Les traitements existants des métastases hépatiques du cancer colorectal montrent une efficacité insuffisante. Le projet GR5FU visait à améliorer cette efficacité et consistait à délivrer le 5-fluorouracile (5FU) dans le foie via son encapsulation dans des globules rouges (GR). Dans ce contexte, la modélisation visait à prédire la quantité de 5FU à encapsuler dans les GR pour atteindre une efficacité équivalente à celle du 5FU standard. Dans cette thèse, nous avons construit et implémenté un modèle mathématique multi-échelle qui relie l’injection du 5FU à son efficacité sur la croissance tumorale en intégrant sa pharmacocinétique et son mécanisme d’action intracellulaire. Des simulations de population de ce modèle, s’appuyant sur des paramètres de la littérature, nous ont permis (i) de reproduire des résultats cliniques montrant le pouvoir prédictif de l’enzyme Thymidylate Synthase (TS) et (ii) d’identifier deux prédicteurs potentiels de la réponse au 5FU à l’échelle d’une population virtuelle, en complément du niveau de TS : la vitesse de croissance tumorale et le métabolisme intracellulaire des pyrimidines. Nous avons également analysé, à l’aide de modèles à effets mixtes, (i) la croissance in vivo de la tumeur intra-hépatique VX2 sans traitement, tenant lieu de modèle animal de métastase hépatique, et (ii) la distribution plasmatique et hépatique du 5FU chez l’animal. Cette modélisation statistique nous a permis d’identifier les modèles décrivant des données expérimentales, d’estimer les paramètres de ces modèles et leur variabilité, et de générer une meilleure connaissance de la croissance de la tumeur VX2 et de la pharmacocinétique animale du 5FU, en particulier hépatique. Dans cette thèse, nous avons illustré comment l’intégration du métabolisme d’un médicament et de son mécanisme d’action dans un modèle global et la simulation de ce modèle à l’échelle d’une population virtuelle, constituent une approche prometteuse pour optimiser le développement d’hypothèses thérapeutiques innovantes en collaboration avec des expérimentateurs. / Existing treatments for liver metastases of colorectal cancer show a lack of efficacy. In order to improve the prognosis of patients, the GR5FU project has been implemented. It consisted in delivering the drug 5-fluorouracil (5FU) in the liver via its encapsulation in red blood cells (RBC) to increase its efficacy / toxicity ratio. In this context, the modeling aimed at predicting the amount of 5FU to encapsulate in RBC to achieve an efficacy equivalent to standard 5FU. In this thesis, we have created and implemented a multiscale mathematical model that links the injection of 5FU to its efficacy on tumor growth by integrating its pharmacokinetics and mechanism of intracellular action. Population simulations of this model, using parameters from the literature, allowed us (i) to reproduce clinical results showing the predictive power of TS enzyme level and (ii) to identify two potential predictors of response to 5FU at the level of a population of virtual patients, in addition to TS level. We also analyzed, using mixed effects models, (i) the in vivo growth of intrahepatic VX2 tumor without treatment, serving as an animal model of liver metastasis, and (ii) the distribution of 5FU in the animal’s organism. This statistical modelization enabled us to identify the models describing experimental data, to estimate the parameters of these models and their variability, and generate a better knowledge of VX2 tumor growth and animal 5FU pharmacokinetics. In this thesis, we illustrated how the integration of drug metabolism and its mechanism of action in a global model and the simulation of this model at the scale of a virtual population, form a promising approach to optimize the development of innovative therapeutic hypotheses in collaboration with experimentalists.

