PEREIRA, Francisco Elano Carvalho. Efeitos do pré-condicionamento isquêmico remoto sobre a dor aguda pós-operatória em colecistectomia convencional. 2014. 64 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-02-19T11:20:31Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_fecpereira.pdf: 813289 bytes, checksum: f51233b51d7a2b0156080b729b0a3012 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-02-19T11:24:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_fecpereira.pdf: 813289 bytes, checksum: f51233b51d7a2b0156080b729b0a3012 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-19T11:24:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_fecpereira.pdf: 813289 bytes, checksum: f51233b51d7a2b0156080b729b0a3012 (MD5) Previous issue date: 2014 / The remote ischemic preconditioning (PCIR) results from a series of short nonlethal periods of ischemia interspersed by periods of reperfusion in distant tissues. Experimental and clinical studies have been published in recent years demonstrating the relationship between analgesia and ischemic preconditioning. Promoting PCIR with limb ischemia is feasible in clinical models. The aim of this study was to evaluate the effect of remote ischemic preconditioning on the intensity and quality of acute postoperative analgesia and production of inflammatory mediators in conventional cholecystectomy. Prospectively 20 patients were randomly divided into two groups. One group was subjected to an episode of ischemia in the lower limb before surgery. It was evaluated: the consumption of opioid analgesics in the postoperative period, the presence of primary mechanical hyperalgesia, scores of postoperative pain using a visual analog scale and plasma levels of TNF-alpha and interleukins (IL-6, IL-1β). There were no significant differences in the analysis of the variables: age, weight, duration of surgery and ASA between the two groups. The 24 hours morphine consumption in the tourniquet group compared to the control group was significantly less (p = 0.0156). The analysis of the assessment of pain intensity at rest, during coughing and deep breathing showed significantly lower VAS scores in tourniquet group compared to the control group with p = 0.0087, p = 0.0119, p = 0.0015, respectively. The presence or absence of mechanical hyperalgesia in the demarcated area near the postoperative wound was not different between groups (p = 0.0704). There were no significant differences in the levels of TNF-alpha (p = 0.0724) and IL-1β (p = 0.0532) between the two groups. There were significant differences in the dose of IL-6: between the two groups over time (p<0.0001). The remote ischemic preconditioning promoted satisfactory analgesia and reduced morphine consumption in patients undergoing conventional cholecystectomy, without, however, altering the presence of primary mechanical hyperalgesia at the site of injury or serum levels of inflammatory mediators. / O pré-condicionamento isquêmico remoto (PCIR) prevê, na sua execução, uma série de curtos períodos não-letais de isquemia, intercaladas com períodos de reperfusão, em tecidos distantes. Estudos experimentais e clínicos foram publicados nos últimos anos demonstrando a relação entre analgesia e pré-condicionamento isquêmico. Reproduzir a técnica PCIR com isquemia de membros é exequível em modelos clínicos. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do pré-condicionamento isquêmico remoto sobre a intensidade e qualidade da analgesia aguda pós-operatória e produção de mediadores inflamatórios em colecistectomia convencional. De forma prospectiva e aleatória, 20 (vinte) pacientes foram divididos em dois grupos: Grupo Controle e Grupo Garrote. Um dos grupos foi submetido a um episódio de isquemia no membro inferior antes do procedimento cirúrgico. Foram avaliados: o consumo de analgésicos opióides no pós-operatório, a presença de hiperalgesia mecânica secundária, os escores de dor pós-operatória através da Escala Visual Analógica e os níveis plasmáticos TNF-alfa e interleucinas (IL-6, IL-1β). Não houve diferenças significativas na análise das variáveis: idade, peso, tempo cirúrgico e ASA entre os dois grupos. O consumo foi, significativamente, menor na dose total de morfina em 24 horas no Grupo Garrote em relação ao Grupo Controle (p = 0,0156). A análise da avaliação da intensidade da dor em repouso, durante a tosse e na respiração profunda demonstrou escores de EVA, significativamente, menores no Grupo Garrote em relação ao Grupo Controle com “p” igual a 0,0087, 0,0119 e 0,0015, respectivamente. A presença ou ausência de hiperalgesia mecânica na área demarcada próxima à ferida pós-operatória não foi diferente entre os grupos (p = 0,0704). Não houve diferenças significativas na dosagem de TNF-alfa (p = 0,0724) e IL-1β (p = 0,0532) entre os dois grupos. Houve diferenças significativas na dosagem de IL-6: entre os dois grupos no decorrer do tempo (p<0,0001). O pré-condicionamento isquêmico remoto promoveu analgesia satisfatória e redução do consumo de morfina nos pacientes submetidos à colecistectomia convencional, sem, entretanto, alterar a presença de hiperalgesia mecânica primária no sítio de lesão ou os níveis séricos de mediadores da inflamação.

