OBJETIVOS: Analisar se os testes neuropsicológicos de atenção e funções executivas apresentam correlação, em crianças com TDAH subtipo combinado, com o diagnóstico e evolução clínica após tratamento com metilfenidato, e propor um protocolo, com testes mais significantes. MÉTODOS: Neste estudo longitudinal foram selecionados 23 meninos, nove a 12 anos de idade, diagnóstico de TDAH sem comorbidades, estabelecido segundo os critérios do DSM-IV, QI >= 89, não previamente medicados para TDAH, que soubessem ler e escrever e estivessem em acompanhamento no Ambulatório de Distúrbios de Aprendizagem do Hospital das Clínicas da FMUSP. Foram utilizados os seguintes instrumentos: Escala de Inteligência Wechsler para Crianças (WISC III), Teste Psicofísico Para Atenção Visual Voluntária (TPAVV), Teste de Cancelamento, Teste das Trilhas partes A e B, Teste de Stroop e Teste de Atenção Visual - Terceira Edição (TAVIS 3R). O experimento corresponde a duas etapas: avaliações clínica e neuropsicológica da atenção e das funções executivas dos pacientes com TDAH; e reavaliação, com os mesmos testes, após três meses de terapia medicamentosa, usando-se metilfenidato. Comparou-se o desempenho dos testes, com o grupo controle (n=30), também avaliado em dois momentos, com mesmo intervalo de tempo. A escala SNAP-IV também foi comparada entre os pacientes e grupo controle nas mesmas condições. RESULTADOS: O desempenho dos pacientes, quando não medicados, foi inferior aos dos controles, nos seguintes testes: subtestes do WISC III código p < 0,001; dígitos p < 0,001 e span dígitos ordem inversa p < 0,001. TPAVV seta direita válida p < 0,001; seta fixa válida p < 0,001; seta alternada válida p < 0,001 e seta alternada inválida p < 0,001. Teste de Cancelamento, tempo de execução prancha II p=0,001 e erros por omissão pranchas I e III p=0,002. Teste das Trilhas, tempo de execução parte A p=0,032. Teste de Stroop, tempo de execução cartão retângulo p=0,016 e erros cartão cor p=0,017. TAVIS 3R, erros por omissão na tarefa 1 p < 0,001, tempo de reação na tarefa 2 p=0,001, erros por omissão na tarefa 2 p < 0,001, erros por ação na tarefa 2 p=0,097 e tempo de reação tarefa 3 p < 0,001. Após tratamento medicamentoso, o grupo TDAH apresentou menos erros quando comparado com ele mesmo sem metilfenidato. Excluindo-se os testes, cuja melhora foi atribuída a efeito aprendizado, após reavaliação dos controles, os testes com significância estatística foram: subtestes do WISC III aritmética p < 0,001; dígitos p < 0,001 e span dígitos ordem inversa p < 0,001. TPAVV, a maioria das tarefas com p < 0,001, exceto seta direita inválida e seta alternada inválida. Teste de Cancelamento, tempo de execução prancha II p < 0,001 e erros por omissão prancha I p < 0,001. Teste das Trilhas, tempo de execução parte B p < 0,001. Teste de Stroop tempo de execução cartão retângulo p=0,005 e ; tempo de execução cartão palavras p=0,001 e erros cartão cor p < 0,001. TAVIS 3R, erros por omissão e ação tarefa 1 p < 0,001; tempo de reação , erros por omissão e ação tarefa 2 p < 0,001 e tempo de reação tarefa 3 p < 0,001.Tanto para SNAP-IV, preenchido pelos pais e professores, foi observada melhora significante, com p < 0,001. A análise pela curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve), apontou os seguintes testes como os mais significativos, em ordem decrescente de importância: TPAVV seta fixa válida (0,961), tempo de reação tarefa 3 TAVIS 3R (0,955), TPAVV seta à direita inválida (0,954), TPAVV seta alternada válida (0,948) e seta à esquerda válida (0,943) , subteste do WISC III completar figuras (0,938), tempo de reação tarefa 2 TAVIS 3R (0,915), subteste do WISC III aritmética (0,899), TPAVV seta à direita válida (0,893), tempo de execução Teste de Stroop cartão palavras (0,891), TPAVV seta fixa inválida (0,886), subteste do WISC III dígitos (0,885), erro Teste de Stroop cartão cor (0,882), subtestes do WISC III span dígitos ordem inversa (0,870) e código (0,865), tempo de reação tarefa 1 TAVIS 3R (0,844), tempo de execução do Teste das Trilhas Parte B (0,843), TPAVV seta alternada inválida (0,832), erros por omissão tarefa 2 TAVIS 3R (0,826), tempo de execução Teste das Trilhas Parte A (0,812), subteste do WISC III informação (0,817), tempo de execução Teste de Cancelamento prancha III (0,816) e erros por ação tarefa 2 TAVIS 3R (0,810). CONCLUSÃO: A análise dos questionários SNAP-IV, antes e após tratamento, evidenciou sinais inequívocos de melhora clínica, após tratamento medicamentoso. A presença de déficits atencionais e de funções executivas, nos meninos com TDAH de nove a 12 anos em relação ao grupo controle, e a observação da melhora significante após terapêutica com metilfenidato, em vários dos testes utilizados, demonstraram a importância desse tipo de avaliação, o que permitiu propor uma bateria seletiva de testes neuropsicológicos para a avaliação e acompanhamento da terapêutica de crianças com TDAH / PURPOSES: To determine whether neuropsychological tests of attention and executive functions present correlations, in children with ADHD combined subtype, with the diagnosis and clinical outcome after treatment with methylphenidate, and to propose a protocol, with the most significant tests. METHODS: In this longitudinal study we selected 23 boys, aged between nine and 12 years old, with ADHD without comorbidities diagnosed according to the DSM-IV, IQ>=89, not previously treated for ADHD, who could read and write and were in monitoring in the Learning Disorders Ambulatory, at FMUSP Hospital das Clínicas. The following instruments were used: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC III), Voluntary Visual Attention Psychophysical Test (VVAPT), Cancellation Test, Trail Making Test Parts A and B, Stroop Test and Visual Attention Test - Third Edition (TAVIS 3R). The experiment corresponds to two stages: clinical and neuropsychological assessments of attention and executive functions in patients with ADHD; and reassessment, with the same tests after three months of drug therapy using methylphenidate. We compared the performance on the tests with that of the control group (n = 30) also evaluated in two stages, with the same time interval. SNAP-IV scale was also compared between subjects and control group under the same conditions. RESULTS: When the subjects were not medicated, their performance was poorer than the control group\'s, on the following tests: WISC III subtests coding p<0.001; digits p<0.001 and digits span backward p<0.001. VVAPT valid pointer to the right p<0.001; valid fixed pointer p<0.001; valid alternate pointer p<0.001 and invalid alternate pointer p<0.001. Cancellation Test, execution time on board II p=0.001 and omission errors on boards I and III p=0.002. Trail making Test, execution time part A p=0.032. Stroop Test, execution time dots card p=0.016 and errors color card p=0.017. TAVIS 3R, omission errors on task 1 p<0.001, reaction time on task 2 p=0,001, omission errors on task 2 p<0.001 and reaction time on task 3 p<0.001. After medication treatment, the ADHD group present fewer errors when compared to itself without methylphenidate. Excluding the tests, whose improvement was attributed to learning, after controls were reassessed, the tests with statistical significance were: WISC III subtests arithmetic p<0.001; digits p<0.001 and span digits backward p<0.001. VVAPT, most tasks with p<0.001, except invalid pointer to the right and invalid alternate pointer. Cancellation Test, execution time board II p<0.001 and omission errors board I p<0.001. Trail Making Test, execution time part B p<0,001. Stroop Test, execution time dots card p=0.005, words card p=0.001 and errors color card p<0.001. TAVIS 3R, omission and commission errors task 1 p<0.001; reaction time, omission and commission errors task 2 p<0.001 and reaction time task 3 p<0.001. For SNAP-IV, filled by parents and teachers, a significant improvement was observed, with p<0.001. The analysis of the ROC curve (receiver operator characteristic curve) showed the following tests as being the most significant ones, in decrescent order of importance: VVAPT valid fixed pointer (0.961), reaction time task 3 TAVIS 3R (0.955), VVAPT invalid pointer to the right (0.954), VVAPT valid alternate pointer (0.948) and valid pointer to the left (0.943), WISC III picture completion subtest (0.938), reaction time task 2 TAVIS 3R (0.915), WISC III arithmetic subtest (0.899), VVAPT valid pointer to the right (0.893), execution time Stroop Test word card (0.891), VVAPT invalid fixed pointer (0.886), WISC III subtest digits (0.885), error Stroop color card (0,882), WISC III subtests span digits backward (0,870) and coding (0.865), reaction time task 1 TAVIS 3R (0,844), execution time of Trail Making Part B (0.843), VVAPT invalid alternate pointer (0.832), omission errors task 2 TAVIS 3R (0,826), execution time Trail Making Test Part A (0.812), WISC III information subtest (0.817), execution time Cancellation Test board III (0.816) and commission errors task 2 TAVIS 3R (0,810). CONCLUSION: The analysis of the SNAP-IV questionnaires, before and after treatment, showed unmistakable signs of clinical improvement after medication treatment. The presence of attention deficits and executive functions, in children with ADHD aged from nine to 12 years old compared to the control group, and the observation of significant improvement after treatment with methylphenidate, in several of the tests used, demonstrated the importance of this type of evaluation, which enabled proposing a selective set of neuropsychological tests for the assessment and therapeutic follow-up of children with ADHD therapy