La première partie de cette thèse est consacrée a l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes a dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés a effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch a l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spéciques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d'états cachés. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d'épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocinétique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixé lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré à la sélection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique ou le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure. / The first part of this thesis deals with maximum likelihood estimation in Markovianmixed-effects models. More precisely, we consider mixed-effects hidden Markov models and mixed-effects diffusion models. In Chapter 2, we combine the Baum-Welch algorithm and the SAEM algorithm to estimate the population parameters in mixed-effects hidden Markov models. We also propose some specific procedures to estimate the individual parameters and the sequences of hidden states. We study the properties of the proposed methodologies on simulated datasets and we present an application to real daily seizure count data. In Chapter 3, we first suggest mixed-effects diffusion models for population pharmacokinetics. We estimate the parameters of these models by combining the SAEM algorithm with the extended Kalman filter. Then, we study the asymptotic properties of the maximum likelihood estimatein some mixed-effects diffusion models continuously observed on a fixed time interval when the number of subjects tends to infinity. Chapter 4 is dedicated to variable selection in general mixed-effects models. We propose a BIC adapted to the asymptotic context where both of the number of subjects and the number of observations per subject tend to infinity. We illustrate this procedure with some simulations.

Cette thèse est consacrée au développement de nouvelles méthodologies pour l'analyse des modèles non-linéaires à effets mixtes, à leur implémentation dans un logiciel accessible et leur application à des problèmes réels. Nous considérons particulièrement des extensions des modèles non-linéaires à effets mixtes aux modèles de mélange et aux modèles conjoints. Dans la première partie, nous proposons, dans le but d'avoir une meilleure maîtrise de l'hétérogénéité liée aux données sur des patients issus de plusieurs clusters, des extensions des MNLEM aux modèles de mélange. Nous proposons ensuite de combiner l'algorithme EM, utilisé traditionnellement pour les modèles de mélanges lorsque les variables étudiées sont observées, et l'algorithme SAEM, utilisé pour l'estimation de paramètres par maximum de vraisemblance lorsque ces variables ne sont pas observées. La procédure résultante, dénommée MSAEM, permet ainsi d'éviter l'introduction d'une étape de simulation des covariables catégorielles latentes dans l'algorithme d'estimation. Cet algorithme est extrêmement rapide, très peu sensible à l'initialisation des paramètres, converge vers un maximum (local) de la vraisemblance et est implémenté dans le logiciel Monolix.La seconde partie de cette Thèse traite de la modélisation conjointe de l'évolution d'un marqueur biologique au cours du temps et les délais entre les apparitions successives censurées d'un évènement d'intérêt. Nous considérons entre autres, les censures à droite, les multiples censures par intervalle d'évènements répétés. Les paramètres du modèle conjoint résultant sont estimés en maximisant la vraisemblance jointe exacte par un algorithme de type MCMC-SAEM. Cette méthodologie est désormais disponible sous Monolix / The main goal of this thesis is to develop new methodologies for the analysis of non linear mixed-effects models, along with their implementation in accessible software and their application to real problems. We consider particularly extensions of non-linear mixed effects model to mixture models and joint models. The study of these two extensions is the essence of the work done in this document, which can be divided into two major parts. In the first part, we propose, in order to have a better control of heterogeneity linked to data of patient issued from several clusters, extensions of NLMEM to mixture models. We suggest in this Thesis to combine the EM algorithm, traditionally used for mixtures models when the variables studied are observed, and the SAEM algorithm, used to estimate the maximum likelihood parameters when these variables are not observed. The resulting procedure, referred MSAEM, allows avoiding the introduction of a simulation step of the latent categorical covariates in the estimation algorithm. This algorithm appears to be extremely fast, very little sensitive to parameters initialization and converges to a (local) maximum of the likelihood. This methodology is now available under the Monolix software. The second part of this thesis deals with the joint modeling of the evolution of a biomarker over time and the time between successive appearances of a possibly censored event of interest. We consider among other, the right censoring and interval censorship of multiple events. The parameters of the resulting joint model are estimated by maximizing the exact joint likelihood by using a MCMC-SAEM algorithm. The proposed methodology is now available under Monolix.

