secreció gàstrica podrien ser factors de risc segons el moment d'inici del seu consum. El càncer i els tractaments relacionats, i la seropositivitat al VIH van ser factors de risc poblacionals. L'antecedent d'hospitalització va mostrar-se com un marcador de risc de PAC. El present estudi mostra la PAC com una malaltia infecciosa de naturalesa multicausal, amb factors clínics de risc i protectors, a partir dels quals es poden establir intervencions preventives oportunes per tal de reduir-ne la seva morbimortalitat. / Con el objetivo de identificar los factores de riesgo clínicos de neumonía adquirida en la comunidad (NAC) se ha realizado un estudio de casos y controles en una población de 859.033 habitantes mayores de 14 años. Se incluyeron 1.336 pacientes con NAC confirmada y 1.326 controles apareados de forma grupal por edad, sexo y centro de atención primaria. Se estimó el riesgo relativo de NAC mediante modelos bivariados y multivariados de regresión logística no condicional. Las variables respiratorias asociadas al riesgo de NAC fueron la broncoscopia y el sondaje nasogástrico, las infecciones respiratorias de vías altas, el antecedente de neumonía, las enfermedades crónicas del aparato respiratorio, la oxigenoterapia, y los inhaladores anticolinérgicos y corticosteroides. Como factores de riesgo cardiovasculares se observaron la insuficiencia cardíaca y los tratamientos relacionados, como los diuréticos del asa y la amiodarona. Los inhibidores de los canales del calcio mostraran una reducción del riesgo del 33%. La epilepsia incrementó el riesgo de NAC, mientras que los trastornos psiquiátricos y, posiblemente, el uso de benzodiazepinas lo redujeron. Los inhibidores de la secreción gástrica podrían ser factores de riesgo según el momento de inicio de su consumo. El cáncer y los tratamientos relacionados, y la seropositividad al VIH fueron factores de riesgo poblacionales. El antecedente de hospitalización se mostró como un marcador de riesgo de NAC. El presente estudio muestra la NAC como una enfermedad infecciosa de naturaleza multicausal, con factores clínicos de riesgo y protectores, a partir de los cuales se pueden establecer intervenciones preventivas oportunas para reducir su morbimortalidad. / With the aim of identifying clinical risk factors of community-acquired pneumonia (CAP) a case-control study was conducted in a population of 859,033 inhabitants over 14 years. We included 1,336 patients with confirmed CAP and 1,326 controls frequency matched by age, sex and primary health care centre. The relative risk of CAP was estimated through bivariate and multivariate logistic regression models. The respiratory variables associated with the risk of CAP were bronchoscopy and nasogastric tube, upper airway respiratory infections, history of pneumonia, chronic respiratory diseases, oxygen therapy, and anticholinergic and coricosteroid inhalers. As cardiovascular risk factors we observed the heart failure and its related treatments such as loop diuretics and amiodarone. Calcium channel antagonist showed a risk reduction of 33%. The epilepsy increased the risk of CAP, while psychiatric disorders, and possibly the use of benzodiazepines reduced it. Gastric-acid suppressive drugs could be risk factors depending on the time of onset of their consumption. Cancer and related treatments, and HIV seropositivity were population risk factors. The history of hospitalisation was a risk marker of CAP. This study shows the CAP as an infectious disease of multicausal nature, with clinical factors of risk and protection, from which we can establish appropriate preventive interventions to reduce its morbidity and mortality.