Introduction : Le TNF-a, impliqué dans l’inflammation et la défense de l’hôte, aaussi des propriétés anti-tumorales et est utilisé dans le traitement local des sarcomesdes membres. P53 est un anti-oncogène dont la mutation est associée audéveloppement de tumeurs. Des données expérimentales ont démontré une relationentre activité anti-tumorale de TNF-a et le statut de p53. Matériel et méthodes : Notre objectif a été d’étudier en immunohistochimie lestatut de p53 chez 110 patients atteints de sarcomes et traités par TNF-a. Ensuite,dans 8 sarcomes cultivés ex-vivo, nous avons étudié la localisation de l’apoptoseinduite par le TNF-a par microscopie confocale. Puis, dans 9 lignées de sarcomeshumains, nous avons testé la relation p53/TNF-a en abrogeant p53 grâce à un sh-RNA, ou en utilisant des petites molécules telles que CP-31398 ou Nutlin-3a aptes àrestaurer p53. Enfin, pour mieux comprendre les mécanismes de résistance au TNF-a,nous avons mesuré par méthode EMSA la liaison de NF-kB à l’ADN et recherché parRT-PCR quels gènes de l’apoptose étaient différentiellement régulés.Résultats : Le statut muté de p53 corrèle avec la réponse histologique autraitement par TNF-a chez l’homme. L’apoptose induite par le TNF-a est trouvée aussibien au niveau de la cellule endothéliale que de la cellule tumorale. De plus, laréponse au TNF-a est modulée par le statut de p53 puisque dans les lignées étudiées,l’abrogation de p53 supprime celle-ci alors que la réparation d’une activité p53 permetde l’augmenter. Enfin, une potentialisation de l’apoptose induite par TNF-a estobservée lorsqu’il est associé avec CP-31398 ou Nutlin-3a et elle corrèle avec ladiminution de la liaison du NF-kB à l’ADN. Une augmentation de l’expression desgènes RIPK2, TP53BP2 et GADD45 et une diminution de l’expression de TGF-b1 etFAIM est observée lorsque l’association de Nutlin-3a et TNF-a est synergique sur lamort cellulaire.Conclusions : Ces résultats suggèrent que l’utilisation de molécules capablesde restaurer l’activité de p53 peut inverser la résistance des sarcomes des tissusmous au traitement par TNF-a. Dans ce contexte, des études cliniques pourraientexploiter cette approche pour l’utiliser dans le cadre des sarcomes particulièrementrésistants aux traitements conventionnels ainsi que dans d’autres tumeurs. / Introduction: Although named for its antitumor properties, TNF-a is implicatedin a wide spectrum of diseases including chronic inflammation, autoimmunity andcancer. It is used for the loco regional treatment of limb’s sarcoma. P53 is an antioncogenewhose mutation is associated with tumour development. Experimental datademonstrated that TNF-a cytotoxic activity and p53 status are related.Material and methods: Our objective was to study by immunohistochemistrythe p53 status in 110 sarcoma patients treated by isolated limb perfusion with TNF-a. Then, we studied by confocal microscopy in 8 freshly obtained sarcoma tumours,the localization of apoptosis. Finally, in 9 sarcoma cell lines with different p53 status,we tested the p53/TNF-a relationship by abrogating p53 with a sh-RNA and by usingsmall molecules known to restore p53 functions. To better understand the mechanismsof resistance to TNF-a, we measured by EMSA the NF-kB-binding to DNA and withRT-PCR, we explored the regulation of some apoptosis related genes.Results: We demonstrated a relationship between p53 status and thehistological response to TNF-a use in humans. TNF-a induced apoptosis was presentin endothelial cells as well as in the tumour cells. TNF-a cytotoxicity was dependent onthe p53 status since in the cell lines studied, p53 abrogation reduced it and p53restoration allowed it to increase. Moreover, a potentiation of TNF-a cytotoxic effectwas observed when it was combined to CP-31398 or Nutlin-3a. The killing magnitudewas therefore related to the decrease in the NF-kB-binding to DNA when Nutlin-3awas added. A gene expression increase for RIPK2, TP53BP2 and GADD45 and adecrease for TGF-b1 and FAIM was observed if the combined treatment wassynergistic on tumour death cells.Conclusions: These results suggest that the use of compounds able to restorep53 activity could reverse the soft tissue sarcoma’s resistance to TNF-a treatment.Clinical studies should be performed in order to utilize this approach and to use it inthe context of sarcomas that are particularly resistant to conventional treatments.