General attrition rates in drug development pipeline have been recognized as a necessity to shift gears towards new methodologies that allow earlier and correct decisions, and the optimal use of all information accrued throughout the process. The quantitative science of pharmacometrics using pharmacokinetic-pharmacodynamic models was identified as one of the strategies core to this renaissance. Coupled with Optimal Design (OD), they constitute together an attractive toolkit to usher more rapidly and successfully new agents to marketing approval. The general aim of this thesis was to investigate how the use of novel pharmacometric methodologies can improve the design and analysis of clinical trials within drug development. The implementation of a Monte-Carlo Mapped power method permitted to rapidly generate multiple hypotheses and to adequately compute the corresponding sample size within 1% of the time usually necessary in more traditional model-based power assessment. Allowing statistical inference across all data available and the integration of mechanistic interpretation of the models, the performance of this new methodology in proof-of-concept and dose-finding trials highlighted the possibility to reduce drastically the number of healthy volunteers and patients exposed to experimental drugs. This thesis furthermore addressed the benefits of OD in planning trials with bio analytical limits and toxicity constraints, through the development of novel optimality criteria that foremost pinpoint information and safety aspects. The use of these methodologies showed better estimation properties and robustness for the ensuing data analysis and reduced the number of patients exposed to severe toxicity by 7-fold.  Finally, predictive tools for maximum tolerated dose selection in Phase I oncology trials were explored for a combination therapy characterized by main dose-limiting hematological toxicity. In this example, Bayesian and model-based approaches provided the incentive to a paradigm change away from the traditional rule-based “3+3” design algorithm. Throughout this thesis several examples have shown the possibility of streamlining clinical trials with more model-based design and analysis supports. Ultimately, efficient use of the data can elevate the probability of a successful trial and increase paramount ethical conduct.

En agriculture, la météo est le principal facteur de variabilité d’une année sur l’autre. Cette thèse vise à construire des modèles statistiques à grande échelle qui estiment l’impact des conditions météorologiques sur les rendements agricoles. Le peu de données agricoles disponibles impose de construire des modèles simples avec peu de prédicteurs, et d’adapter les méthodes de sélection de modèles pour éviter le sur-apprentissage. Une grande attention a été portée sur la validation des modèles statistiques. Des réseaux de neurones et modèles à effets mixtes (montrant l’importance des spécificités locales) ont été comparés. Les estimations du rendement de maïs aux États-Unis en fin d’année ont montré que les informations de températures et de précipitations expliquent en moyenne 28% de la variabilité du rendement. Dans plusieurs états davantage météo-sensibles, ce score passe à près de 70%. Ces résultats sont cohérents avec de récentes études sur le sujet. Les prévisions du rendement au milieu de la saison de croissance du maïs sont possibles à partir de juillet : dès juillet, les informations météorologiques utilisées expliquent en moyenne 25% de la variabilité du rendement final aux États-Unis et près de 60% dans les états plus météo-sensibles comme la Virginie. Les régions du nord et du sud-est des États-Unis sont les moins bien prédites. Le rendements extrêmement faibles ont nécessité une méthode particulière de classification : avec seulement 4 prédicteurs météorologiques, 71% des rendements très faibles sont bien détectés en moyenne. L’impact du changement climatique sur les rendements jusqu’en 2060 a aussi été étudié : le modèle construit nous informe sur la rapidité d’évolution des rendements dans les différents cantons des États-Unis et localisent ceux qui seront le plus impactés. Pour les états les plus touchés (au sud et sur la côte Est), et à pratique agricole constante, le modèle prévoit des rendements près de deux fois plus faibles que ceux habituels, en 2060 sous le scénario RCP 4.5 du GIEC. Les états du nord seraient peu touchés. Les modèles statistiques construits peuvent aider à la gestion sur le cours terme (prévisions saisonnières) ou servent à quantifier la qualité des récoltes avant que ne soient faits les sondages post-récolte comme une aide à la surveillance (estimation en fin d’année). Les estimations pour les 50 prochaines années participent à anticiper les conséquences du changement climatique sur les rendements agricoles, pour définir des stratégies d’adaptation ou d’atténuation. La méthodologie utilisée dans cette thèse se généralise aisément à d’autres cultures et à d’autres régions du monde. / In agriculture, weather is the main factor of variability between two consecutive years. This thesis aims to build large-scale statistical models that estimate the impact of weather conditions on agricultural yields. The scarcity of available agricultural data makes it necessary to construct simple models with few predictors, and to adapt model selection methods to avoid overfitting. Careful validation of statistical models is a major concern of this thesis. Neural networks and mixed effects models are compared, showing the importance of local specificities. Estimates