Le développement de nouveaux catalyseurs pour l’hydrogénation sélective du propyne et du propadiène (MAPD) est un processus complexe, puisqu’il s’agit d’une réaction rapide effectuée en gaz-liquide-solide. Dans ces conditions, le flux d'hydrogène transporté aux sites actifs du catalyseur contrôle la vitesse de la réaction, particulièrement à l’échelle pilote. Cela rend difficile la comparaison des performances des différents catalyseurs (conversion et sélectivité). Afin d’améliorer la discrimination des solides, l’hydrogénation sélective du MAPD a été étudiée en monophasique (fluide/solide) dans un réacteur filaire à haute pression et en supercritique.La première partie de la thèse a eu pour objectif de déterminer les conditions de fonctionnement adéquates : un dispositif expérimental microfluidique et une méthodologie associée ont été développés et validés pour obtenir les diagrammes P-T de miscibilité et les coordonnées critiques des systèmes réactionnels mis en jeu. En parallèle, le réacteur a été caractérisé en utilisant des outils numériques (CFD) appliqués à l’hydrodynamique et au transfert de masse. Les tests expérimentaux ont alors pu être menés, dans la seconde partie de la thèse, afin d’étudier l'hydrogénation du MAPD à 303 K entre 20 et 120 bar. Dans ces conditions, plusieurs paramètres ont été étudiés, tels que la PPH (vitesse spatiale horaire, ou WHSV en anglais), la pression et la fraction de solvant. Les résultats montrent un gain important de conversion du MAPD à haute pression et en conditions supercritiques par rapport aux conditions classiques (>5 fois plus). Cela peut s’expliquer par la suppression de l’interface gaz-liquide et l’amélioration des diffusivités. Les variations de sélectivité observées en parallèle montre sa dépendance au flux d’hydrogène amené. Ces résultats prometteurs permettent une meilleure discrimination des catalyseurs ainsi qu’une meilleure compréhension du système réactif. Ainsi, pour la première fois, en utilisant ces données non classiques, il a au final été possible d'estimer des paramètres cinétiques intrinsèques pour l’hydrogénation sélective des coupes C3. / The development of new catalysts for propyne and propadiene (MAPD) hydrogenation is a complex process, because it is a fast reaction performed in gas-liquid-solid. Indeed, in these conditions, the hydrogen flux (G/L and L/S) transported to the reaction sites controls the overall reaction rate, particularly at pilot scale. To avoid this limitation, the MAPD selective hydrogenation was performed in single-phase, using a single pellet string reactor (SPSR) at high-pressure and supercritical conditions. For both conditions, the literature is scarce. Thus, the first step was to develop and validate a microfluidic experimental apparatus and a methodology based on “design of experiments”, in order to obtain PT miscibility diagrams and critical coordinates. These methods combined allowed a fast PT screening compared to conventional phase behavior cells, being around 5 times higher. In parallel, the SPSR was characterized by computational fluid dynamics (CFD) for flow and mass transfer. It was shown that the hydrodynamic inside the reactor can be modeled as a plug flow reactor with low axial dispersion, and a LS mass transfer correlation was proposed. After the fluid and reactor characterization, the MAPD hydrogenation was performed at 303 K and from 20 to 120 bar. At these conditions, several parameters were tested, such as WHSV (weight hourly space velocity), pressure and solvent fraction. The results showed that high-pressure and supercritical conditions offer better reaction performance, which is due to the suppression of the gas-liquid limitation and to the diffusivity enhancements (more than 5 times faster than conventional conditions). With this thesis, it was possible, for the first time, to estimate the intrinsic kinetics parameters of a dense C3 cut mixture hydrogenation, allowing a deeper understanding of the involved mechanism. Thus, the use of unconventional conditions has opened a door to new forms of catalyst screening and new ways to study kinetics.