La présente thèse se propose de réfléchir sur le caractère cinétique de la méthode analogique adopté dans le De motu animalium d’Aristote. En considèrant que l'objet du traité est la cause commune du mouvement et qu'Aristote en adopte une solution du type paradigmatique, d'une manière générale l'automotricité est le thème pendant que le membre articulé est le phore dans le raisonnement analogique du DMA. Nous considérons hypothétiquement que les stratégies plastiques sont le fil conducteur du raisonnement suivi par la recherche de la cause commune de la motricité pour tout mouvement. Notre double objectif général est, d’une part de tirer les acquis philosophiques sur le caractère immanent du principe du mouvement de la recherche menée dans le DMA et, d’autre part de percevoir le caractère cinétique et plastique de sa démarche, qui comporte des procédés méthodologiques dynamiques dans le but de s’adapter à l’objet. Ce que nous faisons en deux pas : premièrement par l’analyse des étapes de l’établissement du paradigme du membre articulé ; et en suite par l’analyse de l’analogie entre le membre articulé et l’automotricité animée. Les deux analyses visent saisir des éléments pour confronter les deux termes de l'analogie et vérifier la validité de toute la thèse et de la considération selon laquelle, la méthode analogique est un l'instrument plastique de la pensée de l'immanence. / This thesis proposes to reflect on the kinetic character of the analogical method adopted in De Motu Animalium of Aristotle. Considering that the object of the treatise is the common cause of the movement of animais, in general, automotricity is the "thème" while the articulated member is the ''phore" in De Motu's analogical reasoning. Hypothetically we consider that the plastic strategies of the analogical method of De motu are the guiding thread of the reasoning undertaken in the research on the common cause of the motility of ail animal movements. Our general double aim is: on the one hand, to take philosophical acquisitions on the immanent character of the principle of movement, and on the other hand, to grasp the kinetic and plastic character of this philosophical enterprise, which involves dynamic methodological procedures in view of the adaptation of the method to the object. We seek to achieve these objectives through two analyses: first, the analysis of the stages of the establishment of the articulated member paradigm (AMP), and then the analysis of the main analogy of the treatise, between the articulated limb and the animated automotricity. Through the two analyses we must gather the necessary elements to confront the two tenns of the main analogy, as well as to verify the general validity of the thesis and also the consideration according to which the analogical method of De Motu Animalium is a plastic instrument of the thought of immanence.