Introdução O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está associado a um significativo impacto negativo em diferentes esferas da vida dos pacientes e de seus familiares. O tratamento medicamentoso com metilfenidato (MFD), embora reduza os prejuízos associados ao transtorno, não é universalmente eficaz. Existem poucos estudos sobre fatores preditores de resposta ao MFD e a maior parte das informações origina-se de uma única amostra. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar fatores preditores de resposta ao tratamento com MFD em crianças e adolescentes com TDAH. Especificamente, foram estudados fatores clínicos, demográficos, funcionamento familiar, psicopatologia parental e fatores ambientais adversos. Métodos Este é um estudo longitudinal com um design de quase-experimento. Crianças e adolescentes com TDAH e indicação primária de MFD foram tratadas e acompanhadas por 6 meses por psiquiatras da infância e adolescência. Foi utilizado MFD em doses otimizadas até o máximo de efeito ou o surgimento de efeitos colaterais limitantes. A eficácia foi avaliada pelas escalas SNAP-IV e CGI-G, preenchidas pelos pais e pelo médico, respectivamente. Os fatores preditores avaliados pertencem a três dimensões: clínica e demográfica, características familiares (psicopatologia parental e funcionamento familiar) e fatores de adversidade psicossocial. O funcionamento familiar foi avaliado através da escala FES; a avaliação de psicopatologia parental foi realizada através da entrevista diagnóstica SCID-IV, da escala ASRS e de avaliação de sintomas de psicopatia. Os fatores de adversidade psicossocial foram derivados dos Indicadores de Adversidade de Rutter. A análise estatística foi realizada através dos testes do 2 ou teste exato de Fisher (para variáveis categóricas) e teste t de Student (para variáveis contínuas). Foram desenvolvidos modelos multivariados para avaliação dos fatores preditores de resposta através de modelos de efeitos mistos. Resultados Foram incluídos 125 pacientes nas análises. Nas análises univariadas, menor idade (p=0,01), subtipo combinado de TDAH (TDAH-C) (p<0,001), comorbidade com Transtorno de Conduta (TC) (p=0,03) e Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) (p<0,001) foram associados a pior desfecho. No funcionamento familiar, as dimensões de organização (p=<0,001) e coesão (p=0,01) foram preditores de melhor resposta. A dimensão de conflito (p=<0,001) esteve associada à pior resposta. Em relação à psicopatologia materna, a presença de sintomas antisociais (p=0,002), o número de diagnósticos psiquiátricos de Eixo I (p=0,03) e a gravidade de sintomas de TDAH (p=<0,001) também foram preditores de pior resposta. A psicopatologia paterna não esteve associada à resposta ao tratamento. Em termos de adversidade psicossocial, apenas gestação indesejada (p=0,002) esteve associada à pior desfecho. Nas análises multivariadas, TDAH-C, comorbidade com TOD e maior gravidade de sintomas basais (CGAS) foram preditores de pior resposta. Da mesma forma, conflito familiar e sintomas maternos de TDAH predisseram um pior resultado. O efeito de gestação indesejada manteve-se estatisticamente significativo no modelo multivariado. Em um modelo que abrangeu todas as dimensões estudadas, os seguintes fatores foram preditores de pior resposta ao tratamento: TDAH-C, comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada. CONCLUSÃO Este é o primeiro estudo realizado em população de país em desenvolvimento a avaliar o impacto de diferentes fatores adversos psicossociais na resposta a metilfenidato em crianças e adolescentes com TDAH. Demonstramos que o subtipo combinado de TDAH, a comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada foram preditores de pior resposta ao MFD. Tais achados ressaltam a importância de ter-se uma visão ampla no atendimento destas crianças, levando em consideração o ambiente no qual elas estão inseridas e possíveis fatores preditores de piores desfechos. Além disso, os nossos resultados enfatizam a importância de se avaliar os pais no atendimento de crianças e adolescentes, especialmente investigando sintomas maternos de TDAH. Pesquisas futuras devem expandir o conhecimento acerca de interações entre fatores genéticos e ambientais, possibilitando que sejam desenvolvidas abordagens mais eficazes e que contribuam para a redução do impacto negativo deste transtorno. / Introduction Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is associated with a negative impact in different aspects of patients and their relatives’ lives. Although pharmacological treatment with methylphenidate (MPH) may reduce the impairment associated with the disorder, it is not universally effective. There are few studies of the predictive factors of MPH treatment response and most of available data come from a single sample. Objectives The aim of our study was to evaluate the impact of demographic, clinical, familial (parental psychopathology and family functioning), and psychosocial adversity factors on the response to methylphenidate in a naturalistic sample of children and adolescents with ADHD. Methods This is a longitudinal study with a quasi-experiment design. Children and adolescents with ADHD and a primary indication for MPH treatment were treated and followed for 6 months by child and adolescent psychiatrists. Medication doses were augmented until no further clinical improvement was detected or there were limiting side effects. Treatment response was evaluated according to SNAP-IV and CGI-S scales, completed by parents and researchers, respectively. Predictive factors were divided into three dimensions: clinical and demographic, family characteristics (parental psychopathology and family functioning) and psychosocial adversity. Family functioning was evaluated by the FES scale; parental evaluation consisted of a diagnostic interview (SCID-IV), self-reported ASRS scale and psychopathic symptoms investigation. Psychosocial adversity factors were derived from Rutter’s indicators of adversity. Statistical analysis were performed using 2 test or Fisher’s Exact Test (categorical variables), and Student t test (continuous variables with normal distribution). Multivariable models were constructed with a Mixed-Effects Model (MEM) approach for analysis of predictive factors of treatment response. Results One hundred and twenty-five patients were included. In the univariate analysis, younger age (p=.01), the presence of ADHD combined subtype (p<.001), CD (p=.03) and ODD (p<.001) were associated with a worse response to treatment. Higher scores on the organization (p=<.001) and cohesion (p=.01) dimensions of FES were associated with better response to treatment, while more conflicted families had a worse response (p=<.001). In terms of maternal psychopathology, antisocial symptoms (p=.002) and number of Axis I diagnosis (p=.03) were associated with a worse response to methylphenidate. Also, maternal ADHD symptoms predicted a worse response to treatment (p=<.001). Paternal psychopathology did not predict treatment response. In terms of psychosocial adversity, only undesirable pregnancy (p=.002) predicted a worse response to treatment. In the multivariate analysis, ADHD combined subtype, ODD comorbidity and lower baseline CGAS scores were significant predictors of a reduced response to treatment. Family conflict and maternal ADHD symptoms were also significant predictors of poor response. Undesirable pregnancy also remained significant in the multivariate analysis. A final multivariate mixed-effect model was created including significant predictors of response in each individual multivariate model. Results indicated that ADHD combined subtype, ODD diagnosis, maternal ADHD symptoms, and undesirable pregnancy were significant predictors of a reduced response to methylphenidate during 6 months of treatment. Conclusion This is the first study in a developing country to evaluate the impact of different adversity factors on ADHD treatment response in children and adolescents. We were able to demonstrate that ADHD combined subtype, ODD comorbidity, ADHD maternal symptoms and undesirable pregnancy were predictors of a worse response to MPH. These findings highlight the need to have a global perspective on children’s environment and be aware of the presence of negative predictors of treatment response. In addiction, our results stress the role of parental evaluation, especially maternal ADHD symptoms. Future research should expand our knowledge on how genetic factors interact with environmental factors, which might pave the road to the development of alternative clinical strategies that might reduce the burden associated with ADHD.

O Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH) é um transtorno psiquiátrico que causa prejuízo significativo desde a infância, mas que igualmente tem um impacto negativo na vida adulta, para aqueles indivíduos que permanecem com o transtorno. Cada vez mais, os sistemas classificatórios modernos definem os transtornos mentais a partir de dados provenientes de pesquisas bem conduzidas metodologicamente. O critério de idade de início de sintomas causando prejuízo antes dos 7 anos para o diagnóstico de TDAH, presente tanto no Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais – 4ª Edição (DSM-IV) quanto de uma forma modificada na Classificação Internacional de Doenças – 10ª Edição (CID-10), foi determinado por uma decisão de comitê. Estudos iniciais não têm corroborado a validade desse critério para o diagnóstico do transtorno.Objetivos Esse estudo tem por objetivo avaliar a resposta ao tratamento com metilfenidato em pacientes com TDAH com e sem o critério de idade de início dos sintomas, mas que preenchem todos os demais critérios da DSM-IV para TDAH.Métodos Foram avaliadas duas amostras clínicas independentes provenientes do Programa de TDAH da Universidade Federal do Rio Grande do Sul – PRODAH/UFRGS, sendo uma composta de 180 crianças e adolescentes (4–17 anos de idade) e a outra composta de 111 adultos (18 anos de idade ou mais). A medicação utilizada foi o metilfenidato, sendo a dose mínima de 0.30mg/kg/dia. A resposta ao tratamento foi avaliada em sujeitos sem tratamento prévio com metilfenidato, utilizando-se a Escala Swanson, Nolan e Pelham – versão IV (SNAP IV) na linha de base e depois de 1 mês de tratamento. Os dados foram coletados entre Janeiro de 2000 e Janeiro de 2006. Resultados Em ambas as amostras estudadas os sujeitos com diagnóstico de TDAH pleno não tiveram uma resposta melhor ao metilfenidato em doses ao redor de 0.50mg/kg/dia do que os sujeitos com TDAH de início tardio. Na amostra de adultos, encontrou-se uma resposta melhor ao metilfenidato para os sujeitos com TDAH de início tardio em comparação àqueles com diagnóstico pleno, mesmo após ajuste para confundidores (escore total do SNAP-IV na linha de base, tipos de TDAH) (crianças e adolescentes: F = 0.865, p = .354; adultos: F = 5.760, p = .018).Conclusão Os resultados corroboram aqueles encontrados nos demais estudos que questionam a validade deste critério de idade de início de sintomas para o diagnóstico do TDAH. Nossos resultados sugerem que os clínicos devem considerar a possibilidade do tratamento com metilfenidato para os sujeitos com TDAH de início tardio. / Introduction Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a psychiatric disorder that causes significant impairment since childhood, but it also has a negative outcome in adulthood, for those who maintain the diagnosis. Modern classificatory systems define mental disorders based on data from well conducted investigations. The age-at-onset of impairment criterion for ADHD diagnosis is present both in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) and in the International Classification of Diseases, Tenth Edition (ICD-10) in a modified format (age-of-onset of symptoms). However, it was determined by a committee decision. Initial studies have not corroborated the validity of this criterion for ADHD diagnosis. Objectives This work aims to assess response to methylphenidate treatment in ADHD patients with and without this age-at-onset criterion, but fulfilling all other DSMIV criteria for ADHD. Method Two independent clinical samples deriving from the ADHD Outpatient Clinic at the Federal University of Rio Grande do Sul – PRODAH/UFRGS were evaluated, one comprised of 180 children and adolescents (4-17 years of age), and the other comprised of 111 adults (18 years old or older). The medication used was methylphenidate in a minimum dose of 0.30 mg/kg/day. Response totreatment was assessed in drug-naive subjects for methylphenidate using the Swanson, Nolan, and Pelham Scale - version IV (SNAP-IV) at baseline and after one month of treatment. Data were collected from January 2000 to January 2006. Results In both samples, subjects with the full diagnosis did not have a better response to MPH at doses around 0.5 mg/kg/day than the late onset ADHD subjects. In the adults’ sample, we found a better response to MPH in subjects with late onset ADHD compared to those with full diagnosis, even after adjustment for confounders (baseline total score at the SNAP-IV, and ADHD types) (children and adolescents: F = 0.865; p = .354; adults: F = 5.760; p = .018). Conclusions These results corroborate those found in other studies that challenged the validity of this age-at-onset criterion for ADHD diagnoses. Our results suggest that clinicians should consider the possibility of methylphenidate treatment for subjects with late-onset ADHD.

Introdução: O metilfenidato de liberação imediata (MFD-LI) é um psicofármaco receitado mundialmente para o tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção/hiperatividade (TDAH). Embora eficaz, o MFD-LI está associado a problemas de adesão ao tratamento, uma vez que os pacientes necessitam ingerir os comprimidos várias vezes ao dia. O Spheroidal Oral Drug Absorption System (SODAS™) é uma formulação de metilfenidato de liberação prolongada (MFD-LP) que mimetiza a administração de MFD-LI duas vezes ao dia, e que apresenta menor flutuação nos níveis séricos. Nesta formulação, cinqüenta por cento dos grânulos com revestimento para liberação entérica são liberados aproximadamente 4 horas após a administração, proporcionando um perfil de ação semelhante a duas tomadas ao dia do MFD-LI. O MFD SODAS™ libera de imediato 50% do medicamento, proporcionando um rápido início de ação quando comparado ao sistema de liberação OROS®. Poucos estudos avaliaram a troca do MFD-LI para o MFD-LP, sendo que desses, apenas crianças e adolescentes foram avaliados, e nenhum verificou os preditores de insatisfação da troca do MFD-LI para o MFD-LP. Objetivos: Este estudo tem como objetivo avaliar os sintomas de TDAH, ou preditores de insatisfação e/ou desistência do tratamento naqueles pacientes clinicamente estáveis que fizeram a troca do MDF-LI para o MFD SODAS™. Método: Os critérios de inclusão foram: diagnóstico de TDAH de acordo com os critérios do DSM-IV, e estabilidade de sintomas com o uso do MFD-LI. Os critérios de exclusão foram: condição clínica coexistente que pudesse impedir a prescrição de MFD SODAS™; diagnóstico de abuso ou dependência de álcool e/ou drogas de abuso; diagnóstico prévio de retardo mental moderado; tratamento psicoterápico concomitante. Este é um ensaio clínico aberto realizado em oito semanas. Os pacientes foram designados a receber doses de MFD SODAS™ de acordo com a dose de MFD-LI previamente estabelecida. A eficácia foi avaliada através das escalas SNAP-IV e CGI-S, e eventos adversos através da Barkley's Side Effect Rating Scale (SERS). Foi solicitado aos participantes que classificassem sua satisfação com o tratamento através de uma escala Likert de 5 pontos. Também foram avaliados os seguintes potenciais preditores de resposta: sexo, idade, etnia, nível socioeconômico, comorbidades, subtipos de TDAH, resultados das escalas SNAP-IV e SERS no baseline, tempo de tratamento, tratamento farmacológico concomitante, dose de MFD-LI prévia ao início do estudo e a existência de pausa do tratamento nos finais de semana. Resultados: A partir de uma amostra total de 207 crianças, adolescentes e adultos (provenientes do ambulatório adulto e infantil de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre) foi possível contatar 133 pacientes, os quais sessenta e dois pacientes foram elegíveis a participar do estudo, e 47 completaram as oito semanas de tratamento. Não se encontrou diferença significativa no escore total do SNAP-IV durante o protocolo - baseline, semana 4 e 8 [F(1, 51,26) =0,012; p=0,913]. Ao todo, 46 (74,2%) dos pacientes relataram estar satisfeitos com o novo tratamento, 16 (25,8%) estavam insatisfeitos ou saíram do protocolo. Nas análises univariadas, foi detectada uma tendência para a associação entre etnia e insatisfação (p=0.05). Não se encontrou uma diferença significativa nos escores da SERS durante o ensaio clínico [F(1, 111,49) =0,748; p=0,389]. Em onze eventos adversos ocorreram ao menos 5% em alguma das avaliações (baseline, 4ª ou 8ª semana). Um adulto, que apresentava uma doença cardiovascular previamente ao estudo, apresentou um acidente vascular cerebral hemorrágico (AVCH) após a quarta semana de tratamento, evoluindo ao óbito após três semanas. Conclusão: Poucos estudos abordaram os sintomas de TDAH após a troca do MFD-LI para qualquer formulação de MFD-LP, e nenhum estudo prévio foi conduzido em populações de países em desenvolvimento ou em amostras com adultos. A taxa de satisfação encontrada (74,2%) na troca do MFD-LI para MFD SODAS™ possivelmente reflete a conveniência da dose única diária deste MFD-LP, como já especulado em estudos prévios. Não foram identificados fatores preditores de insatisfação. O número médio de efeitos colaterais pode ser considerado alto, mas isso pode ser o resultado do uso de uma escala de avaliação adequada, diferentemente do relato espontâneo do evento adverso. Não foi possível encontrar uma relação direta entre