Objetivos: Comparar os níveis séricos de citocinas entre voluntários saudáveis e em pacientes bipolares tipo 1 em mania, depressão e eutimia. Comparar os níveis séricos de quimiocinas entre voluntários saudáveis e pacientes bipolares tipo 1 em eutimia. Metodologia: Sessenta e um pacientes bipolares foram recrutados para a avaliação dos níveis séricos de citocinas. Desses, 24 estavam eutímicos, e 23 e 24 estavam em mania e depressão, respectivamente. Este grupo foi comparado a outro, composto por 25 voluntários saudáveis. As seguintes citocinas foram exainadas através de citometria de fluxo: TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-gama e comparadas entre os grupos. Além dessa análise, 30 pacientes bipolares tipo 1 foram comparados a igual número de voluntários saudáveis para estudar os níveis séricos das seguintes quimiocinas: CCL2, CCL3, CCL8, CCL 9, CCL10, CCL11 e CCL24, dosadas através de ELISA sandwich. Resultados: Duarnte a mania, as citocinas pró-inflamatórias IL-2, IL-4 e IL-6 estavam elevadas nos pacientes com TB em comparação com o grupo de voluntários saudáveis. Já os pacientes em episódio depressivo, apresentavam somente elevação da IL-6. Não houve modificação dos níveis de citocinas nos pacientes eutímicos, exceto pelo aumento da IL-4. Quanto as quimiocinas, enquanto os níveis séricos de CXCL10 estavam elevados nos pacientes bipolares, os níveis de CCL24 estavam diminuídos. / Objectives: Compare serum levels of cytokines between healthy volunteers and patients with bipolar disorder type 1 in mania, depression and euthymia. Compare serum levels of chemokines between healthy volunteers and bipolar patients in euthymia. Methods: Sixty-one bipolar patients were recruited for assessment of serum cytokine levels. Of these, 14 were in euthymic state, 23 and 24 were in manic and depressive episodes, respectively. A healthy comparison group included 25 healthy volunteers. Cytokines involved in Th1/Th2 balance, such as TNF- , IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN- , were examined by flow cytometry. In addition, serum chemokine levels of 30 euthymic patients with BD type I and 30 healthy volunteers were investigated and compared. The chemokines assessed were CCL2, CCL3, CCL8, CCL 9, CCL10, CCL11, and CCL24. Results: During mania, proinflammatory cytokines, IL-2, IL-4 and IL-6, were increased in comparison with healthy subjects. Patients in depressive episode showed only increased IL-6 levels. There were no significant differences in cytokine levels between patients in remission and healthy subjects, except for IL-4. Regarding chemokines, patients with BD showed significant differences in chemokine levels when compared with healthy subjects. While serum levels of CXCL10 were increased, CCL24 levels were lower in bipolar patients when compared with controls. There was no statistical difference in the serum levels of CCL2, CCL3, CCL24, CXCL9, and CXCL11 between patients and controls.