La connaissance précise de l'anatomie du membre inférieur ainsi que les anomalies angulaires suivant les trois plans anatomiques a une importance majeure dans la routine clinique pour le diagnostic, les applications thérapeutiques et/ou pour le planning chirurgical. C'est pour ces raisons qu'il est fondamental d'aborder ces connaissances en trois dimensions. Dans le cadre d'une collaboration franco-québécoise, le Laboratoire de Biomécanique (Paris) et le Laboratoire de recherche en Imagerie et Orthopédie (Montréal) ont développé des méthodes de reconstruction 3D à partir de radiographies biplanes issues du système EOS™ (Biospace Med, Paris). Ces techniques permettent une analyse clinique en position debout et avec de basses doses d'irradiation. Bien que très précises, ces approches présentent le grand désavantage de ne pas permettre un déploiement en routine clinique en raison du temps de reconstruction élevé. L'objectif de cette thèse était donc d'adapter les méthodes de reconstruction 3D pour la modélisation du membre inférieur et le calcul des indices cliniques en présence de déformations structurales. Dans ce but, nous avons proposé et évalué une méthode de reconstruction du membre inférieur s'appuyant sur des modèles paramétrés de fémurs et de tibias et des inférences statistiques. Cette méthode vise à une estimation très rapide (1 minute) d'un premier modèle dit « simplifié » du membre inférieur à partir duquel un groupe d'indices cliniques restreint peut être calculé. A la base du modèle « simplifié », nous avons calculé une reconstruction 3D précise du membre inférieur en un temps relativement réduit (5 minutes). Finalement, et à partir de ce dernier modèle, nous avons exploré et validé différents modes de calcul d'un éventail plus large d'indices cliniques (incluant les torsions et rotations) afin d'en déduire les plus robustes et pertinents qui pourraient être standardisés pour une utilisation en clinique. Ce travail de thèse ouvre des perspectives concrètes en terme d'utilisation de telles méthodes en pratique clinique, en particulier pour la planification des ostéotomies et des chirurgies pour la pose de prothèse.

La restauration fonctionnelle du membre supérieur chez l'hémiplégique séquellaire reste toujours l'objectif primordial recherché durant le processus de réhabilitation. De nos jours, les techniques émergentes de rééducation montrent de plus en plus d'efficacité et de réalisme, si elles sont accompagnées par les techniques conventionnelles et classiques. De plus, quelques idées anciennes ont évoluées vers l'utilisation du renforcement musculaire du membre atteint afin d'améliorer sa fonction motrice. En effet, le renforcement musculaire isocinétique constitue une technique potentiellement intéressante de rééducation pour des hémiplégiques. Dans le cadre de notre travail doctoral, nous avons utilisé le concept isocinétique pour réhabiliter les déficits moteurs et diagnostiquer les déficits de coordination du membre supérieur hémiplégique. En premier lieu, nous avons essayé de montrer le rôle de l'isocinétisme pour optimiser la prise en charge du membre supérieur chez l'hémiplégique. Nous avons d'abord présenté une revue de littérature sur le renforcement musculaire isocinétique après hémiplégie suite à une lésion cérébrale. Ensuite, nous avons évalué la faisabilité d'un programme basé sur ce type de renforcement, pour le coude et le poignet chez des hémiparétiques. Ainsi, l'utilité et l'efficacité de ce type de réentraînement isocinétique ont pu être mises en évidence. En second lieu, nous avons utilisé l'isocinétisme pour comprendre l'implication du rôle des afférences dans le déficit de coordination bimanuelle après accident vasculaire cérébral causant une hémiplégie. Dans l'ensemble, ces différents résultats autorisent à recommander l'outil isocinétique pour quantifier les déficits moteur et de coordination du membre supérieur chez l'hémiplégique, en vue d'une meilleure élaboration et mise en place de protocoles de rééducation isocinétique. / Functional restoration of the upper limb in sequelae hemiplegic remains the primary objective during the rehabilitation process. Nowadays, emerging rehabilitation techniques show more efficiency and realism, if they are accompanied by conventional and standard techniques. In addition, some old ideas have evolved to use the affected limb muscle strengthening to improve motor function. Indeed, the isokinetic muscle strengthening is a potentially interesting technique for rehabilitation of hemiplegic patients. As part of our doctoral work, we used the isokinetic concept to rehabilitate motor deficits and diagnose coordination deficits for hemiplegic upper limb. First, we tried to show the role of isokinetic to optimize the management of upper limb in hemiplegic patients. We firstly presented a review of literature on isokinetic muscle strengthening after hemiplegia following a brain injury. Then, we evaluated the feasibility of a training program based on this type of reinforcement for the elbow and wrist in the hemiparetic patients. Thus, the usefulness and effectiveness of this type of isokinetic exercise training have been highlighted. Second, we used the isokinetic to understand the contribution of afference-based processes to the impairment of bimanual coordination after stroke causing hemiplegia. On the whole, these results allow recommending the isokinetic tool to quantify motor and coordination deficits of upper limb in hemiplegic patients, for better development and implementation of isokinetic rehabilitation protocols.