os efeitos do MFD SODAS™ e a morte por AVCH ocorrida em um dos sujeitos da amostra. Entretanto, o evento cardiovascular ocorrido sugere extrema cautela ao medicar pacientes com doenças cardiovasculares, conforme proposto pelo FDA. Os achados desse estudo sugerem que o MFD SODAS™ possui eficácia e perfil de eventos adversos similares ao MFD-LI. / Introduction: Immediate-release methylphenidate (MPH-IR) is a pharmacological treatment prescribed worldwide for patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). The MPH-IR, although highly efficacious, need to be used more than once a day, and consequently might be associated with poor adherence. The Spheroidal Oral Drug Absorption System (SODAS™) is one type of MPH-ER (Extended-release methylphenidate) that mimics the twice-daily administration of MPH-immediate release, but presents less peak and trough fluctuations. This formulation allows the immediate release of 50% of the drug, providing a rapid onset if compared with OROS® formulation. Few studies have evaluated specifically the switching from MPH-IR to MPH-ER. All previous studies accessed only children and adolescents; none evaluated switching to MPH SODAS™ and no predictors of treatment dissatisfaction were mentioned. Objectives: The present study aims to assess ADHD symptoms for 08 weeks after switching from MPH-IR to MPH SODAS™ in clinically stable patients, and to identify predictors of dissatisfaction with MPH SODAS™, and/ or withdrawal from the protocol. Method: The inclusion criteria were: ADHD diagnosis according to the DSM-IV criteria and clinical stability with MPH-IR. The exclusion criteria were: a clinically coexisting medical condition interfering with the administration of MPH SODAS™; previous diagnosis of alcohol and/or drug abuse or dependence; previous diagnosis of moderate mental retardation; concomitant psychotherapy. This is an 8-week open clinical trial. Patients were assigned to doses of MPH SODAS™ according to their pre-study dose of MPH-IR. Assessment of efficacy and side effects was performed by means of the SNAP-IV, CGI-S, Barkley's Side Effect Rating Scale (SERS). Subjects were also asked to report their satisfaction with the treatment in a 5-point Likert scale. We also evaluated the following potential predictors of treatment response: sex, age, ethnicity, socioeconomic status, comorbidities, baseline scores on the SNAP-IV, and SERS, length of treatment, concomitant treatment, previous prescribed dose of MPH-IR, and pause of treatment on weekends. Results: From a total sample of 207 children, adolescents and adults (enrolled from the ADHD outpatient clinic at both Adult and Child and Adolescent Psychiatric Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre) we were able to re-contact 133 patients, where sixty-two patients were eligible to the clinical trial, and 47 completed the 08 weeks of treatment. There was no significant change in the total score of the SNAP-IV during the protocol – baseline, week 4 and 8 [F(1, 51.26)=0.012; p=0.913]. Overall, 46 (74.2%) patients had reported to be satisfied with the new treatment, and 16 (25.8%) were dissatisfied or withdrew from the protocol. In univariate analyses, only ethnicity (p=0.05) were associated with dissatisfaction. No significant change in the SERS score was found during the protocol [F(1, 111.49)=0.748; p=0.389]. Eleven adverse events occurring in at least 5% of the group in any assessment (baseline, 04 or 08 weeks) were observed according to SERS. One adult, with previous cardiovascular disease, presented a hemorrhagic cerebral vascular accident (CVA) after the forth week assessment, resulting in her obit. Conclusion: There is a scarcity of research assessing the switch from MPH-IR to different forms of MPH-ER, and none across the life cycle or in populations from developing countries. The 74.2% of satisfaction with the new treatment may reflect the convenience of the once-a-day dosing of the MPH SODAS™. No predictor of dissatisfaction/withdrawal from the trial was found. The number of adverse events reported during the protocol could be considered high, but this can be the result of the use of an appropriate assessment scale, rather than monitoring only by spontaneous report. It was not possible to find a direc relationship between the MPH SODAS™ and death from a CVA occurred in one of the subjects. However, the cardiovascular event found during the trial, suggest extreme caution when medicating patients with cardiovascular diseases as recently proposed by the FDA. Findings from this study suggest that MPH SODAS™ has similar efficacy and adverse event profile than MPH-IR.

A tentativa de compreender as consequências do tratamento precoce crônico com metilfenidato é muito importante uma vez que este psicoestimulante tem sido amplamente utilizado em crianças de idade pré-escolar. Além disso, pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nas alterações persistentes no comportamento e no funcionamento neuronal associada à sua utilização. Neste estudo, nós inicialmente investigamos o efeito do tratamento precoce crônico com metilfenidato sobre o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano. Além disso, foram também avaliados a homeostase glutamatérgica, a Na+,K+-ATPase e o equilíbrio redox no córtex pré-frontal de ratos jovens. Ratos Wistar receberam injeções intraperitoneais de metilfenidato (2,0 mg/kg) ou um volume equivalente de solução salina 0,9% (controles), uma vez por dia, do 15º ao 45º dia de vida. Vinte e quatro horas após a última administração de metilfenidato, os animais foram decapitados e o líquido cefalorraquidiano e o córtex pré-frontal foram obtidos e processados conforme o protocolo para cada uma das análises. Os resultados mostraram que o metilfenidato alterou o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano, aumentando os níveis de glutamato. A captação de glutamato foi diminuída pelo tratamento crônico com metilfenidato, mas o conteúdo dos transportadores, GLAST e GLT-1, não foram alterados por esse tratamento. A atividade e o imunoconteúdo das subunidades catalíticas (α1, α2 e α3) da Na+,K+-ATPase foram diminuídos em córtex pré-frontal de ratos submetidos ao metilfenidato. Alterações na expressão gênica das subunidades α1 e α2 da Na+,K+-ATPase também foram observadas. O conteúdo de sulfidrilas, um marcador inversamente correlacionado com dano proteíco, foi diminuído. A atividade da CAT foi aumentada e a razão SOD/CAT foi diminuída em córtex pré-frontal de ratos. Os demais parâmetros avaliados não apresentaram diferenças significativas quando comparado aos controles. Os nossos resultados, tomados em conjunto, sugerem que o tratamento precoce crônico com metilfenidato promove excitotoxicidade devido, pelo menos em parte, à inibição da captação de glutamato provavelmente causada por perturbações na função da Na+,K+-ATPase e/ou pelo dano à proteína observados no córtex pré-frontal. Esses achados podem contribuir, pelo menos em parte, para uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos nas alterações bioquímicas e comportamentais associadas ao uso crônico de metilfenidato durante o desenvolvimento do sistema nervoso central. / Understanding the consequences of chronic treatment with methylphenidate is very important since this psychostimulant is extensively in preschool age children. Additionaly to this, little is known about the mechanisms involved in persistent changes in behavior and neuronal function related with use of methylphenidate. In this study, we initially investigate the effect of chronic treatment with methylphenidate in juvenile rats on the amino acids profile in cerebrospinal fluid, as well as on glutamatergic homeostasis, Na+,K+-ATPase function and redox balance in prefrontal cortex. Wistar rats at early age received intraperitoneal injections of methylphenidate (2.0 mg/kg) or an equivalent volume of 0.9% saline solution (controls), once a day, from the 15th to the 45th day of life. Twenty-four hours after the last administration of methylphenidate, the animals were decapitated and the cerebrospinal fluid and the prefrontal cortex were obtained and processed according to the protocol for each analysis. Our results showed that methylphenidate altered amino acid profile in cerebrospinal fluid, increasing the levels of glutamate. In the prefrontal cortex, methylphenidate administration was able to decrease the glutamate uptake, with no changes in GLAST and GLT-1; and the activity and immunocontent of catalytic subunits (α1, α2 and α3) of Na+,K+-ATPase. We also observe changes in α1 and α2 gene expression of catalytic α subunits of Na+,K+-ATPase, decrease in sulfhydryl content, CAT activity and SOD/CAT ratio in juvenile rat prefrontal cortex treated with methylphenidate. Taken together, our results suggest that chronic treatment with methylphenidate at early age induces excitotoxicity, at least in part, due to inhibition of glutamate uptake probably caused by disturbances in the Na+,K+-ATPase function and/or protein damage observed in the prefrontal cortex. These findings may contribute, at least in part, to a better understanding of mechanisms involved in the biochemical and behavioral changes associated with chronic use of methylphenidate during the development of the central nervous system.

O Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH) é um transtorno psiquiátrico que causa prejuízo significativo desde a infância, mas que igualmente tem um impacto negativo na vida adulta, para aqueles indivíduos que permanecem com o transtorno. Cada vez mais, os sistemas classificatórios modernos definem os transtornos mentais a partir de dados provenientes de pesquisas bem conduzidas metodologicamente. O critério de idade de início de sintomas causando prejuízo antes dos 7 anos para o diagnóstico de TDAH, presente tanto no Manual Diagnóstico e Estatístico de Doenças Mentais – 4ª Edição (DSM-IV) quanto de uma forma modificada na Classificação Internacional de Doenças – 10ª Edição (CID-10), foi determinado por uma decisão de comitê. Estudos iniciais não têm corroborado a validade desse critério para o diagnóstico do transtorno.Objetivos Esse estudo tem por objetivo avaliar a resposta ao tratamento com metilfenidato em pacientes com TDAH com e sem o critério de idade de início dos sintomas, mas que preenchem todos os demais critérios da DSM-IV para TDAH.Métodos Foram avaliadas duas amostras clínicas independentes provenientes do Programa de TDAH da Universidade Federal do Rio Grande do Sul – PRODAH/UFRGS, sendo uma composta de 180 crianças e adolescentes (4–17 anos de idade) e a outra composta de 111 adultos (18 anos de idade ou mais). A medicação utilizada foi o metilfenidato, sendo a dose mínima de 0.30mg/kg/dia. A resposta ao tratamento foi avaliada em sujeitos sem tratamento prévio com metilfenidato, utilizando-se a Escala Swanson, Nolan e Pelham – versão IV (SNAP IV) na linha de base e depois de 1 mês de tratamento. Os dados foram coletados entre Janeiro de 2000 e Janeiro de 2006. Resultados Em ambas as amostras estudadas os sujeitos com diagnóstico de TDAH pleno não tiveram uma resposta melhor ao metilfenidato em doses ao redor de 0.50mg/kg/dia do que os sujeitos com TDAH de início tardio. Na amostra de adultos, encontrou-se uma resposta melhor ao metilfenidato para os sujeitos com TDAH de início tardio em comparação àqueles com diagnóstico pleno, mesmo após ajuste para confundidores (escore total do SNAP-IV na linha de base, tipos de TDAH) (crianças e adolescentes: F = 0.865, p = .354; adultos: F = 5.760, p = .018).Conclusão Os resultados corroboram aqueles encontrados nos demais estudos que questionam a validade deste critério de idade de início de sintomas para o diagnóstico do TDAH. Nossos resultados sugerem que os clínicos devem considerar a possibilidade do tratamento com metilfenidato para os sujeitos com TDAH de início tardio. / Introduction Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a psychiatric disorder that causes significant impairment since childhood, but it also has a negative outcome in adulthood, for those who maintain the diagnosis. Modern classificatory systems define mental disorders based on data from well conducted investigations. The age-at-onset of impairment criterion for ADHD diagnosis is present both in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) and in the International Classification of Diseases, Tenth Edition (ICD-10) in a modified format (age-of-onset of symptoms). However, it was determined by a committee decision. Initial studies have not corroborated the validity of this criterion for ADHD diagnosis. Objectives This work aims to assess response to methylphenidate treatment in ADHD patients with and without this age-at-onset criterion, but fulfilling all other DSMIV criteria for ADHD. Method Two independent clinical samples deriving from the ADHD Outpatient Clinic at the Federal University of Rio Grande do Sul – PRODAH/UFRGS were evaluated, one comprised of 180 children and adolescents (4-17 years of age), and the other comprised of 111 adults (18 years old or older). The medication used was methylphenidate in a minimum dose of 0.30 mg/kg/day. Response totreatment was assessed in drug-naive subjects for methylphenidate using the Swanson, Nolan, and Pelham Scale - version IV (SNAP-IV) at baseline and after one month of treatment. Data were collected from January 2000 to January 2006. Results In both samples, subjects with the full diagnosis did not have a better response to MPH at doses around 0.5 mg/kg/day than the late onset ADHD subjects. In the adults’ sample, we found a better response to MPH in subjects with late onset ADHD compared to those with full diagnosis, even after adjustment for confounders (baseline total score at the SNAP-IV, and ADHD types) (children and adolescents: F = 0.865; p = .354; adults: F = 5.760; p = .018). Conclusions These results corroborate those found in other studies that challenged the validity of this age-at-onset criterion for ADHD diagnoses. Our results suggest that clinicians should consider the possibility of methylphenidate treatment for subjects with late-onset ADHD.

Introdução: O metilfenidato de liberação imediata (MFD-LI) é um psicofármaco receitado mundialmente para o tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção/hiperatividade (TDAH). Embora eficaz, o MFD-LI está associado a problemas de adesão ao tratamento, uma vez que os pacientes necessitam ingerir os comprimidos várias vezes ao dia. O Spheroidal Oral Drug Absorption System (SODAS™) é uma formulação de metilfenidato de liberação prolongada (MFD-LP) que mimetiza a administração de MFD-LI duas vezes ao dia, e que apresenta menor flutuação nos níveis séricos. Nesta formulação, cinqüenta por cento dos grânulos com revestimento para liberação entérica são liberados aproximadamente 4 horas após a administração, proporcionando um perfil de ação semelhante a duas tomadas ao dia do MFD-LI. O MFD SODAS™ libera de imediato 50% do medicamento, proporcionando um rápido início de ação quando comparado ao sistema de liberação OROS®. Poucos estudos avaliaram a troca do MFD-LI para o MFD-LP, sendo que desses, apenas crianças e adolescentes foram avaliados, e nenhum verificou os preditores de insatisfação da troca do MFD-LI para o MFD-LP. Objetivos: Este estudo tem como objetivo avaliar os sintomas de TDAH, ou preditores de insatisfação e/ou desistência do tratamento naqueles pacientes clinicamente estáveis que fizeram a troca do MDF-LI para o MFD SODAS™. Método: Os critérios de inclusão foram: diagnóstico de TDAH de acordo com os critérios do DSM-IV, e estabilidade de sintomas com o uso do MFD-LI. Os critérios de exclusão foram: condição clínica coexistente que pudesse impedir a prescrição de MFD SODAS™; diagnóstico de abuso ou dependência de álcool e/ou drogas de abuso; diagnóstico prévio de retardo mental moderado; tratamento psicoterápico concomitante. Este é um ensaio clínico aberto realizado em oito semanas. Os pacientes foram designados a receber doses de MFD SODAS™ de acordo com a dose de MFD-LI previamente estabelecida. A eficácia foi avaliada através das escalas SNAP-IV e CGI-S, e eventos adversos através da Barkley's Side Effect Rating Scale (SERS). Foi solicitado aos participantes que