of US corn yield at the end of the year show that temperature and precipitation information account for an average of 28% of yield variability. In several more weather-sensitive states, this score increases to nearly 70%. These results are consistent with recent studies on the subject. Mid-season maize crop yield forecasts are possible from July: as of July, the meteorological information available accounts for an average of 25% of the variability in final yield in the United States and close to 60% in more weather-sensitive states like Virginia. The northern and southeastern regions of the United States are the least well predicted. Predicting years for which extremely low yields are encountered is an important task. We use a specific method of classification, and show that with only 4 weather predictors, 71% of the very low yields are well detected on average. The impact of climate change on yields up to 2060 is also studied: the model we build provides information on the speed of evolution of yields in different counties of the United States. This highlights areas that will be most affected. For the most affected states (south and east coast), and with constant agricultural practice, the model predicts yields nearly divided by two in 2060, under the IPCC RCP 4.5 scenario. The northern states would be less affected. The statistical models we build can help for management on the short-term (seasonal forecasts) or to quantify the quality of the harvests before post-harvest surveys, as an aid to the monitoring (estimate at the end of the year). Estimations for the next 50 years help to anticipate the consequences of climate change on agricultural yields, and to define adaptation or mitigation strategies. The methodology used in this thesis is easily generalized to other cultures and other regions of the world.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:06:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6004.pdf: 835734 bytes, checksum: b9cae4e00b44525ff06f6dfea7cfe687 (MD5) Previous issue date: 2014-03-28 / Universidade Federal de Sao Carlos / Correlated data sets with nonlinear structure are common in many areas such as biostatistics, pharmacokinetics and longitudinal studies. Nonlinear mixed-effects models are useful tools to analyse those type of problems. In this dissertation, a generalization to this models is proposed, namely by semiparametric partially nonlinear mixed-effects model (MMSPNL), with a nonparametric function to model the mean of the response variable. It assumes that the mean of the interest variable is explained by a nonlinear function, which depends on fixed effects parameters and explanatory variables, and by a nonparametric function. Such nonparametic function is quite flexible, allowing a better adequacy to the functional form that underlies the data. The random effects are included linearly to the model, which simplify the expression of the response variable distribution and enables the model to take into account the within-group correlation structure. It is assumed that the random errors and the random effects jointly follow a multivariate normal distribution. Relate to the nonparametric function, it is deal with the P-splines smoothing technique. The methodology to obtain the parameters estimates is penalized maximum likelihood method. The random effects may be obtained by using the Empirical Bayes method. The goodness of the model and identification of potencial influent observation is verified with the local influence method and a residual analysis. The pharmacokinetic data set, in which the anti-asthmatic drug theophylline was administered to 12 subjects and serum concentrations were taken at 11 time points over the 25 hours (after being administered), was re-analysed with the proposed model, exemplifying its uses and properties. / Dados correlacionados com estrutura não linear são comuns em bioestatística, estudos farmacocinéticos e longitudinais. Modelos mistos não lineares são ferramentas úteis para se analisar esses tipos de problemas. Nesta dissertação, propõe-se uma generalização desses modelos, chamada de modelo misto semiparamétrico parcialmente não linear (MMSPNL), com uma função não paramétrica para se modelar a média da variável resposta. Assume-se que a média da variável de interesse é explicada por uma função não linear, que depende de parâmetros de efeitos fixos e variáveis explicativas, e por uma função não paramétrica. Tal função não paramétrica possui grande flexibilidade, permitindo uma melhor adequação à forma funcional que subjaz aos dados. Os efeitos aleatórios são incluídos linearmente ao modelo, o que simplifica a expressão da distribuição da variável resposta e permite considerar a estrutura de correlação intra grupo. É assumido que os erros aleatórios e efeitos aleatórios conjuntamente seguem uma distribuição normal multivariada. Em relação a função não paramétrica, utiliza-se a técnica de suavização com P-splines. A metodologia para se obterem as estimativas dos parâmetros é o método de máxima verossimilhança penalizada. Os efeitos aleatórios podem ser obtidos usando-se o método de Bayes empírico. A qualidade do modelo e a identificação de observações aberrantes é verificada pelo método de influência local e por análise de resíduos. O conjunto de dados farmacocinéticos, em que o antiasmático theophylline foi administrado a 12 sujeitos e concentrações séricas foram tomadas em 11 instantes de tempo durante as 25 horas (após ser administrado), foi reanalisado com o modelo proposto, exemplificando seu uso e propriedades.