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La douleur du membre fantôme résiste souvent aux traitements. Des techniques basées sur une rétroaction visuelle et kinesthésique pourraient aider à diminuer cette douleur du membre fantôme. L'objectif de ce mémoire doctoral est d'évaluer si une nouvelle intervention combinant l'observation et l'imagination de mouvements peut réduire la douleur du membre fantôme. Cette étude de cas à niveaux de base multiples a été réalisée auprès de sept personnes ayant une douleur fantôme à un membre supérieur ou inférieur. Des caractéristiques concernant la douleur des participants et leurs habilités d'imagerie ont été évaluées par des questionnaires. Après un niveau de base de 3 à 5 semaines, les participants ont reçu une intervention en deux étapes d'environ un mois chacune. L'intervention-1 a été conduite en laboratoire (2 sessions/semaine) et à la maison (3 sessions/semaine) et l'intervention-2 à la maison seulement (5 fois/semaine). Les interventions combinaient l'observation et l'imagination de mouvements correspondant à leur membre manquant. Les participants évaluaient leur niveau de douleur quotidiennement et leur facilité à imaginer. Un participant a été exclu des analyses, ayant eu des changements importants dans sa prothèse, sa médication analgésique régulière et ses activités durant le niveau de base et les phases d'intervention de l'étude. Des analyses de séries temporelles ont confirmé que trois participants évaluaient que leur douleur diminuait graduellement et significativement pendant l'intervention-I. Lors de l'intervention-2, les changements additionnels dans les pentes de douleur n'étaient pas significatifs. Quatre participants ont rapporté une réduction de douleur supérieure à 30% du niveau de base à la fin de l'intervention-2 et seulement un d'entre eux a maintenu ses gains après 6 mois. Le support social, le degré de fonctionnement et la perception de contrôle sur leur vie avant l'intervention corrélaient significativement avec la diminution de douleur. Des données additionnelles de douleur intra-session, des caractéristiques des participants en post-intervention et de chronométrie sont également présentées. En conclusion, les personnes ayant une douleur du membre fantôme peuvent bénéficier de cette nouvelle intervention combinant l'observation et l'imagerie motrice. Des études additionnelles sont nécessaires afin d'éclaircir les mécanismes et identifier les participants qui y répondent le mieux.

L’État membre de l’Union européenne a longtemps été occulté des études de droit communautaire, devenu droit de l’Union européenne. Seule l’adaptation interne de l’État était étudiée. Le « retour de l’État » marqué par le traité de Lisbonne invite cependant à penser la place que ce droit accorde à l’État membre. Ce dernier s’intègre en effet dans un ensemble normatif qui comprend un panel de droits et d’obligations réglant les modalités de son appartenance et de sa participation à l’Union européenne. L’étude de cet ensemble normatif, du point de vue de l’ordre juridique de l’Union, permet alors d’identifier deux sous-ensembles, l’un concernant l’appartenance de l’État à l’Union principalement maîtrisé par ce dernier, l’autre concernant sa participation institutionnelle à la production et l’exécution du droit de l’Union, par lequel l’Union instrumentalise l’État membre afin d’assurer l’effectivité de son droit et d’affirmer l’autonomie de son ordre juridique. / Until recently, European studies did not consider the Member State of the European Union. It has mainly been studied from a national point of view. However, the Lisbon treaty suggests that the Member State is not as neglected by European Union law as one could think. The European Union legal order includes a diversity of rights and duties concerning the membership and the participation of the Member State to the European Union. The norms concerning its membership are controlled by the Member State, while the norms concerning its participation are used by the European Union in order to ensure the effectivity and the autonomy of the European legal order.