classificassem sua satisfação com o tratamento através de uma escala Likert de 5 pontos. Também foram avaliados os seguintes potenciais preditores de resposta: sexo, idade, etnia, nível socioeconômico, comorbidades, subtipos de TDAH, resultados das escalas SNAP-IV e SERS no baseline, tempo de tratamento, tratamento farmacológico concomitante, dose de MFD-LI prévia ao início do estudo e a existência de pausa do tratamento nos finais de semana. Resultados: A partir de uma amostra total de 207 crianças, adolescentes e adultos (provenientes do ambulatório adulto e infantil de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre) foi possível contatar 133 pacientes, os quais sessenta e dois pacientes foram elegíveis a participar do estudo, e 47 completaram as oito semanas de tratamento. Não se encontrou diferença significativa no escore total do SNAP-IV durante o protocolo - baseline, semana 4 e 8 [F(1, 51,26) =0,012; p=0,913]. Ao todo, 46 (74,2%) dos pacientes relataram estar satisfeitos com o novo tratamento, 16 (25,8%) estavam insatisfeitos ou saíram do protocolo. Nas análises univariadas, foi detectada uma tendência para a associação entre etnia e insatisfação (p=0.05). Não se encontrou uma diferença significativa nos escores da SERS durante o ensaio clínico [F(1, 111,49) =0,748; p=0,389]. Em onze eventos adversos ocorreram ao menos 5% em alguma das avaliações (baseline, 4ª ou 8ª semana). Um adulto, que apresentava uma doença cardiovascular previamente ao estudo, apresentou um acidente vascular cerebral hemorrágico (AVCH) após a quarta semana de tratamento, evoluindo ao óbito após três semanas. Conclusão: Poucos estudos abordaram os sintomas de TDAH após a troca do MFD-LI para qualquer formulação de MFD-LP, e nenhum estudo prévio foi conduzido em populações de países em desenvolvimento ou em amostras com adultos. A taxa de satisfação encontrada (74,2%) na troca do MFD-LI para MFD SODAS™ possivelmente reflete a conveniência da dose única diária deste MFD-LP, como já especulado em estudos prévios. Não foram identificados fatores preditores de insatisfação. O número médio de efeitos colaterais pode ser considerado alto, mas isso pode ser o resultado do uso de uma escala de avaliação adequada, diferentemente do relato espontâneo do evento adverso. Não foi possível encontrar uma relação direta entre os efeitos do MFD SODAS™ e a morte por AVCH ocorrida em um dos sujeitos da amostra. Entretanto, o evento cardiovascular ocorrido sugere extrema cautela ao medicar pacientes com doenças cardiovasculares, conforme proposto pelo FDA. Os achados desse estudo sugerem que o MFD SODAS™ possui eficácia e perfil de eventos adversos similares ao MFD-LI. / Introduction: Immediate-release methylphenidate (MPH-IR) is a pharmacological treatment prescribed worldwide for patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). The MPH-IR, although highly efficacious, need to be used more than once a day, and consequently might be associated with poor adherence. The Spheroidal Oral Drug Absorption System (SODAS™) is one type of MPH-ER (Extended-release methylphenidate) that mimics the twice-daily administration of MPH-immediate release, but presents less peak and trough fluctuations. This formulation allows the immediate release of 50% of the drug, providing a rapid onset if compared with OROS® formulation. Few studies have evaluated specifically the switching from MPH-IR to MPH-ER. All previous studies accessed only children and adolescents; none evaluated switching to MPH SODAS™ and no predictors of treatment dissatisfaction were mentioned. Objectives: The present study aims to assess ADHD symptoms for 08 weeks after switching from MPH-IR to MPH SODAS™ in clinically stable patients, and to identify predictors of dissatisfaction with MPH SODAS™, and/ or withdrawal from the protocol. Method: The inclusion criteria were: ADHD diagnosis according to the DSM-IV criteria and clinical stability with MPH-IR. The exclusion criteria were: a clinically coexisting medical condition interfering with the administration of MPH SODAS™; previous diagnosis of alcohol and/or drug abuse or dependence; previous diagnosis of moderate mental retardation; concomitant psychotherapy. This is an 8-week open clinical trial. Patients were assigned to doses of MPH SODAS™ according to their pre-study dose of MPH-IR. Assessment of efficacy and side effects was performed by means of the SNAP-IV, CGI-S, Barkley's Side Effect Rating Scale (SERS). Subjects were also asked to report their satisfaction with the treatment in a 5-point Likert scale. We also evaluated the following potential predictors of treatment response: sex, age, ethnicity, socioeconomic status, comorbidities, baseline scores on the SNAP-IV, and SERS, length of treatment, concomitant treatment, previous prescribed dose of MPH-IR, and pause of treatment on weekends. Results: From a total sample of 207 children, adolescents and adults (enrolled from the ADHD outpatient clinic at both Adult and Child and Adolescent Psychiatric Division of Hospital de Clínicas de Porto Alegre) we were able to re-contact 133 patients, where sixty-two patients were eligible to the clinical trial, and 47 completed the 08 weeks of treatment. There was no significant change in the total score of the SNAP-IV during the protocol – baseline, week 4 and 8 [F(1, 51.26)=0.012; p=0.913]. Overall, 46 (74.2%) patients had reported to be satisfied with the new treatment, and 16 (25.8%) were dissatisfied or withdrew from the protocol. In univariate analyses, only ethnicity (p=0.05) were associated with dissatisfaction. No significant change in the SERS score was found during the protocol [F(1, 111.49)=0.748; p=0.389]. Eleven adverse events occurring in at least 5% of the group in any assessment (baseline, 04 or 08 weeks) were observed according to SERS. One adult, with previous cardiovascular disease, presented a hemorrhagic cerebral vascular accident (CVA) after the forth week assessment, resulting in her obit. Conclusion: There is a scarcity of research assessing the switch from MPH-IR to different forms of MPH-ER, and none across the life cycle or in populations from developing countries. The 74.2% of satisfaction with the new treatment may reflect the convenience of the once-a-day dosing of the MPH SODAS™. No predictor of dissatisfaction/withdrawal from the trial was found. The number of adverse events reported during the protocol could be considered high, but this can be the result of the use of an appropriate assessment scale, rather than monitoring only by spontaneous report. It was not possible to find a direc relationship between the MPH SODAS™ and death from a CVA occurred in one of the subjects. However, the cardiovascular event found during the trial, suggest extreme caution when medicating patients with cardiovascular diseases as recently proposed by the FDA. Findings from this study suggest that MPH SODAS™ has similar efficacy and adverse event profile than MPH-IR.