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Made available in DSpace on 2014-08-26T17:31:44Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 69577.pdf: 1300093 bytes, checksum: c7113316350bfbf1edebdf53c7e1f74c (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O estado nutricional (EN) é marcador de prognóstico para pacientes com Fibrose Cística (FC) . O objetivo deste trabalho foi avaliar a associação do EN com o perfil inflamatório, prática de atividade física e ingestão alimentar de crianças e adolescentes com FC. O estudo foi observacional do tipo transversal com indivíduos acompanhados no Instituto Fernandes Figueira, da Fundação Osvald o Cruz. Foram selecionados 46 crianças de oito a 18 anos com diagnóstico con firmado de FC. A avaliação do estado nutricional foi feita pelos indicadores altura/idade, pelo índice de massa corporal/ Idade (IMC/I) e pelo IMC em kg/m2 (OMS 2006). Para compos ição corporal utilizou - se a Equação de Slaughter (1988), Circunferência e área muscular do braço e dobra cutânea tricipital. A ingestão dietética foi avaliada pelo recordatório alimentar de 24horas. As citocinas (IL - 1, IL6 e IL 8) por método Elisa e a prot eína C reativa ( PCR ) por nefelometria Avaliou - se a associação entre estado nutricional e as variáveis estudadas por modelos bivariados e multivariados de regressão linear com significância p<0,05. A média de idade encontrada foi de 11,9±2,83 anos, sendo 6 0,9% do gênero feminino, 57,8% apresentou comprometimento do estado nutricional pelo IMC/I, 37,8% e 52,2% pela CMB e AMB respect ivamente e 15,6% baixa estatura . A DCT apresentou - se r eduzida em 17,8% dos pacientes , 26,1% das crianças estavam com percentual de gordura baixo segundo a equação de Slaughter, . A med ia da razão DCSe/DCT apresentou risco e/ou elevação da distribuição de gordura na região abdominal em 55,6% dos pacientes , 22,9% praticou de atividade física, 76,1% atingiu a recomendação de ingest ão energética, sendo significativamente maior no grupo de pacientes em risco ou desnutridos. A razão de ingestão de n6/n3 foi adequada mas os l ipídeos foram consumidos a baixo do percentual recomendado em 54,3% dos casos e os carboidratos ac ima em 32,6% . Os valores de PCR foram inferiores a 0,5mg/dL (prova inflamatória negativa) em 71,1% dos casos. A maioria , 52,2% e 62,5% dos pacientes desnutridos segundo a AMB e CMB respectivamente, possuía esta medida maior que 0,5mg/dL. O TNF - α e a Il 8 foram as únicas citocinas que se associaram de mod o significativo com o IMC. N a análise de regressão linear múltipla as variáveis estatisticamente significativas foram: IL - 8 , Atividade física e VET. Os desfechos estudados foram, percentual de g ordura, adequação do IMC , CMB e AMB. A análise dos compartimentos corporais foi o método mais sensível de avaliação do estado nutricional, o tecido gorduroso foi preservado e a ingestão calórica adequada não foi capaz de preservar a MCM o que sugere um mec anismo semelhante ao da caquexia. O consumo total de lipídeos ainda foi baixo apesar da sua importância para FC, com adequação da razão n6/n3. A dosagem sérica de citocinas não parecem demonstrar a inflamação sistêmica. A única citocina que se associou p ositivamente com o percentual de gordura corporal foi a IL - 8 e parece mais relacionada ao tecido adiposo visceral do que a inflamação presente na FC. Desta forma na FC também deve ser dada maior atenção aos fatores como a pratica da atividade física e ingestão alimentar principalmente de lipídeo, assim como a medida da adiposidade abdominal na avaliação nutricional para prevenção de doenças cardiovasculares. / Nutritional status is a prognostic marker in patients with Cystic Fibrosis. The aim of this study was to evaluate the association of the inflammatry status, physical activity and food intake of children and adolescents with CF. The stud y was observational, cross - sectional subjects followed by the Fernandes Figueira Institute, Oswaldo Cruz Foundation. We selected 46 patients from 8 to 18 years old with a confirmed diagnosis of CF. The nutritional status was made by anthropometric height/a ge and body mass index (BMI) in kg/m2 (WHO 2006). For body composition the equation of Slaughter (1988) was used, mid - upper arm circumference and upper arm muscle area and triceps skinfold thickness. Dietary intake was assessed