Background and Purpose: Tai Chi (TC) has been reported as beneficial for improving balance post stroke, yet its use for upper limb (UL) rehabilitation remains unknown. The purpose of this study was to evaluate the feasibility and efficacy of TC on UL rehabilitation post stroke. Methods: Twelve chronic stroke survivors with a persistent paresis underwent 60-minute adapted TC sessions twice a week for eight weeks and a 4-week follow-up evaluation. A 10-minute TC home program was recommended for the days without sessions. TC level of performance, adapted movements used, attendance to the sessions and duration of self-practice at home were recorded. Shoulder pain (Visual Analogue Scale (VAS)), motor function of the paretic arm ((Fugl-Meyer Assessment upper-limb section (FMA-UL), Wolf Motor Function Test (WMFT)) and paretic arm use in daily life (Motor Activity Log (MAL)) were measured at baseline, post-treatment and follow-up. A feedback questionnaire was used to evaluate participants’ perception of the use of TC at follow-up. Results: Eleven participants completed the 8-week study. A clinical reasoning algorithm underlying the adaptation of TC was developed based on different functional levels of the participants. Participants with varying profiles including severely impaired UL, poor balance, shoulder pain, and severe spasticity were not only capable of practicing the adapted TC but attended all 16 sessions and practiced TC at home more than recommended (a total of 16.51±9.21 hours). The self-practice amount for subgroups with lower UL function, shoulder pain or moderate-to-severe spasticity, was similar to subgroups with higher functional UL, no shoulder pain, and minimal-to-no spasticity. Participants demonstrated significant improvement over time in the FMA-UL (p=.009), WMFT functional scale (p=.003), WMFT performance time (p=.048) and MAL Amount of Use scale (p=.02). Shoulder pain of four participants decreased following TC (VAS 5.5±3, 3±2.8, 2.5±2.5 for the pre, post and follow-up period respectively). Moreover, participants confirmed the usefulness and ease of practicing the adapted TC. Conclusion: Adapted TC is feasible, acceptable and effective for UL rehabilitation post stroke. Low UL function, insufficient balance, spasticity, and shoulder pain do not seem to hinder practicing TC. Further large-scale randomized trials evaluating TC for UL rehabilitation are warranted. / Contexte et objectifs: Le Tai Chi (TC) a été rapporté comme bénéfique pour améliorer l'équilibre suite à un accident vasculaire cérébral (AVC), mais son utilisation pour la réadaptation du membre supérieur reste inconnue. Le but de cette étude était d’évaluer la faisabilité et l'efficacité du TC pour la réadaptation du membre supérieur post-AVC. Méthode: Douze personnes ayant un AVC en phase chronique avec une parésie persistante ont participé à des sessions de 60 minutes de TC adaptées deux fois par semaine pendant 8 semaines et au suivi à 12 semaines. Un programme à domicile de 10 minutes de TC a été recommandé pour les jours sans session. Le niveau de performance du TC, les mouvements adaptés utilisés, la participation aux sessions et la durée de pratique à domicile ont été documentés. La douleur à l’épaule (Visual Analogue Scale (VAS)), la fonction motrice du bras parétique ((Fugl-Meyer Assessment upper-limb section (FMA-UL), Wolf Motor Function Test (WMFT)) et l'utilisation du bras parétique dans la vie quotidienne (Motor Activity Log (MAL)) ont été mesurées au départ, après le traitement et au suivi (4 semaines post-traitement). Un questionnaire de rétroaction a été utilisé pour évaluer la perception des participants sur l'utilisation du TC lors du suivi. Résultats: Onze participants ont terminé l'étude de 8 semaines. Un algorithme de raisonnement clinique qui sous-tend l’adaptation du TC a été développé sur la base des niveaux fonctionnels des participants. Les participants ayant des profils différents, y compris le membre supérieur sévèrement atteint, l'équilibre atteint, de la douleur à l'épaule et de la spasticité sévère étaient non seulement capables de pratiquer le TC adapté, mais ont participé à l'ensemble des 16 sessions et pratiquaient le TC à la