Introdução O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está associado a um significativo impacto negativo em diferentes esferas da vida dos pacientes e de seus familiares. O tratamento medicamentoso com metilfenidato (MFD), embora reduza os prejuízos associados ao transtorno, não é universalmente eficaz. Existem poucos estudos sobre fatores preditores de resposta ao MFD e a maior parte das informações origina-se de uma única amostra. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar fatores preditores de resposta ao tratamento com MFD em crianças e adolescentes com TDAH. Especificamente, foram estudados fatores clínicos, demográficos, funcionamento familiar, psicopatologia parental e fatores ambientais adversos. Métodos Este é um estudo longitudinal com um design de quase-experimento. Crianças e adolescentes com TDAH e indicação primária de MFD foram tratadas e acompanhadas por 6 meses por psiquiatras da infância e adolescência. Foi utilizado MFD em doses otimizadas até o máximo de efeito ou o surgimento de efeitos colaterais limitantes. A eficácia foi avaliada pelas escalas SNAP-IV e CGI-G, preenchidas pelos pais e pelo médico, respectivamente. Os fatores preditores avaliados pertencem a três dimensões: clínica e demográfica, características familiares (psicopatologia parental e funcionamento familiar) e fatores de adversidade psicossocial. O funcionamento familiar foi avaliado através da escala FES; a avaliação de psicopatologia parental foi realizada através da entrevista diagnóstica SCID-IV, da escala ASRS e de avaliação de sintomas de psicopatia. Os fatores de adversidade psicossocial foram derivados dos Indicadores de Adversidade de Rutter. A análise estatística foi realizada através dos testes do 2 ou teste exato de Fisher (para variáveis categóricas) e teste t de Student (para variáveis contínuas). Foram desenvolvidos modelos multivariados para avaliação dos fatores preditores de resposta através de modelos de efeitos mistos. Resultados Foram incluídos 125 pacientes nas análises. Nas análises univariadas, menor idade (p=0,01), subtipo combinado de TDAH (TDAH-C) (p<0,001), comorbidade com Transtorno de Conduta (TC) (p=0,03) e Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) (p<0,001) foram associados a pior desfecho. No funcionamento familiar, as dimensões de organização (p=<0,001) e coesão (p=0,01) foram preditores de melhor resposta. A dimensão de conflito (p=<0,001) esteve associada à pior resposta. Em relação à psicopatologia materna, a presença de sintomas antisociais (p=0,002), o número de diagnósticos psiquiátricos de Eixo I (p=0,03) e a gravidade de sintomas de TDAH (p=<0,001) também foram preditores de pior resposta. A psicopatologia paterna não esteve associada à resposta ao tratamento. Em termos de adversidade psicossocial, apenas gestação indesejada (p=0,002) esteve associada à pior desfecho. Nas análises multivariadas, TDAH-C, comorbidade com TOD e maior gravidade de sintomas basais (CGAS) foram preditores de pior resposta. Da mesma forma, conflito familiar e sintomas maternos de TDAH predisseram um pior resultado. O efeito de gestação indesejada manteve-se estatisticamente significativo no modelo multivariado. Em um modelo que abrangeu todas as dimensões estudadas, os seguintes fatores foram preditores de pior resposta ao tratamento: TDAH-C, comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada. CONCLUSÃO Este é o primeiro estudo realizado em população de país em desenvolvimento a avaliar o impacto de diferentes fatores adversos psicossociais na resposta a metilfenidato em crianças e adolescentes com TDAH. Demonstramos que o subtipo combinado de TDAH, a comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada foram preditores de pior resposta ao MFD. Tais achados ressaltam a importância de ter-se uma visão ampla no atendimento destas crianças, levando em consideração o ambiente no qual elas estão inseridas e possíveis fatores preditores de piores desfechos. Além disso, os nossos resultados enfatizam a importância de se avaliar os pais no atendimento de crianças e adolescentes, especialmente investigando sintomas maternos de TDAH. Pesquisas futuras devem expandir o conhecimento acerca de interações entre fatores genéticos e ambientais, possibilitando que sejam desenvolvidas abordagens mais eficazes e que contribuam para a redução do impacto negativo deste transtorno. / Introduction Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is associated with a negative impact in different aspects of patients and their relatives’ lives. Although pharmacological treatment with methylphenidate (MPH) may reduce the impairment associated with the disorder, it is not universally effective. There are few studies of the predictive factors of MPH treatment response and most of available data come from a single sample. Objectives The aim of our study was to evaluate the impact of demographic, clinical, familial (parental psychopathology and family functioning), and psychosocial adversity factors on the response to methylphenidate in a naturalistic sample of children and adolescents with ADHD. Methods This is a longitudinal study with a quasi-experiment design. Children and adolescents with ADHD and a primary indication for MPH treatment were treated and followed for 6 months by child and adolescent psychiatrists. Medication doses were augmented until no further clinical improvement was detected or there were limiting side effects. Treatment response was evaluated according to SNAP-IV and CGI-S scales, completed by parents and researchers, respectively. Predictive factors were divided into three dimensions: clinical and demographic, family characteristics (parental psychopathology and family functioning) and psychosocial adversity. Family functioning was evaluated by the FES scale; parental evaluation consisted of a diagnostic interview (SCID-IV), self-reported ASRS scale and psychopathic symptoms investigation. Psychosocial adversity factors were derived from Rutter’s indicators of adversity. Statistical analysis were performed using 2 test or Fisher’s Exact Test (categorical variables), and Student t test (continuous variables with normal distribution). Multivariable models were constructed with a Mixed-Effects Model (MEM) approach for analysis of predictive factors of treatment response. Results One hundred and twenty-five patients were included. In the univariate analysis, younger age (p=.01), the presence of ADHD combined subtype (p<.001), CD (p=.03) and ODD (p<.001) were associated with a worse response to treatment. Higher scores on the organization (p=<.001) and cohesion (p=.01) dimensions of FES were associated with better response to treatment, while more conflicted families had a worse response (p=<.001). In terms of maternal psychopathology, antisocial symptoms (p=.002) and number of Axis I diagnosis (p=.03) were associated with a worse response to methylphenidate. Also, maternal ADHD symptoms predicted a worse response to treatment (p=<.001). Paternal psychopathology did not predict treatment response. In terms of psychosocial adversity, only undesirable pregnancy (p=.002) predicted a worse response to treatment. In the multivariate analysis, ADHD combined subtype, ODD comorbidity and lower baseline CGAS scores were significant predictors of a reduced response to treatment. Family conflict and maternal ADHD symptoms were also significant predictors of poor response. Undesirable pregnancy also remained significant in the multivariate analysis. A final multivariate mixed-effect model was created including significant predictors of response in each individual multivariate model. Results indicated that ADHD combined subtype, ODD diagnosis, maternal ADHD symptoms, and undesirable pregnancy were significant predictors of a reduced response to methylphenidate during 6 months of treatment. Conclusion This is the first study in a developing country to evaluate the impact of different adversity factors on ADHD treatment response in children and adolescents. We were able to demonstrate that ADHD combined subtype, ODD comorbidity, ADHD maternal symptoms and undesirable pregnancy were predictors of a worse response to MPH. These findings highlight the need to have a global perspective on children’s environment and be aware of the presence of negative predictors of treatment response. In addiction, our results stress the role of parental evaluation, especially maternal ADHD symptoms. Future research should expand our knowledge on how genetic factors interact with environmental factors, which might pave the road to the development of alternative clinical strategies that might reduce the burden associated with ADHD.

A tentativa de compreender as consequências do tratamento precoce crônico com metilfenidato é muito importante uma vez que este psicoestimulante tem sido amplamente utilizado em crianças de idade pré-escolar. Além disso, pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nas alterações persistentes no comportamento e no funcionamento neuronal associada à sua utilização. Neste estudo, nós inicialmente investigamos o efeito do tratamento precoce crônico com metilfenidato sobre o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano. Além disso, foram também avaliados a homeostase glutamatérgica, a Na+,K+-ATPase e o equilíbrio redox no córtex pré-frontal de ratos jovens. Ratos Wistar receberam injeções intraperitoneais de metilfenidato (2,0 mg/kg) ou um volume equivalente de solução salina 0,9% (controles), uma vez por dia, do 15º ao 45º dia de vida. Vinte e quatro horas após a última administração de metilfenidato, os animais foram decapitados e o líquido cefalorraquidiano e o córtex pré-frontal foram obtidos e processados conforme o protocolo para cada uma das análises. Os resultados mostraram que o metilfenidato alterou o perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano, aumentando os níveis de glutamato. A captação de glutamato foi diminuída pelo tratamento crônico com metilfenidato, mas o conteúdo dos transportadores, GLAST e GLT-1, não foram alterados por esse tratamento. A atividade e o imunoconteúdo das subunidades catalíticas (α1, α2 e α3) da Na+,K+-ATPase foram diminuídos em córtex pré-frontal de ratos submetidos ao metilfenidato. Alterações na expressão gênica das subunidades α1 e α2 da Na+,K+-ATPase também foram observadas. O conteúdo de sulfidrilas, um marcador inversamente correlacionado com dano proteíco, foi diminuído. A atividade da CAT foi aumentada e a razão SOD/CAT foi diminuída em córtex pré-frontal de ratos. Os demais parâmetros avaliados não apresentaram diferenças significativas quando comparado aos controles. Os nossos resultados, tomados em conjunto, sugerem que o tratamento precoce crônico com metilfenidato promove excitotoxicidade devido, pelo menos em parte, à inibição da captação de glutamato provavelmente causada por perturbações na função da Na+,K+-ATPase e/ou pelo dano à proteína observados no córtex pré-frontal. Esses achados podem contribuir, pelo menos em parte, para uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos nas alterações bioquímicas e comportamentais associadas ao uso crônico de metilfenidato durante o desenvolvimento do sistema nervoso central. / Understanding the consequences of chronic treatment with methylphenidate is very important since this psychostimulant is extensively in preschool age children. Additionaly to this, little is known about the mechanisms involved in persistent changes in behavior and neuronal function related with use of methylphenidate. In this study, we initially investigate the effect of chronic treatment with methylphenidate in juvenile rats on the amino acids profile in cerebrospinal fluid, as well as on glutamatergic homeostasis, Na+,K+-ATPase function and redox balance in prefrontal cortex. Wistar rats at early age received intraperitoneal injections of methylphenidate (2.0 mg/kg) or an equivalent volume of 0.9% saline solution (controls), once a day, from the 15th to the 45th day of life. Twenty-four hours after the last administration of methylphenidate, the animals were decapitated and the cerebrospinal fluid and the prefrontal cortex were obtained and processed according to the protocol for each analysis. Our results showed that methylphenidate altered amino acid profile in cerebrospinal fluid, increasing the levels of glutamate. In the prefrontal cortex, methylphenidate administration was able to decrease the glutamate uptake, with no changes in GLAST and GLT-1; and the activity and immunocontent of catalytic subunits (α1, α2 and α3) of Na+,K+-ATPase. We also observe changes in α1 and α2 gene expression of catalytic α subunits of Na+,K+-ATPase, decrease in sulfhydryl content, CAT activity and SOD/CAT ratio in juvenile rat prefrontal cortex treated with methylphenidate. Taken together, our results suggest that chronic treatment with methylphenidate at early age induces excitotoxicity, at least in part, due to inhibition of glutamate uptake probably caused by disturbances in the Na+,K+-ATPase function and/or protein damage observed in the prefrontal cortex. These findings may contribute, at least in part, to a better understanding of mechanisms involved in the biochemical and behavioral changes associated with chronic use of methylphenidate during the development of the central nervous system.