Les propriétés acoustiques des bulles sont reconnues pour leur potentiel dans des applications tant biologiques que médicales. Capables de provoquer la lyse des cellules en générant des écoulements intenses, elles peuvent aussi servir d'agent de contraste en échographie.Ce manuscrit traite de la dynamique de vibration de bulles confinées entre les deux murs d'un canal microfluidique. Ces bulles exhibent une pulsation en volume aux faibles amplitudes d'excitation, à laquelle se superpose un mode de surface paramétrique aux plus fortes amplitudes. Le matériau constituant le canal étant élastique, la pulsation de la bulle confinée a pour effet de générer des ondes de Rayleigh sur les parois du canal. Grâce à ces ondes de surface, les bulles vont pouvoir se coupler les unes aux autres. Ce couplage a un effet sur les écoulements hydrodynamiques autour de ces bulles. En effet, la présence d'une bulle voisine engendre l'apparition d'un mode de translation de la bulle qui, couplé à sa pulsation en volume, conduira à la génération d'écoulements à longue portée. Ce même couplage permet aux bulles de s'auto-organiser en réseau. Afin d'étudier de manière contrôlée les effets collectifs des bulles, leur position a été fixée à l'aide de puits capillaires. Les conditions d'amplification et de synchronisation de la vibration des bulles sont recherchées en vue de créer de nouveaux méta-matériaux. / The pulsation properties of air bubbles under ultrasound have received much attention since the development of sonoporation and contrast agents. Spherical bubbles are well known to induce streaming when excited by ultrasound.We report in this manuscript the acoustic vibration of microbubbles confined between the two walls of a microfluidic channel. These bubbles exhibit a volumetric pulsation at low intensities of ultrasound, superimposed with a parametric surface mode for higher intensities of the pressure field. Because the channel walls are elastic, the bubble pulsation leads to the generation of Rayleigh waves at the channel wall interface. The bubble coupling induced by these surface waves has hydrodynamic consequences. In fact, a neighbouring bubble will create a translation mode of the bubble, in addition to its volumetric pulsation. It gives rise to a long-range mixed-mode streaming. The Rayleigh waves lead also to a self-organization of the bubbles in a network. In order to study the collective effects of these bubble networks in a controlled manner, bubble positions were fixed by capillarity on micropits. Conditions for an amplification or a synchronization of the bubble pulsations are sought in order to develop new bubble metamaterials.

Le sujet de thèse porte sur la maîtrise et la mesure des formes neuronales, “maîtrise” du fait de l’emploi de micropatterns adhésifs permettant un contrôle des formes cellulaires en deux dimensions, “mesure” du fait de notre volonté d’accéder au volume ainsi qu’à la masse sèche de la cellule par l’emploi de deux techniques complémentaires faisant appel à l’interférométrie ou à des mesures de fluorescence en espace confiné.La question biologique au cœur de cette thèse est celle de la régulation par le neurone de diverses caractéristiques morphologiques comme sa longueur, son volume en lien avec l’établissement de la polarité axo-dendritique. Ces aspects sont développés et approfondis au cours de cette thèse des points de vue expérimentaux mais aussi théoriques (coll. Nir Gov, Institut Weizmann).Ce sujet de thèse multidisciplinaire porte ainsi des aspects de biologie et d’instrumentation physique. / The thesis deals with the control and the measurement of neuronal shapes, "control" by using adhesive micropatterns allowing to constrain cells shape in two dimensions, "measurement" by using either interferometry or fluorescence measurements in confined spaces to gain knowledge on cell dry mass and volume.The biological question at the heart of this thesis is the regulation by the neuron of its various morphological characteristics such as length, volume, in association with the establishment of the axo-dendritic polarity. These aspects are developed and deepened in the course of this thesis on experimental but also theoretical (coll. Nir Gov, Weizmann Institute) point of views.This multidisciplinary thesis topic thus builds on biological aspects and physical instrumentation.