maison plus que recommandé (un total de 16.51 ± 9.21 heures). La quantité de pratique à domicile des sous-groupes avec la fonction inférieure du membre supérieur, de la douleur à l'épaule ou de la spasticité modérée-à-sévère, était similaire aux sous-groupes avec une fonction supérieure du membre supérieur, sans douleur à l'épaule et une spasticité minimale ou non-présente. Les participants ont montré une amélioration significative au fil du temps selon le FMA -UL (p=.009), l’échelle fonctionnelle du WMFT (p=.003), le temps de performance du WMFT (p=.048) et l’échelle du montant de l’utilisation du MAL (p=.02). La douleur à l'épaule des quatre participants a diminué suite au TC (VAS 5.5±3, 3±2.8, 2.5±2.5 pour la période de pré-traitement, post-traitement et suivi). En outre, les participants ont confirmé l'utilité et la facilité de la pratique du TC adapté. Conclusion: Le TC adapté est faisable, acceptable et efficace pour la réadaptation du membre supérieur après un AVC. Une fonction diminuée au membre supérieur, l’équilibre insuffisant, la spasticité et la douleur à l'épaule ne semblent pas empêcher la pratique du TC. Plus d’essais randomisés à grande échelle sont nécessaire pour évaluer l’effet du TC sur la réadaptation du membre supérieur.

Les urodèles amphibiens, dont fait partie l’axolotl (Ambystoma mexicanum), ont la capacité de régénérer leurs organes et membres suite à une amputation, tout au long de leur vie. La patte est l’organe dont le processus de régénération est le mieux caractérisé et ce dernier est divisé en deux phases principales. La première est la phase de préparation et commence immédiatement suite à l’amputation. Elle renferme des étapes essentielles au processus de régénération comme la guérison de la plaie et la formation d’une coiffe apicale ectodermique. Par la suite, les fibroblastes du derme et certaines cellules musculaires vont revenir à un état pluripotent via un processus appelé dédifférenciation cellulaire. Une fois dédifférenciées, ces cellules migrent et s’accumulent sous la coiffe apicale pour former le blastème. Lors de la phase de redéveloppement, les cellules du blastème se divisent puis se redifférencient pour régénérer la partie amputée. Fait intéressant, la régénération d’un membre ou la guérison d’une plaie chez l’axolotl ne mène jamais à la formation d’une cicatrice. Afin d’en apprendre plus sur le contrôle moléculaire de la régénération, les gènes Heat-shock protein-70 (Hsp-70) et Transforming growth factor-β1 (Tgf-β1) ont été sélectionnés. Ces gènes jouent un rôle important dans la réponse au stress et lors de la guérison des plaies chez les mammifères. HSP-70 est une chaperonne moléculaire qui est produite pour maintenir l’intégrité des protéines cellulaires lorsqu’un stress se présente. TGF-β1 est une cytokine produite suite à une blessure qui active la réponse inflammatoire et qui stimule la fermeture de la plaie chez les amniotes. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que Hsp-70 est exprimé et régulé lors du développement et de la régénération du membre chez l’axolotl. D’autre part, nos expériences ont mené à l’isolation de la séquence codante pour Tgf-β1 chez l’axolotl. Nos résultats montrent que Tgf-β1 est exprimé spécifiquement lors de la phase de préparation dans le membre en régénération. De plus, le blocage de la voie des Tgf-β avec l’inhibiteur pharmacologique SB-431542, lors de la régénération, mène à l’inhibition du processus. Ceci démontre que la signalisation via la voie des Tgf-β est essentielle à la régénération du membre chez l’axolotl. / Urodele amphibians, such as the axolotl (Ambystoma mexicanum), have the unique ability, among vertebrates, to perfectly regenerate many parts of their body throughout their life. Among the complex structures that can be regenerated, the limb is the most widely studied. Limb regeneration is divided in two main phases. The preparation phase, which begins right after amputation, includes wound healing and the formation of an apical ectodermal cap. During this phase, dermal fibroblasts and muscle cells will lose their characteristics and become pluripotent through a process called cellular dedifferentiation. The dedifferentiated