by a 24 - hour dietary recall. Cytokines by ELISA and CRP for nefelometria evaluated the association between nutritional status and the variables studied by bivariate models and multivariate linear regression with significance p <0.05. The average age was 11.9 ± 2.83 years, 60.9% femal e, 57.8% had poor nutritional status by BMI/ I, 37.8% and 52.2% for the MUAC and UAM respectively an d 15.6% short stature. The TSF was presented reduced in 17.8% of patients and 26.1% according to the equation of Slaughte r. The average of the ratio SST / TSF showed a distribution of abdominal fat, 22.9% practiced physical activity, 76.1% reached the recommended energy intake, was significantly higher in patients at risk or malnourished. The ratio n6/n3 intake was adequate but lipids were consumed below the rec ommended percentage in 54.3% of cases and 32.6% up on carbohydrates. CRP values in 71.1% o f cases were less than 0.5 mg/ dL. Most malnourish ed patients according to the UMA and this measur e had CRP greater than 0.5 mg/dL. TNF - α and Il 8 were the only cyto kines that were associated significantly with BMI. After multiple linear regression analysis the variables were statistically significant: IL - 8 , Physical activity and VET. The body composition analysis was the most sensitive method for assessing the nutri tional status, the fat tissue was preserved and adequate caloric int ake was not able to preserve FFM suggesting a mechanism similar to cachexy . The total lipid was still low despite its im portance for CF , with adequacy ratio n6/n3. Serum cytokines do not a ppear to systemic inflammation. The only cytokine that was positively associated with body fat percentage was the IL - 8 and seems more related to visceral adipose tissue than inflammation present in CF. CRP may be a marker of malnutrition. Thus CF should also be given greater attention to environmental factors such as the practice of physical activity and food intake mainly lipid ,as the measurement of waist circumference in the nutritional assessment for cardiovascular disease prevention.

Introdução: Nas últimas décadas, a reestenose tem sido o \"calcanhar de Aquiles\" da intervenção coronária percutânea (ICP), limitando seus resultados no médio e longo prazo. Estudos preliminares demonstraram que após a injúria inicial com catéter balão e/ou com stents coronarianos, há desnudação endotelial, dissecção, deposição plaquetária e atração de leucócitos como resposta imediata, podendo levar à reestenose no seguimento mais tardio. A injúria local na parede arterial após implante de stent pode promover a expressão genética e liberação de mediadores inflamatórios, interleucinas, proteínas de fase aguda e fatores de coagulação, deposição de plaquetas e formação de trombos. Estes processos podem estar diretamente relacionados ao prognóstico da doença cardiovascular, porém são escassos os estudos que caracterizem a resposta inflamatória aguda pós-implante de stent coronariano e à ocorrência de eventos adversos. Objetivos: Neste estudo, pretendeu-se avaliar os efeitos de dose de ataque de Rosuvastatina (40mg) sobre a resposta inflamatória aguda após implante de stent coronariano, bem como correlacionar as variações das concentrações de citocinas e a respectiva expressão gênica. Métodos: Pacientes portadores de doença coronária estável sem uso de estatina (há mais de 7 dias), submetidos à intervenção coronária percutânea eletiva em artéria coronária nativa foram randomizados para receberem dose única de ataque de rosuvastatina (40 mg via oral, 3 horas prévias ao procedimento; Grupo Tratado (GT); n=63) versus Grupo Controle (GC) (Ausência da administração de rosuvastatina); n=61. Foram obtidas amostras do sangue periférico antes da administração via oral da medicação (A), 3 horas após medicação (B) e 3 horas após implante do stent coronariano (C). Avaliou-se hemograma completo, dosagem de proteína C reativa (PCR), óxido nítrico (NO) e análise da expressão dos genes e das proteínas, por meio de RT-qPCR e multiplex luminex, dos mediadores IL-1 ?, IL-6, IL-8, PAI-1, MCP- 1, TNF-? e TGF-?. Os pacientes foram acompanhados clinicamente por doze meses após o procedimento. Resultados: Os grupos não apresentaram diferenças significantes em relação às características clínicas, angiográficas e técnicas, com exceção da ICP para lesões em bifurcação, mais comum no GC (19,7% versus 6,2%; p=0,032). Para a expressão gênica, observou-se redução para IL-6 (p<0,001), da IL-1 ? (p=0,016) e PAI-1 (p=0,002) no Grupo Tratado. Para as interleucinas analisadas, observou-se uma diminuição progressiva nas concentrações de IL-6 0,209 pg/ml (IC 0,156;0,28 p<0,001), IL-1? 