L’exploitation de l’énergie nucléaire pour la production d’électricité présente un défi de gestion des e˜uents radiotoxiques pour les générations présentes et futures. Face à ce constat, la communauté des chimistes recherche continument à améliorer les solutions de traitement et de recyclage du combustible usé. Dans le contrôle de ces procédés, les opérations d’analyse jouent un rôle primordial. La miniaturisation des procédés est un des enjeux principaux de la recherche en sûreté nucléaire, dans un e˙ort de réduction des risques, des délais et des coûts des activités de laboratoire. Dans ce contexte, les travaux présentés ici sont issus d’une collaboration entre le CEA de Marcoule et l’IMEP-LAHC et traitent de la mise au point d’un microsystème optofluidique sur verre, adapté à la mesure de concentration de plutonium (VI) en acide nitrique. Une source de lumière sonde est confinée dans un guide d’onde obtenu par échange d’ions et interagit par onde évanescente avec un canal microfluidique. La raie d’absorption à 832 nm du Pu(VI) dans la solution à analyser devient donc observable dans le spectre de la lumière après une certaine longueur d’interaction. Un des enjeux principaux est de fabriquer un capteur très robuste, fonctionnel en boîte à gants. L’assemblage du dispositif est e˙ectué par collage moléculaire avec un procédé permettant d’atteindre une énergie de surface > 2, 5 J·m2 suÿsante à garantir la tenue du dispositifs à des pressions testées jusqu’à 2 bars dans les canaux. Les fonctions optiques et fluidiques du dispositif sont complètement interfacées avec des fibres optiques et des capillaires fluidiques. Des mesures spectrales d’une solution de plutonium (VI) en acide nitrique ont permis de vérifier la compatibilité de la solution technologique abordée pour la manipulation d’acides forts et la résistance à l’irradiation. Le système présente une limite de détection de 1,6·10−2 mol·L−1 Pu(VI) pour un volume sondé inférieur à 1 nano-litre, au sein d’un microcanal de 21 micro-litres. Une structure permettant d’optimiser la sensibilité du capteur ainsi que le volume du canal est étudiée en perspective du travail de thèse, afin d’atteindre les performances équivalentes à des outils commerciaux pour des volumes sondés de l’ordre de quelques nano-litres. / .The use of nuclear energy for electricity production presents an important concern with radiotoxic waste management for present and future generations. In view of this fact, the chemists’ community has been searching for solutions to treat and recycle nu-clear fuel. The miniaturization of chemical processes is extensively sought out nowerdays, in an attempt to reduce laboratory acivity risks, delays and costs. The researched ana-lytical innovation requires subsequent development of appropriate analysis tools. In this respect, the work presented here addresses the development of co-integrated optofluidic micro-systems on borosilicate glass, compatible with nuclear e˜uent analysis constraints. A spectrometric sensor is designed, fabricated, interfaced and characterized in a nuclear environement. An optical waveguide and a microfluidic channel are designed adjacent to one another in order to obtain wide-spectrum absorption spectroscopy measurements by light/fluid evanescent interaction. Both ion-exchange technology and wet-etching tech-nologies were used to create the optical and fluidic planar functions. The device is assem-bled by direct molecular bonding with an optimized protocole which withstands surface energies > 2, 5 J·m2. Sensor optical and fluidic functions are interfaced with fiber optics and fluid capillaries in order for the chip to be used within a plug-and-play detection chain. Spectral measurements of a plutonium(VI) in nitric acid solution have allowed to verify the technological solution’s compatibility with harsh acid manipulation and irra-diation resistance. The system put together for the detection of plutonium(VI) displays a detection limit of 1.6×10−2 mol·L−1 for a probed volume below 1 nano-liter, inside a 21 micro-liter channel. A new sensor design is studied in the thesis work perspectives in order to optimize sensor detection limit and channel volume and reach industrial tools analytical performances with nano-liter sample volumes.

La transplantation de microcapsules contenant des îlots de Langerhans, amas de cellules pancréatiques régulant la glycémie, montre des résultats prometteurs dans le traitement du diabète de type 1. A l’heure actuelle, il existe encore de nombreux challenges pour augmenter la durabilité d’une greffe fonctionnelle. Le manque de standardisation des technologies d’encapsulation actuelles a suscité un intérêt pour les technologies d’encapsulation microfluidique permettant d’apporter précision et automatisation. Cette thèse s’est attachée à faire progresser deux points de limitations actuelles de ces techniques : la productivité du système et l’état de surface des capsules obtenues.Dans la première partie, nous nous sommes concentrés sur la caractérisation d’un système microfluidique de génération de gouttes à focalisation d’écoulement (MFFD), contrôlé en pression. Des modèles analytiques et numériques ont été développés afin de déterminer les écoulements dans le système. Ensuite, la formation de gouttes a été caractérisée en fonction des paramètres d’entrée du système. Cette étude a abouti à l’obtention de lois permettant de prédire ces paramètres d’entrée afin d’optimiser la fréquence de production de microcapsules d’alginate.Dans la deuxième partie, nous avons développé un système microfluidique permettant de former des capsules de type cœur-couche, afin d’optimiser l’état de surface des capsules. Des premiers essais d’encapsulation d’îlots de Langerhans ont montré le potentiel de ce système dans la minimisation d’une réaction immunitaire vis-à-vis de ces capsules.Ce travail est un premier pas vers l’optimisation du système d’encapsulation, qui à terme, permettra de fournir aux cliniciens des capsules répondant à tous les critères exigés pour la transplantation. / Transplantation of microcapsules containing pancreatic islets, cell clusters regulating blood sugar, show promising results for type 1 diabetes therapy. However, many challenges remain to improve long-term graft functionality. The lack of standardization of current encapsulation technologies has aroused interest in microfluidic systems that enable more precision and automation.This thesis focuses on two of the current encapsulation technologies stakes: improving system productivity and microcapsules surface.In the first part of this thesis, we characterized a pressure-driven microfluidic flow focusing device (MFFD) droplet generation system. Analytical and numerical models were developed in order to determine and predict flow rates. Droplet formation was characterized as a function of the system input parameters. This study led to scaling laws enabling to predict these system input parameters in order to optimize alginate microcapsules production frequency.In the second part of this thesis, a microfluidic system enabling the production of core-shell microcapsules was developed. First experiments of pancreatic islets encapsulation have shown the ability of this system to minimize the immune reaction towards these capsules.This work is a first step towards encapsulation system optimization, which eventually, may provide capsules that meet all the capsule requirements for transplantation.