Par delà les études transversales, étudier l'évolution temporelle de phénomènes connait un intérêt croissant. En effet, pour comprendre un phénomène, il semble plus adapté de comparer l'évolution des marqueurs de celui-ci au cours du temps plutôt que ceux-ci à un stade donné. Le suivi de maladies neuro-dégénératives s'effectue par exemple par le suivi de scores cognitifs au cours du temps. C'est également le cas pour le suivi de chimiothérapie : plus que par l'aspect ou le volume des tumeurs, les oncologues jugent que le traitement engagé est efficace dès lors qu'il induit une diminution du volume tumoral.L'étude de données longitudinales n'est pas cantonnée aux applications médicales et s'avère fructueuse dans des cadres d'applications variés tels que la vision par ordinateur, la détection automatique d'émotions sur un visage, les sciences sociales, etc.Les modèles à effets mixtes ont prouvé leur efficacité dans l'étude des données longitudinales, notamment dans le cadre d'applications médicales. Des travaux récent (Schiratti et al., 2015, 2017) ont permis l'étude de données complexes, telles que des données anatomiques. L'idée sous-jacente est de modéliser la progression temporelle d'un phénomène par des trajectoires continues dans un espace de mesures, que l'on suppose être une variété riemannienne. Sont alors estimées conjointement une trajectoire moyenne représentative de l'évolution globale de la population, à l'échelle macroscopique, et la variabilité inter-individuelle. Cependant, ces travaux supposent une progression unidirectionnelle et échouent à décrire des situations telles que la sclérose en plaques ou le suivi de chimiothérapie. En effet, pour ces pathologies, vont se succéder des phases de progression, de stabilisation et de remision de la maladie, induisant un changement de la dynamique d'évolution globale.Le but de cette thèse est de développer des outils méthodologiques et algorithmiques pour l’analyse de données longitudinales, dans le cas de phénomènes dont la dynamique d'évolution est multiple et d'appliquer ces nouveaux outils pour le suivi de chimiothérapie. Nous proposons un modèle non-linéaire à effets mixtes dans lequel les trajectoires d'évolution individuelles sont vues comme des déformations spatio-temporelles d'une trajectoire géodésique par morceaux et représentative de l'évolution de la population. Nous présentons ce modèle sous des hypothèses très génériques afin d'englober une grande classe de modèles plus spécifiques.L'estimation des paramètres du modèle géométrique est réalisée par un estimateur du maximum a posteriori dont nous démontrons l'existence et la consistance sous des hypothèses standards. Numériquement, du fait de la non-linéarité de notre modèle, l'estimation est réalisée par une approximation stochastique de l'algorithme EM, couplée à une méthode de Monte-Carlo par chaînes de Markov (MCMC-SAEM). La convergence du SAEM vers les maxima locaux de la vraisemblance observée ainsi que son efficacité numérique ont été démontrées. En dépit de cette performance, l'algorithme SAEM est très sensible à ses conditions initiales. Afin de palier ce problème, nous proposons une nouvelle classe d'algorithmes SAEM dont nous démontrons la convergence vers des minima locaux. Cette classe repose sur la simulation par une loi approchée de la vraie loi conditionnelle dans l'étape de simulation. Enfin, en se basant sur des techniques de recuit simulé, nous proposons une version tempérée de l'algorithme SAEM afin de favoriser sa convergence vers des minima globaux. / Beyond transversal studies, temporal evolution of phenomena is a field of growing interest. For the purpose of understanding a phenomenon, it appears more suitable to compare the evolution of its markers over time than to do so at a given stage. The follow-up of neurodegenerative disorders is carried out via the monitoring of cognitive scores over time. The same applies for chemotherapy monitoring: rather than tumors aspect or size, oncologists asses that a given treatment is efficient from the moment it results in a decrease of tumor volume. The study of longitudinal data is not restricted to medical applications and proves successful in various fields of application such as computer vision, automatic detection of facial emotions, social sciences, etc.Mixed effects models have proved their efficiency in the study of longitudinal data sets, especially for medical purposes. Recent works (Schiratti et al., 2015, 2017) allowed the study of