0,491 pg/ml (IC 0,349;0,692; p<0,001) e PAI-1 0,986 pg/ml com pinteração<0,001) no Grupo Tratado. Houve redução da concentração de PCR no tempo C no GT (p=0,04). Para o NO, ocorreu elevação dos valores do tempo A para C no Grupo Tratado (p=0,004). Na fase intra-hospitalar, ocorreu mais infarto periprocedimento entre os pacientes do Grupo Controle (23% vs 4,7%; p=0,004). No acompanhamento clínico de 12 meses ocorreram mais eventos combinados no Grupo Controle GC (9,8% vs 1,6%; p=0,058). Conclusão: Os resultados deste estudo demonstraram que a rosuvastatina em sua dose de ataque máxima preconizada (40mg), reduz os níveis séricos de marcadores inflamatórios agudos (IL-1 ?, IL-6, PAI-1 e PCR), com incremento dos valores de NO após ICP. / Restenosis remains as the \"Achilles\' heal\" of interventional cardiology, limiting the mid to long term efficacy of percutaneouos coronary interventions (PCI). Preliminary studies have shown that after initial injury with balloon catheter and/or metallic stents, there is endothelial denudation, dissection, platelet deposition and leukocyte attraction as an immediate response, which might limit the late benefits of PCI. Local injury to the arterial wall after stent implantation may promote the gene expression and release of inflammatory mediators, interleukins, acute phase proteins and coagulation factors, platelet deposition and thrombus formation, which are directly related to the prognosis of cardiovascular disease. Despite their importance, there are few studies that characterize the acute inflammatory response after coronary stent implantation and correlate it to the occurrence of adverse events.Objectives: We sougth to evaluate the effects of the loading dose of Rosuvastatin (40mg) on the acute inflammatory response after PCI with mettalic stents, as well as to correlate the variations in cytokine levels and their respective gene expression. Methods: Patients with stable coronary disease without statin (>=7 days) undergoing elective PCI to de novo lesions in the native coronary arterywere randomized to receive a loading dose of 40 mg of rosuvastatin [N = 63] versus a control group (CG) (absence of loading dose); [N = 61]. Blood samples were obtained prior to oral administration of the statin (A), 3 hours after medication (B) and 3 hours after PCI (C). The following laboratory tests were conducted: complete blood count, C-reactive protein (CRP), nitric oxide (NO) and analysis of gene and protein expression by means of RT-qPCR and multiplex luminex, IL-1 mediators, IL-6, IL-8, PAI-1, MCP-1, TNF-? and TGF-?. Clinical follow up was achieved up to 12 months after the procedure. Results: The groups did not significantly differ regarding clinical, angiographic and procedure characteristics, except for the higher amount of bifurcation lesions in the CG (19.7% versus 6.2%, p = 0.032). Among patients pre treated wit the statin, there was a reduction in gene expression for IL-6 (p <0.001), IL-1? (p = 0.016) and PAI-1 (p = 0.002). For the IL analyses, a progressive decrease in the concentrations of IL-6 0.209 pg / ml (IC 0.156; 0.28 p <0.001), IL-1? 0.491 pg / ml (IC 0.349; 0.692, p <0.001) and PAI-1 0.986 pg / ml with paving <0.001) were observed among patients treated with the statin. Furthermore, a progressive reduction in the concentration of CRP was observed in the three timepoints among patients of the rosuvastatin cohort (p = 0.04). An increase in NO concentration was observed from timepoint A to C in the statin group (p = 0.004). During the in hospital period, more periprocedural MI occurred among patients in the control group (23% vs 4.7%, p = 0.004). Also, 12-month MACE rate was higher in the control group (9.8% vs 1.6%, p = 0.058). Conclusion: Pre loading with high dose of rosuvastatin resulted in a marked reduction in the expression of the main inflammatory markers (IL-1 ?, IL-6, PAI-1 and CRP) associated with restenosis after PCI with stents. Additionally, an increase in the NO blood concentration and expression was noticed among these patients.