Les dispositifs de diagnostics à bas coût au point d'intervention reposent notamment sur la microfluidique et un support adapté. La mousse polymère dispose de propriétés mécaniques et structurales particulières (porosité, élasticitédots) qui la distinguent des autres matériaux utilisés en microfluidique (PDMS, papier, matières plastiques, verre, siliciumdots). Cette thèse porte sur l'investigation systématique des différentes potentialités offertes par la mousse polymère en tant que nouveau support pour la microfluidique. Un procédé de mise en forme est tout d'abord proposé permettant la réalisation d'un microsystème fluidique. Ce nouveau procédé repose sur l'utilisation conjointe d'une mousse polymère et d'un élastomère afin de réaliser des systèmes fluidiques très élastiques, conservant les propriétés structurales initiales de la mousse. Basé sur une technique d'emboutissage contrôlée et reproductible, le procédé est compatible avec une production industrielle. Un modèle numérique associé permet aussi son optimisation. Les dispositifs microfluidiques en mousse ainsi réalisés possèdent, en plus de la capillarité, un atout déterminant : la possibilité d'une compression manuelle ou d'un actionnement péristaltique externes pour un contrôle des écoulements microfluidiques sans contamination. L'actionnement péristaltique est compatible avec un fonctionnement en pompe et en vanne. Une modélisation par approche nodale permet de reproduire dynamiquement le comportement des écoulements dans des canaux fluidiques en mousse. En vue d'une intégration dans des systèmes portables à bas coût, les étapes fondamentales d'un test de diagnostic (récupération et préparation d'un échantillon, détection) sont validées. On montre que la filtration est possible pour des objets de quelques dizaines de micromètres. Les dispositifs en mousse peuvent aussi être fonctionnalisés chimiquement pour optimiser la capture de cibles biologiques. La détection d'éléments biologiques est également possible en fluorescence ou par colorimétrie à partir d'une amplification isotherme de l'ADN. Enfin, un prototype de typage sanguin donne accès au groupe sanguin d'un échantillon de sang total en quelques minutes. Ce dernier test est mené sur un dispositif intégré qui met en valeur l'essentiel des avantages d'un dispositif en mousse : robustesse, simplicité d'utilisation, embarquement de réactifs, association de différents matériaux, déplacement d'un échantillon biologique par compression externe contrôlée par un opérateur, lecture directe d'un résultat de test en quelques minutes. / Microfluidics and an appropriate substrate are essentials for the design of low-cost point-of-care diagnostic devices. The particular mechanical and structural properties (porosity, elasticitydots) of polymeric foam are unique among the other widespread materials in microfluidics (PDMS, paper, plastic materials, glass, silicondots). A systematic screening of the different capabilities provided by polymeric foam as a new substrate for microfluidics is offered in this thesis. First off, a shaping process is proposed for the production of fluidic microsystems. This new process relies on the combined usage of a polymeric foam and an elastomer to produce highly elastic fluidic systems that keep the initial structural properties of the foam. Based on a controlled and repeatable embossing technic, the process is compatible with industrial production. A coupled numerical model also allows its optimization. The resulting foam microfluidic devices have, besides capillarity, a decisive asset : the option of a manual compression or an external peristaltic actuation for a contamination-free control of the microfluidic flows. The peristaltic actuation can function as a pump and as a valve. A lumped elements model enables a dynamic reproduction of the fluidic behavior inside the foam channels. To ensure proper integration in low-cost portable devices, the fundamental stages of a diagnostic test (retrieval and preparation of a sample, detection) are validated. We show that filtration of objects of only a few tens of micrometers in size is possible. The foam devices can also be chemically functionalized to optimise the capture of specific biological targets. The fluorescent or colorimetric detection of biological elements is equally possible by means of isothermal DNA amplification. Finally, a blood typing prototype gives access to the blood group of a whole blood sample in a few minutes. This last test is carried on an integrated device which highlights the main benefits of a foam device : robustness, user-friendly, embedded reagents, multiple materials combination, transport of a biological sample by external compression controlled by an operator, direct readout of a result in a few minutes.