complex data, such as anatomical data. The underlying idea is to model the temporal progression of a given phenomenon by continuous trajectories in a space of measurements, which is assumed to be a Riemannian manifold. Then, both a group-representative trajectory and inter-individual variability are estimated. However, these works assume an unidirectional dynamic and fail to encompass situations like multiple sclerosis or chemotherapy monitoring. Indeed, such diseases follow a chronic course, with phases of worsening, stabilization and improvement, inducing changes in the global dynamic.The thesis is devoted to the development of methodological tools and algorithms suited for the analysis of longitudinal data arising from phenomena that undergo multiple dynamics and to apply them to chemotherapy monitoring. We propose a nonlinear mixed effects model which allows to estimate a representative piecewise-geodesic trajectory of the global progression and together with spacial and temporal inter-individual variability. Particular attention is paid to estimation of the correlation between the different phases of the evolution. This model provides a generic and coherent framework for studying longitudinal manifold-valued data.Estimation is formulated as a well-defined maximum a posteriori problem which we prove to be consistent under mild assumptions. Numerically, due to the non-linearity of the proposed model, the estimation of the parameters is performed through a stochastic version of the EM algorithm, namely the Markov chain Monte-Carlo stochastic approximation EM (MCMC-SAEM). The convergence of the SAEM algorithm toward local maxima of the observed likelihood has been proved and its numerical efficiency has been demonstrated. However, despite appealing features, the limit position of this algorithm can strongly depend on its starting position. To cope with this issue, we propose a new version of the SAEM in which we do not sample from the exact distribution in the expectation phase of the procedure. We first prove the convergence of this algorithm toward local maxima of the observed likelihood. Then, with the thought of the simulated annealing, we propose an instantiation of this general procedure to favor convergence toward global maxima: the tempering-SAEM.

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques. / Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.

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Made available in DSpace on 2016-06-02T20:04:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6714.pdf: 1130315 bytes, checksum: 4ce881df9c6c0f6451cae6908855d277 (MD5) Previous issue date: 2015-01-14 / Financiadora de Estudos e Projetos / We present a class of nonlinear truncated mixed-effects models where the truncation nature of the data is incorporated into the statistical model by assuming that the variable of interest, namely the truncated variable, follows a truncated distribution which, in turn, corresponds to a conditional distribution obtained by restricting the support of a given probability distribution function. The family of nonlinear truncated mixed-effects models for location and scale is constructed based on the perspective of nonlinear generalized mixed-effects models and by assuming that the distribution of response variable belongs to a truncated class of distributions indexed by a location and a scale parameter. The location parameter of the response variable is assumed to be associated with a continuous nonlinear function of covariates and unknown parameters and with unobserved random effects, and the scale parameter of the responses is assumed to be characterized by a continuous function of the covariates and unknown parameters. The proposed truncated nonlinear mixed-effects models are constructed assuming both random truncation limits; however, truncated nonlinear mixed-effects models with fixed known limits are readily obtained as particular cases of these models. For models constructed under the assumption of random truncation limits, the likelihood function of the observed data shall be a function both of the parameters of the truncated distribution of the truncated variable and of the parameters of the distribution of the truncation variables. For the particular case of fixed known truncation limits, the likelihood function of the observed data is a function only of the parameters of the truncated distribution assumed for the variable of interest. The likelihood equation resulting