Introdução O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está associado a um significativo impacto negativo em diferentes esferas da vida dos pacientes e de seus familiares. O tratamento medicamentoso com metilfenidato (MFD), embora reduza os prejuízos associados ao transtorno, não é universalmente eficaz. Existem poucos estudos sobre fatores preditores de resposta ao MFD e a maior parte das informações origina-se de uma única amostra. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar fatores preditores de resposta ao tratamento com MFD em crianças e adolescentes com TDAH. Especificamente, foram estudados fatores clínicos, demográficos, funcionamento familiar, psicopatologia parental e fatores ambientais adversos. Métodos Este é um estudo longitudinal com um design de quase-experimento. Crianças e adolescentes com TDAH e indicação primária de MFD foram tratadas e acompanhadas por 6 meses por psiquiatras da infância e adolescência. Foi utilizado MFD em doses otimizadas até o máximo de efeito ou o surgimento de efeitos colaterais limitantes. A eficácia foi avaliada pelas escalas SNAP-IV e CGI-G, preenchidas pelos pais e pelo médico, respectivamente. Os fatores preditores avaliados pertencem a três dimensões: clínica e demográfica, características familiares (psicopatologia parental e funcionamento familiar) e fatores de adversidade psicossocial. O funcionamento familiar foi avaliado através da escala FES; a avaliação de psicopatologia parental foi realizada através da entrevista diagnóstica SCID-IV, da escala ASRS e de avaliação de sintomas de psicopatia. Os fatores de adversidade psicossocial foram derivados dos Indicadores de Adversidade de Rutter. A análise estatística foi realizada através dos testes do 2 ou teste exato de Fisher (para variáveis categóricas) e teste t de Student (para variáveis contínuas). Foram desenvolvidos modelos multivariados para avaliação dos fatores preditores de resposta através de modelos de efeitos mistos. Resultados Foram incluídos 125 pacientes nas análises. Nas análises univariadas, menor idade (p=0,01), subtipo combinado de TDAH (TDAH-C) (p<0,001), comorbidade com Transtorno de Conduta (TC) (p=0,03) e Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) (p<0,001) foram associados a pior desfecho. No funcionamento familiar, as dimensões de organização (p=<0,001) e coesão (p=0,01) foram preditores de melhor resposta. A dimensão de conflito (p=<0,001) esteve associada à pior resposta. Em relação à psicopatologia materna, a presença de sintomas antisociais (p=0,002), o número de diagnósticos psiquiátricos de Eixo I (p=0,03) e a gravidade de sintomas de TDAH (p=<0,001) também foram preditores de pior resposta. A psicopatologia paterna não esteve associada à resposta ao tratamento. Em termos de adversidade psicossocial, apenas gestação indesejada (p=0,002) esteve associada à pior desfecho. Nas análises multivariadas, TDAH-C, comorbidade com TOD e maior gravidade de sintomas basais (CGAS) foram preditores de pior resposta. Da mesma forma, conflito familiar e sintomas maternos de TDAH predisseram um pior resultado. O efeito de gestação indesejada manteve-se estatisticamente significativo no modelo multivariado. Em um modelo que abrangeu todas as dimensões estudadas, os seguintes fatores foram preditores de pior resposta ao tratamento: TDAH-C, comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada. CONCLUSÃO Este é o primeiro estudo realizado em população de país em desenvolvimento a avaliar o impacto de diferentes fatores adversos psicossociais na resposta a metilfenidato em crianças e adolescentes com TDAH. Demonstramos que o subtipo combinado de TDAH, a comorbidade com TOD, sintomas maternos de TDAH e gestação indesejada foram preditores de pior resposta ao MFD. Tais achados ressaltam a importância de ter-se uma visão ampla no atendimento destas crianças, levando em consideração o ambiente no qual elas estão inseridas e possíveis fatores preditores de piores desfechos. Além disso, os nossos resultados enfatizam a importância de se avaliar os pais no atendimento de crianças e adolescentes, especialmente investigando sintomas maternos de TDAH. Pesquisas futuras devem expandir o conhecimento acerca de interações entre fatores genéticos e ambientais, possibilitando que sejam desenvolvidas abordagens mais eficazes e que contribuam para a redução do impacto negativo deste transtorno. / Introduction Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is associated with a negative impact in different aspects of patients and their relatives’ lives. Although pharmacological treatment with methylphenidate (MPH) may reduce the impairment associated with the disorder, it is not universally effective. There are few studies of the predictive factors of MPH treatment response and most of available data come from a single sample. Objectives The aim of our study was to evaluate the impact of demographic, clinical, familial (parental psychopathology and family functioning), and psychosocial adversity factors on the response to methylphenidate in a naturalistic sample of children and adolescents with ADHD. Methods This is a longitudinal study with a quasi-experiment design. Children and adolescents with ADHD and a primary indication for MPH treatment were treated and followed for 6 months by child and adolescent psychiatrists. Medication doses were augmented until no further clinical improvement was detected or there were limiting side effects. Treatment response was evaluated according to SNAP-IV and CGI-S scales, completed by parents and researchers, respectively. Predictive factors were divided into three dimensions: clinical and demographic, family characteristics (parental psychopathology and family functioning) and psychosocial adversity. Family functioning was evaluated by the FES scale; parental evaluation consisted of a diagnostic interview (SCID-IV), self-reported ASRS scale and psychopathic symptoms investigation. Psychosocial adversity factors were derived from Rutter’s indicators of adversity. Statistical analysis were performed using 2 test or Fisher’s Exact Test (categorical variables), and Student t test (continuous variables with normal distribution). Multivariable models were constructed with a Mixed-Effects Model (MEM) approach for analysis of predictive factors of treatment response. Results One hundred and twenty-five patients were included. In the univariate analysis, younger age (p=.01), the presence of ADHD combined subtype (p<.001), CD (p=.03) and ODD (p<.001) were associated with a worse response to treatment. Higher scores on the organization (p=<.001) and cohesion (p=.01) dimensions of FES were associated with better response to treatment, while more conflicted families had a worse response (p=<.001). In terms of maternal psychopathology, antisocial symptoms (p=.002) and number of Axis I diagnosis (p=.03) were associated with a worse response to methylphenidate. Also, maternal ADHD symptoms predicted a worse response to treatment (p=<.001). Paternal psychopathology did not predict treatment response. In terms of psychosocial adversity, only undesirable pregnancy (p=.002) predicted a worse response to treatment. In the multivariate analysis, ADHD combined subtype, ODD comorbidity and lower baseline CGAS scores were significant predictors of a reduced response to treatment. Family conflict and maternal ADHD symptoms were also significant predictors of poor response. Undesirable pregnancy also remained significant in the multivariate analysis. A final multivariate mixed-effect model was created including significant predictors of response in each individual multivariate model. Results indicated that ADHD combined subtype, ODD diagnosis, maternal ADHD symptoms, and undesirable pregnancy were significant predictors of a reduced response to methylphenidate during 6 months of treatment. Conclusion This is the first study in a developing country to evaluate the impact of different adversity factors on ADHD treatment response in children and adolescents. We were able to demonstrate that ADHD combined subtype, ODD comorbidity, ADHD maternal symptoms and undesirable pregnancy were predictors of a worse response to MPH. These findings highlight the need to have a global perspective on children’s environment and be aware of the presence of negative predictors of treatment response. In addiction, our results stress the role of parental evaluation, especially maternal ADHD symptoms. Future research should expand our knowledge on how genetic factors interact with environmental factors, which might pave the road to the development of alternative clinical strategies that might reduce the burden associated with ADHD.