Au cours des six dernières décennies, la culture cellulaire est devenue une pratique courante. Elle est un outil majeur de la recherche biologique pour la compréhension du vivant, l'étude de maladies et la découverte de nouveaux médicaments. Elle représente un outil très répandu dans de nombreuses industries étant impliquées dans la production de produits alimentaires, cosmétiques et pharmaceutiques.Cependant, les cultures cellulaires en recherche et en industrie sont aujourd'hui confrontées à des limites et soulèvent des besoins à satisfaire. Elles sont toutes deux associées à des coûts élevés du fait des ressources nécessaires (cellules, réactifs, opérateurs qualifiés). Plus précisément, la culture en recherche est caractérisée par le faible débit des expériences, une variabilité importante et un risque de contamination due à la répétition d'opérations manuelles. De plus, les expériences de culture sont effectuées dans des conditions statiques et sur des modèles (cultures 2D, animaux...) relativement éloignés de la physiologie humaine. La culture cellulaire industrielle, quant à elle, a besoin de systèmes miniaturisés qui miment les procédés des bioréacteurs à grande échelle et qui offrent des possibilités de criblage plus élevés.Les systèmes de culture microfluidique représentent un outil prometteur pour résoudre ces problèmes et ces besoins. Le changement de comportement de la physique à petite échelle dans ces dispositifs permet de contrôler temporellement et spatialement le microenvironnement des cellules. Ce qui n'est pas possible avec des méthodes de culture classiques. Le degré d'automatisation et d'intégration permet une nette augmentation du nombre d'expériences par système et la réduction conséquente de la consommation de ressources. Ainsi, de nombreuses petites architectures 3D cellulaires cultivées dans des conditions dynamiques et à haut débit ont été réalisées et ont démontré leur capacité à recréer rapidement des environnements plus physiologiques. En ce qui concerne la culture industrielle, des cultures miniaturisées ont déjà montré leur capacité à reproduire les caractéristiques observées dans les macrobioreactors avec des possibilités de criblages élevées.Dans ce contexte, un bioréacteur microfluidique de paillasse, se conformant aux formats standards utilisés dans le laboratoire d'accueil, a été fabriqué avec succès au cours de cette thèse pour effectuer des cultures cellulaires en continu. Des solutions intégrées ont été mises au point pour fournir de façon continue les conditions adéquates pour la prolifération cellulaire (perfusion, régulation de température…). Des études ont également été menées afin d'automatiser la récolte des cellules avec pour but final de cultiver ces cellules sur du long terme dans le bioréacteur.Le système fabriqué garantit ainsi des conditions stériles pour les cultures sur un simple banc de laboratoire. En outre, ces cultures ont été réalisées de façon autonome sans utiliser un incubateur encombrant. Dans ces conditions, le bioréacteur permet de réaliser des cultures en continu de divers types cellulaires sur plusieurs jours: des cellules d'insectes ont été cultivées pendant 5 jours et des cellules de mammifère pendant 3 jours. En ce qui concerne les cultures de cellules de mammifère, une avancée majeure a été effectuée par rapport aux cultures réalisées dans les systèmes microfluidiques en utilisant comme support de culture des microporteurs (diam. : 175 µm).Bien que la culture de cellules sur microporteurs soit réalisée en routine dans l'industrie, aucun système de culture microfluidique autonome n'a encore intégré ce type de culture. Ce genre de miniaturisation est une avancée majeure pour des applications en bioprocédés où il devrait permettre de raccourcir et réduire les coûts associés au développement de bioproduits. / Over the past six decades, cell culture has become a common practice. It is a major tool in biological research for the understanding of life science, such as the study of disease and the discovery of new drugs. It plays an important role in many industries since it is involved in the production of many food, cosmetic, and pharmaceutical products.However, Research and the industry are now facing some limits and are expressing needs to be addressed. They are both associated with high costs due to a large consumption of resources (cells, reagents, qualified operators). More specifically, cell culture in research is characterized by low throughput of experiments, important variability and risk of contamination due to the recurrent manual operations performed by operators. Additionally, experiments are performed in static conditions and on models (2D cultures, animals…) which poorly resemble the human physiology. Industrial cell culture needs miniaturized systems that mimic the large scale bioreactors and offer higher screening possibilities.Microfluidic cell culture systems represent a promising tool to address the aforementioned issues and needs. The change of physical behaviors at the