from the proposed truncated nonlinear regression models do not have analytical solutions and thus, under the frequentist inferential perspective, the model parameters are estimated by direct maximization of the log-likelihood using an iterative procedure. We also consider diagnostic analysis to check for model misspecification, outliers and influential observations using standardized residuals, and global and local influence metrics. Under the Bayesian perspective of statistical inference, parameter estimates are computed based on draws from the posterior distribution of parameters obtained using an Markov Chain Monte Carlo procedure. Posterior predictive checks, Bayesian standardized residuals and a Bayesian influence measures are considered to check for model adequacy, outliers and influential observations. As Bayesian model selection criteria, we consider the sum of log -CPO and a Bayesian model selection procedure using a Bayesian mixture model framework. To illustrate the proposed methodology, we analyze soil-water retention, which are used to construct soil-water characteristic curves and which are subject to truncation since soil-water content (the proportion of water in soil samples) is limited by the residual soil-water content and the saturated soil-water content. / Neste trabalho, apresentamos uma classe de modelos não lineares truncados mistos onde a característica de truncamento dos dados é incorporada ao modelo estatístico assumindo-se que a variável de interesse, isto é, a variável truncada, possui uma função de distribuição truncada que, por sua vez, corresponde a uma função de distribuição condicional obtida ao se restringir o suporte de alguma função de distribuição de probabilidade. A família de modelos não lineares truncados mistos para locação e escala é construída sob a perspectiva de modelos não lineares generalizados mistos e considerando uma classe de distribuições indexadas por parâmetros de locação e escala. Assumimos que o parâmetro de locação da variável resposta é associado a uma função não linear contínua de um conjunto de covariáveis e parâmetros desconhecidos e a efeitos aleatórios não observáveis, e que o parâmetro de escala das respostas pode ser caracterizado por uma função contínua das covariáveis e de parâmetros desconhecidos. Os modelos não lineares truncados mistos para locação e escala, aqui apresentados, são construídos supondo limites de truncamento aleatórios, porém, modelos não lineares truncados mistos com limites fixos e conhecidos são prontamente obtidos como casos particulares desses modelos. Nos modelos construídos sob a suposição de limites de truncamentos aleatórios, a função de verossimilhança é escrita em função dos parâmetros da distribuição da variável resposta truncada e dos parâmetros das distribuições das variáveis de truncamento. Para o caso particular de limites fixos e conhecidos, a função de verossimilhança será apenas uma função dos parâmetros da distribuição truncada assumida para a variável resposta de interesse. As equações de verossimilhança dos modelos, aqui propostos, não possuem soluções analíticas e, sob a perspectiva frequentista de inferência estatística, os parâmetros do modelo são estimados pela maximização direta da função de log-verossimilhança via um procedimento iterativo. Consideramos, também, uma análise de diagnóstico para verificar a adequação do modelo, observações discrepantes e/ou influentes, usando resíduos padronizados e medidas de influência global e influência local. Sob a perspectiva Bayesiana de inferência estatística, as estimativas dos parâmetros dos modelos propostos são definidas como as médias a posteriori de amostras obtidas via um algoritmo do tipo cadeia de Markov Monte Carlo das distribuições a posteriori dos parâmetros. Para a análise de diagnóstico Bayesiano do modelo, consideramos métricas de avaliação preditiva a posteriori, resíduos Bayesianos padronizados e a calibração de casos para diagnóstico de influência. Como critérios Bayesianos de seleção de modelos, consideramos a soma de log -CPO e um critério de seleção de modelos baseada na abordagem Bayesiana de mistura de modelos. Para ilustrar a metodologia proposta, analisamos dados de retenção de água em solo, que são usados para construir curvas de retenção de água em solo e que estão sujeitos a truncamento pois as medições de umidade de água (a proporção de água presente em amostras de solos) são limitadas pela umidade residual e pela umidade saturada do solo amostrado.