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A homocistinúria clássica é um erro inato do metabolismo, bioquimicamente caracterizado pela deficiência da enzima cistationina β-sintase, o que promove um bloqueio na via de transulfuração da homocisteína e, consequente acúmulo tecidual desse aminoácido. Clinicamente, os pacientes apresentam retardo mental, déficit cognitivo, crises convulsivas, alterações vasculares, esqueléticas, oculares, hepáticas, e pulmonares, cuja fisiopatologia não está totalmente elucidada. O objetivo geral da presente tese foi avaliar o efeito da hiper-homocisteinemia severa sobre parâmetros inflamatórios (citocinas, quimiocinas, óxido nítrico, proteínas de fase aguda e contagem diferencial de leucócitos) e outros parâmetros relacionados, tais como o sistema da coagulação, o estresse oxidativo e, as vias de sinalização da Akt e GSK-3β no cérebro e/ou sangue de ratos. Além disso, investigamos o efeito do estresse oxidativo em pulmão de ratos submetidos à hiper-homocisteinemia severa. A hiperhomocisteinemia aguda aumentou as citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-6), a quimiocina CCL2 (MCP-1) e os níveis de nitritos no hipocampo e no córtex cerebral de ratos. Os níveis de TNF-α e IL-6 também aumentaram no soro de ratos submetidos à administração aguda de homocísteina. A percentagem de neutrófilos e monócitos aumentou no sangue após a administração aguda de homocisteína; entretanto, não observamos alterações nos níveis das proteínas de fase aguda (PCR e α1- glicoproteína ácida). A hiper-homocisteinemia crônica severa também aumentou as citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-6), a quimiocina CCL2 (MCP-1) e os níveis de prostaglandina E2 no hipocampo e/ou soro de ratos. Os níveis de nitritos aumentaram no hipocampo, mas verificamos uma diminuição em seus níveis no soro após a hiper-homocisteinemia crônica. O imunoconteúdo citoplasmático e nuclear da subunidade p65 do NF-κB e a atividade da acetilcolinesterase aumentaram no hipocampo de ratos submetidos à hiper-homocisteinemia crônica. Demonstramos também que a hiper-homocisteinemia aguda severa aumentou a contagem de plaquetas no sangue e os níveis de fibrinogênio no plasma. O tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada e os níveis de nitritos no plasma diminuíram após a administração aguda de homocisteína. Mostramos que a hiperhomocisteinemia aguda severa aumentou as espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico, um índice de peroxidação lipídica e, diminuiu a atividade das enzimas antioxidantes, superóxido dismutase e glutationa peroxidase e aumentou a atividade da enzima catalase em eritrócitos de ratos. Em relação ao envolvimento das vias de sinalização, demonstramos que a hiper-homocisteinemia aguda severa aumentou a fosforilação da Akt, o imunoconteúdo citoplasmático e nuclear da subunidade p65 do NF-κB e a fosforilação da proteína Tau, mas reduziu a fosforilação da GSK-3β após a administração aguda de homocisteína. Por outro lado, a hiper-homocisteinemia crônica severa não alterou a fosforilação da Akt e GSK-3β após a administração crônica desse aminoácido. Além disso, demonstramos que a hiper-homocisteinemia crônica severa aumentou a peroxidação lipídica e, reduziu as defesas antioxidantes enzimáticas e não-enzimáticas em pulmão de ratos. Em resumo, nossos resultados demonstram que a inflamação, a hipercoagulabilidade e o estresse oxidativo podem ocorrer após a hiper-homocisteinemia severa, o que pode estar associado, pelo menos em parte, com