small-scale in microfluidic devices allow controlling temporally and spatially the cell microenvironment, unattainable with conventional cell culture methods. The level of automation and integration allows the substantial increase of the number of experience per system and considerable reduction of resource consumption. Thus, many small cellular 3D architectures grown under dynamic conditions and in high-throughput have been performed and have demonstrated their ability to quickly re-create more physiological environments. Regarding the industrial culture, miniaturized cultures have already shown their ability to reproduce the characteristics of the culture observed in macrobioreactors with higher screening capabilities.In this framework, a benchtop microfluidic bioreactor, complying with the standard microfluidic platform and format used in the host laboratory, has been successfully fabricated to perform continuous cell cultures. Integrated solutions were developed to provide continuously the adequate conditions for cell proliferation (perfusion, thermal regulation…). Integrated cell harvest was also performed with the final goal to achieve long-term cell culture in the bioreactor.The fabricated system proved to guarantee sterile conditions for cell cultures on a regular lab bench. Moreover, these cultures were achieved autonomously without requiring a cumbersome incubator. In these conditions, the bioreactor demonstrated the possibility to perform continuous cell cultures of various cell types during several days: insects cells were cultured during 5 days and mammalian cells during 3 days. Regarding the mammalian cell cultures performed, a breakthrough has been achieved compared to the cultures performed in microfluidic systems since microcarriers (diam.:175 µm) were used as growth support.Although microcarrier cell culture is routinely performed in the industry, no autonomous microfluidic culture system has addressed this type of culture yet. Such a miniaturization is a major step forward for bioprocess applications where the need to develop scale-down bioreactors that mimic large scale operation has been clearly identified to shorten and reduce the costs associated to bioproduct development.

Les vésicules extracellulaires (EVs) apparaissent depuis une dizaine d'années comme de nouveaux biomarqueurs à fort potentiel pour des applications de biopsie liquide. En effet, les EVs portent la signature de leurs cellules émettrices, par le transport de matériel génétique et protéique cellulaire, qui peut être exploité comme outil de diagnostic précoce. L’une des principales limitations actuelles à l'utilisation clinique des EVs est la difficulté à extraire ces nano-objets à partir de biofluides complexes et à standardiser les protocoles de préparation d'échantillon. En effet, de nouvelles technologies sont requises pour effectuer un isolement efficace, bas coût et rapide de sous-populations d'EVs, sans altérer leur intégrité et à partir de faibles volumes d'échantillon. La technique microfluidique de Déplacement Latéral Déterministe (DLD) apparaît comme une des technologies prometteuses pour atteindre ces performances grâce à une purification passive et sans marquage. Les dispositifs de DLD mettent en oeuvre un réseau de piliers générant un tri en taille des particules, et dont les paramètres géométriques permettent de contrôler précisément le diamètre de séparation. Parmi les nombreuses applications de cette technologie dans le secteur biomédical, aucune ne permet pour le moment de réaliser l'extraction complète d'EVs directement à partir du biofluide d'intérêt, sans étapes de purification intermédiaires par centrifugation par exemple. Dans cette perspective, nos développements technologiques ont pour but d'améliorer la fiablilité, l'efficacité et l'intégration des dispositifs de DLD. A partir d'études numériques et expérimentales, nous proposons ici de nouveaux modèles pour anticiper au mieux le comportement des particules lors de la conception de réseaux de DLD. Par ailleurs, dans une approche orientée système, nous proposons également un packaging fluidique des dispositifs de DLD. Plusieurs étapes de tri étant généralement requises pour la purification d’échantillons biologiques, nos développements portent également sur la façon d’interconnecter ces modules au sein d'une configuration en série. Deux applications biologiques sont adressées et démontrent la versatilité de la technologie de DLD : l'isolement de bactéries E. coli à partir de prélèvements sanguins humains - en vue du diagnostic du sepsis - et l'extraction d'EVs dans des milieux de culture cellulaires - avec en perspective la détection d'EVs spécifiques par biopsie liquide. L'étape de préparation d'échantillon ne peut être dissociée de l'étape de caractérisation. C'est pourquoi, l'isolement des EVs devra dans un second temps être couplé à leur analyse au sein d'un dispositif intégré, portable et autonome, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles perspectives vers l'application clinique des