Mes études doctorales ont permis de démontrer que les souris déficientes en VIP présentent une microcéphalie ayant principalement une origine maternelle qui affecte secondairement le développement de la substance blanche. Cette production placentaire par les lymphocytes T pourrait être affectée dans des pathologies du système immunitaire. De plus, nos données indiquent qu’une déficience en VIP prédispose à l'apparition de troubles sensoriels, en particulier de la nociception. Il est donc possible que les déficits précoces de développement du cerveau murin et l'apparition de l'hypersensibilité cutanée mécanique et thermique froide soient deux facettes d'une même pathologie. Des mesures d'activité de décharge spontanée des neurones dans le thalamus sensoriel chez des mâles adultes anesthésiés ont montré que les neurones des animaux KO sont hyper-excités, ce qui suggère un traitement aberrant des informations, notamment nociceptives, ou que l'activité inhibitrice des interneurones des réseaux locaux est réduite. / The studies carried out during my PhD demonstrate that VIP-deficient mice suffer from microcephaly and as well as white matter deficits mainly due to the absence of maternal VIP during embryogenesis, Placental secretion of VIP is dependent on T lymphocytes and could be altered in pathologies of the immune system. Moreover, our data links VIP deficiency to sensory alterations, specifically, the nociceptive system. Thus, it is possible that early developmental defects and hypersensitivity to mechanical and cold stimuli are two manifestations of the same pathology. This hypothesis was reinforced following analysis of spontaneous firing patterns of neurons in the sensory thalamus of anesthetized adult males. Neurons from VIP-KO mice are hyperactive, which suggests aberrant local processing of nociceptive input or that the inhibitory inputs from local interneuron networks is reduced.

Les peptides appartenant à la famille des tachykinines telle que la substance P (SP) sont des acteurs essentiels contribuant à l’hyperalgésie primaire et secondaire. La SP libérée par les neurones afférents primaires, ne provoque pas à elle seule des décharges nociceptives, mais elle potentialise l’effet de divers neurotransmetteurs tel que le glutamate. Pour ces différentes raisons, de nombreuses recherches ont été effectuées avec des antagonistes des récepteurs neurokinines et en particulier des récepteurs NK1. Cependant, malgré des études pré-cliniques prometteuses, les antagonistes du récepteur NK1 n’ont pas montré d’effet significatif chez l’Homme. La biosynthèse des neuropeptides actifs passe par la maturation protéolytique des pro-neuropeptides. La compréhension des mécanismes de la maturation enzymatique des précurseurs des tachykinines, ainsi que l’étude de la stabilité métabolique de la substance P (SP) permettraient d’élucider des stratégies de traitement innovateur en favorisant l’inhibition du processus de maturation ou la production de fragments peptidiques moins actifs ou inactifs. Le premier objectif de cette étude était d’élucider le rôle de la Proproteine convertase 1 (PC1) et de la Proproteine convertase 2 (PC2) dans la maturation de la protachykinine en utilisant des fractions S9 de la moelle épinière des souris du type sauvage (WT), PC1-/+ et PC2-/+. La caractérisation et la quantification des neuropeptides ont été réalisées à l’aide de la chromatographie liquide à haute performance et de la spectrométrie de masse. Les résultats montrent que PC1 et PC2 interviennent dans la maturation de la protachykinine et ces deux enzymes sont essentielles pour la biosynthèse de la Tachykinine58-71, le précurseur de la SP. Une réduction de plus de 50% de la vitesse de formation dans les fractions S9 de la moelle épinière de souris mutantes PC1 et PC2 a été observée. Les résultats obtenus révèlent que PC1 et PC2 sont impliquées dans la protéolyse de la protachykinine et suggèrent un rôle important de ces enzymes dans la maturation de la protachykinine-1. La protéolyse régule probablement les concentrations extracellulaires de la SP, mais peu d'études ont été menées sur le métabolisme des tachykinines. Dans ce présent travail, nous