cells migrate and accumulate under the apical ectodermal cap to form the blastema. During the redevelopment phase, the cells in the blastema proliferate and redifferentiate to regenerate the lost structures. It is interesting to highlight the fact that regeneration never leads to scar formation in the axolotl. In order to learn more about the molecular control of limb regeneration, the genes Heat-shock protein-70 (Hsp-70) and Transforming growth factor-β1 (Tgf- β1) were selected for their important roles in stress response and wound healing in mammals. HSP-70 is a molecular chaperone which is produced to protect cellular proteins when the cell faces a stress. TGF-β1 is a cytokine produced after wounding that activates the inflammatory response and stimulates wound closure in amniotes. Results presented in this thesis show that Hsp-70 is expressed and regulated during limb development and regeneration in the axolotl. We were also able to isolate the cDNA coding for axolotl Tgf-β1 and our results show that this gene is expressed specifically during the preparation phase of limb regeneration. Treatment of regenerating axolotls with a specific inhibitor of Tgf-β signalling, SB-431542, led to complete inhibition of regeneration. This directly implies that Tgf-β signalling is essential for limb regeneration in axolotl.

Le diabète est une maladie grave et très fréquente. Elle est responsable de complications macrovasculaires dont l’artérite des membres inférieurs et microvasculaires dont les neuropathies périphériques. Desert hedgehog (Dhh) est l’un des trois membres de la famille hedgehog (Hh); cette protéine est notamment exprimée par les nerfs périphériques dont elle permet l’organisation structurale. Les membres de la famille Hh sont en outre impliqués dans la régulation de la physiologie des vaisseaux sanguins. Du fait de la diminution de l’expression de Dhh dans des conditions pathologiques comme le diabète, l’objectif de cette thèse a été de comprendre le rôle de cette protéine dans la physiopathologie des complications vasculaires associées au diabète. Nous avons montré d’une part que le défaut de Dhh altère la survie des nerfs en condition ischémique et ainsi entraîne un défaut de production par le nerf des facteurs pro-angiogéniques nécessaire à la réparation musculaire. D’autre part nous avons mis en évidence que le défaut d’expression de Dhh dans le nerf diabétique est responsable de la perte de l’intégrité de la barrière nerf-vaisseau et en conséquence de la neuropathie diabétique. Dhh apparait donc comme un nouvel acteur important du cross-talk nerf-vaisseau. La compréhension de sa fonction et de sa signalisation en font un candidat intéressant pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques (thérapie génique Dhh, agonistes de la voie Hh) dans le traitement des complications du diabète. / Diabetes is a serious and frequent illness. It is responsible for macrovascular complications such as peripheral arterial disease and microvascular complications such as peripheral neuropathy. Desert Hedgehog (Dhh) is one of the three hedgehog (Hh) family members; this protein is expressed by Schwann cells of peripheral nerves and is necessary to orchestrate the organisation of nerve sheaths (i.e. Epi-, Peri-, and Endoneurium) by signaling to perineurial cells. Moreover, the Hh family members are also known to regulate blood vessel physiology. Because we found that Dhh is downregulated in pathological conditions such as diabetes, the purpose of this PhD thesis is to understand the contribution of Dhh in diabetes-associated vascular complications. We have shown that Dhh deficiency impairs peripheral nerve survival in the ischemic muscle and, by doing so, decreases the pool of nerve-derived proangiogenic factors. Then we have found that Dhh knockdown in peripheral nerves is responsible for blood nerve barrier breakdown and consequently diabetic neuropathy. Dhh appears as a new actor that plays a crucial role in nerve-vessel cross-talk. The understanding of Dhh function and signaling makes it an interesting candidate for the development of new therapeutic strategies (gene therapy, Hh agonists) in the setting of diabetic complications.