recherches actuelles sur les EVs. / Over the past decades, Extracellular Vesicles (EVs) have demonstrated strong potential as new biomarkers for liquid biopsy. Indeed, since EVs are fingerprints of parent cells, they can be exploited as early diagnostic tools. However, owing to their small size and high heterogeneity, EVs are challenging to extract from biofluids. In particular, reproducible and standardized protocols are required to perform fast, efficient, and cost-effective preparation of undamaged EV subpopulations from limited sample volumes. Deterministic Lateral Displacement (DLD) appears to be a promising microfluidic technology for this preparation by means of passive and label-free separation. DLD performs size-based separation of particles around a critical diameter that can be fine-tuned according to design parameters in an array of micropillars. Across the numerous biotechnological applications of DLD, none has yet successfully performed the complete extraction of EVs from unprocessed biofluids. This is the underlying motivation of this thesis, which outlines technological enhancements that make DLD separation more predictable, efficient, and easy-to-integrate. Based on both numerical and experimental developments, predictive models are proposed in order to anticipate particle behavior and to help in the design of efficient DLD devices. In addition to the optimization of single DLD devices, this thesis also addresses the issue of system integration. An innovative approach of serial connection between DLD modules is proposed to address the sequential sorting of particles from a complex biofluid and ensure that there is no loss of function of individual DLD devices when operated alone or in series. Two biological applications illustrate the potential of DLD-based sample preparation systems: the isolation of E. coli bacteria from human blood samples for sepsis diagnostics and the extraction of EVs from cell culture media with the perspective of liquid biopsy applications. And as sample preparation cannot be dissociated from detection or characterization, this thesis moreover highlights the potential integration of DLD in an all-in-one microfluidic device for both sample preparation and analysis of extracted EVs. Such a portable and autonomous device could overcome some of the current limitations with regard to the clinical use of EVs.

La réalisation de revêtements fins, solides et isolants dans le domaine ultrasonore,contenant de petites particules poreuses, représente le challenge de ces travaux. Plusieurs points sont déterminants pour arriver à cet objectif final. Tout d’abord, il faut trouver le matériau adéquat pour les particules poreuses, notre choix s’est porté sur un polymère mou, le PEG-DA. Une fois le matériau choisi, il faut déterminer une voie de synthèse pour en faire un matériau poreux, une technique par photopolymérisation UV etpar dissolution d’un porogène sacrificiel (CaCO3) a été utilisée. Ensuite, la microfluidiquenous a permis de réaliser des microparticules de ce polymère poreux de tailles contrôlées et monodisperses. La dernière étape consiste à disperser ces particules dans une matrice pour en faire un revêtement. Les mesures acoustiques ont montré une bonne atténuation du PEG-DA dans les ultrasons.Par ailleurs, ces travaux ont permis d’étudier la photopolymérisation frontale de milieux transparents et très diffusants, et de présenter une méthode à partir de simulations Monte-Carlo pour décrire les profils de conversion du polymère en fonction de l’intensité initiale et de l’épaisseur traversée. D’autres études se sont focalisées sur le séchage d’hydrogels de PEG-DA et sur la dissolution de CaCO3 à travers ces mêmes hydrogels. Un modèle physique décrivant la compétition entre cinétique de dissolution et diffusion de l’acide a été proposé. / The fabrication of thin, solid and insulating coatings containing small porous particles is the major challenge of these works. Several key points need to be raised to succeed. First, a good material for the particles has to be found, we chose a soft polymer, PEG-DA. Then, the choice of the synthesis routine to make porous polymers is crucial. A technique using UV photopolymerization and dissolution of sacrificial porogen (CaCO$_3$) will be used. Next, we will decide to make porous particles by microfluidics to obtain well controlled sizes and good monodispersity. The last step will be about the dispersion of those particles in a matrix to create coatings. Acoustics measurements will show the acoustic response of PEG-DA in ultrasounds. Moreover, this work will also permit us to study the frontal photopolymerization of transparent and scattering media and to present a method with Monte-Carlo simulations to describe conversion profiles of polymer as a function of intensity and path length. Other studies will present drying of PEG-DA hydrogels and dissolution of CaCO$_3$ through those hydrogels. A physical model will be proposed to describe the competition between kinetics and acid diffusion.