as alterações cerebrais e cardiovasculares, bem como no tromboembolismo pulmonar que estão presentes em alguns pacientes homocistinúricos. / Classical homocystinuria, an inborn error of metabolism, is biochemically characterized by cystathionine -synthase deficiency and homocysteine tissue accumulation. Mental retardation, cognitive deficiency, seizures, vascular, skeletal, ocular, hepatic and pulmonary complications are common symptoms in homocystinuric patients. However, the mechanisms underlying these alterations are not fully understood. The main objective of this doctoral thesis was to investigate the effect of severe hyperhomocysteinemia on inflammatory parameters (cytokines, chemokines, nitric oxide, acute phase-proteins and a differential count of leukocytes) and other related parameters, such as the coagulation system, oxidative stress as well as the involvement of the Akt and GSK-3β pathway in the brain and/or blood of rats. In addition, we investigated the effect of oxidative stress in the lungs of rats submitted to severe hyperhomocysteinemia. Acute hyperhomocysteinemia increased proinflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β and IL-6), chemokine CCL2 (MCP-1) and nitrite levels in hippocampus and cerebral cortex of rats. TNF-α and IL-6 levels also increased in serum of rats subjected to acute homocysteine administration. The percentage of neutrophils and monocytes increased in blood after acute homocysteine administration, but acute phase-proteins (CRP and α1-acid glycoprotein) were not altered by homocysteine administration. In addition, we showed that chronic hyperhomocysteinemia increased pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β and IL-6), chemokine CCL2 (MCP-1) and prostaglandin E2 levels in the hippocampus and/or serum of rats. Nitrite levels increased in the hippocampus, but decreased in the serum after chronic homocysteine administration. The immunocontent of cytosolic and nuclear NF-κB/p65 subunit and the acetylcholinesterase activity were increased in the hippocampus of rats subjected to chronic hyperhomocysteinemia. Next, we demonstrated that acute hyperhomocysteinemia increased the platelet counts in the blood and plasma fibrinogen levels of rats. Prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and nitrite levels decreased in plasma after acute hyperhomocysteinemia. Additionally, we showed that acute hyperhomocysteinemia increased thiobarbituric acid-reactive, an index of lipid peroxidation, and decreased the superoxide dismutase and gluthatione peroxidase activity and also increased the catalase activity in erythrocytes of rats. Moreover, acute hyperhomocysteinemia increases Akt phosphorylation, cytosolic and nuclear immunocontent of NF-κβ/p65 subunit and Tau protein phosphorylation, but reduces GSK-3β phosphorylation after acute homocysteine administration. On the other hand, chronic hyperhomocysteinemia did not alter Akt and GSK-3β phosphorylation after the chronic administration of this amino acid. We also showed that chronic hyperhomocysteinemia increased lipid peroxidation, and disrupted antioxidant defenses (enzymatic and non-enzymatic) in the lungs of rats. In summary, our findings showed that inflammation, hypercoagulability and oxidative stress can occur after severe hyperhomocysteinemia, possibly in association, at least in part, with cerebral and cardiovascular dysfunction, as well as pulmonary thromboembolism complications observed in some homocystinuric patients.

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