Malgré une longue histoire de développement, l'hémodialyse (rein artificiel) possède encore quelques limitations, telles que la perte des propriétés initiales de la membrane en cours de traitement à cause du colmatage et la mauvaise élimination des toxines urémiques de taille moyenne. La présente étude fait partie d'un projet européen nommé BioArt dont le but est d'apporter des solutions à ces limites. Dans cet objectif, l'un des partenaires du projet a proposé le développement d'un nouveau concept de membrane double couche au sein de laquelle sont incorporées des particules adsorbantes. Une caractérisation complète de cette nouvelle membrane était alors nécessaire, plus précisément l'impact de la matrice mixte sur l'élimination des toxines urémiques de divers groupes devait être évalué, ainsi que la propension du matériau membranaire à se colmater. Les études des phénomènes de colmatage sont classiquement menées à l'échelle macroscopique (faisceau de fibres creuses) sans analyse à l'échelle d'une fibre isolée. Le but premier de la présente thèse a alors été de proposer un dispositif permettant une étude du colmatage membranaire induit par la protéine à l'échelle microscopique. Un dispositif microfluidique transparent dans lequel la membrane polymère est insérée a été élaboré et mis en œuvre pour la filtration des protéines modèles : l'albumine de sérum bovin (BSA) et l'a-lactalbumine. Grâce au couplage avec la microscopie de fluorescence, différents modes d'adsorption des protéines sur la surface de la membrane ont été observés et liés aux variations des conditions hydrodynamiques à l'intérieur de la puce. Il a été constaté, sous certaines conditions, une différence dans l'accumulation de protéines entre l'entrée, le centre et la sortie du canal tandis que dans d'autres conditions cet effet s'annule. En outre, un phénomène inattendu, l'agrégation de l'a-lactalbumine, a été observé au cours de la filtration. La localisation dans le canal et la forme des agrégats dépendent également des conditions hydrodynamiques et de la pression transmembranaire appliquée. Dans le but d'optimiser la conception de la membrane vis à vis de son aptitude à éliminer des molécules de taille moyenne de la circulation sanguine, un modèle mathématique a été proposé. L'objectif du modèle était, en prenant en compte la présence de particules adsorbantes à l'intérieur de la membrane double couche, de rendre compte de la combinaison des trois mécanismes d'élimination du soluté : la convection, la diffusion et l'adsorption. Le modèle permet de prédire l'influence de divers paramètres tels que la diffusivité de la molécule, l'épaisseur de la membrane, la présence de la convection, la charge en particules adsorbantes, sur l'intensification des flux à travers la membrane. Le modèle semble être un outil utile pouvant être appliqué à l'optimisation de membranes pour l'élimination des toxines. / Despite a long history of development, the hemodialysis procedure (artificial kidney) still possesses some limitations, such as loss of the initial properties of the membrane due to fouling and poor removal of the middle sized uremic toxins. The present study is part of an European project named BioArt the aim of which was to overcome these limitations. In that objective, one of the partners of BioArt project reported on the development of the novel promising concept of double layer membrane with embedded adsorptive particles. A thorough characterization of the new membrane was then necessary, more precisely the extent to which mixed matrix layer can improve the removal of the uremic toxins from various groups needed to be evaluated, as well as the propensity of the membrane material to become fouled. The studies of the fouling phenomena are conventionally performed at the macro scale (bundle of hollow fibers) without insights of what is happening at the scale of an isolated fiber. Therefore, the primary aim of the present Thesis was to transfer the research of the protein-induced membrane fouling from the macro to the micro scale. A novel transparent microfluidics device with the polymeric membrane inside has been developed and applied for the filtration of model proteins: bovine serum albumin (BSA) and a-lactalbumin. Thanks to the coupling of the microchip with the fluorescent microscopy, different patterns of protein deposition on the membrane surface were observed and related to the variations in the hydrodynamic conditions inside the microchip. It was found that at certain conditions one may observe the difference in protein accumulation in the inlet, the middle, and the outlet of the channel while at other conditions this effect vanishes. Additionally, the unexpected phenomena of a-lactalbumin aggregation was observed over the course of filtration. The location and shape of the aggregates were also dependent on the hydrodynamic conditions and the applied transmembrane pressure. Aiming to address the problem of membrane design optimization for the enhancement of the middle molecules elimination from the bloodstream, a mathematical model, which accounts for the presence of adsorptive particles inside the complex double-layer membrane, has been proposed. The objective of the model was to understand the interplay of three solute removal mechanisms: convection, diffusion, and adsorption. The model allows predicting the influence of various parameters such as molecule diffusivity, membrane thickness, the presence of convection, content of adsorptive particles on the flux intensification across the membrane. The developed model seems to be a useful tool, which may be applied to design optimized membranes for the removal of toxins.