démontrons que la protéolyse contrôle le niveau de la SP dans la moelle épinière menant à la formation de fragments C-terminaux actifs. La stabilité métabolique de la β-tachykinine58-71 et de la SP était très courte, avec une demi-vie de 5.7 et 3.5 min, respectivement. Plusieurs fragments C-terminaux ont été identifiés, y compris la SP3-11, la SP5-11 et la SP8-11, qui conservent leurs affinités vis-à-vis des récepteurs neurokinines. La stabilité métabolique des fragments C-terminaux était significativement supérieure à celle de la β-Tachykinine58-71 et de la SP. Deux inhibiteurs de Prolyl endopeptidase spécifiques ont été utilisés et ont montré une réduction significative de la vitesse de formation de SP3-11 et de SP5-11. Ainsi, nous avons démontré que le Prolyl endopeptidase est impliqué dans le traitement N-terminal de la SP dans la moelle épinière et dans la formation de la SP3-11 et la SP5-11. Étant donné que la régulation des niveaux endogènes de peptides opioïdes (DynA, Leu-Enk, Met-Enk) et des tachykinines (Tach58-71, SP) dépend fondamentalement de l'activité de PC1 et de celle de PC2, l'analyse des tachykinines et des neuropeptides opioïdes ont été réalisées. Les résultats obtenus révèlent une diminution significative des neuropeptides pro nociceptifs la Tach58-71 (p <0,05), de la SP (p <0,01) et du NKA (P <0,001)), et des neuropeptides opioïdes DynA (p <0,01), de Leu-Enk (p <0,001), de Met-Enk (p <0,001), dans la moelle épinière de souris PC1 - / + et PC2 - / +. Par conséquent, la modulation de l'activité des PCs a un impact important sur les peptides pro-nociceptifs, mais également sur le système opioïde endogène et par conséquent elle affectera significativement les voies modulatrices de la douleur. Ces résultats suggèrent également que la réduction significative des concentrations de peptides pro-nociceptifs peut altérer la réponse du système opioïde endogène. Les analyses des concentrations des peptides opioïdes chez les souris Tac1-/- ont montré spécifiquement que les concentrations en Endomorphine-2 (EM2), en Leu-Enk et en Dyn A sont significativement inférieures que celles obtenues dans la moelle épinière chez les souris WT. Par conséquent, l’absence de la SP a un impact sur les mécanismes endogènes de modulation de la douleur. Mots clés : Tachykinines, substance P, proprotéines convertases, protéolyse, peptides opioïdes, moelle épinière, douleur, chromatographie liquide à haute performance, spectrométrie de masse. / SP is a major proteolytic product of the protachykinin-1 primarily synthesized in neurons and plays a central role in nociceptive transmission. The SP does not acte alone to cause nociceptive discharges, but it potentiates the effect of various neurotransmitters such as glutamate. For these various reasons, much research has been carried out with antagonists of neurokinin receptors and in particular NK1 receptors. However, despite promising pre-clinical studies, NK1 receptor antagonists have not shown significant effect in Humans. The proteolysis control of endogenous protachykinins has a profound impact on pain perception. Proprotein convertases (PCs) are extensively expressed in the central nervous system and specifically cleave at C-terminal of either a pair of basic amino acids, or a single basic residue but the role of PCs remains unclear. The first objective of this study was to decipher the role of PC1 and PC2 in the proteolysis of protachykinins using cellular fractions of spinal cords from wild type (WT), PC1 -/+ and PC2 -/+ mices and mass spectrometry. The results clearly demonstrate that both PC1 and PC2 mediate the formation of SP and β-Tachykinin58-71, an important SP precursor, with over 50 % reduction of the rate of formation in mutant PC1 and PC2 mouse S9 spinal cord fractions. The results obtained revealed that PC1 and PC2 are involved in the C-terminal processing of protachykinin peptides and suggest a major role in the maturation of the protachykinin-1 protein. The proteolysis is suspected to regulate extracellular SP concentrations but few studies were conducted on the metabolism of proneuropeptides and neuropeptides. In the present study, we provide evidence that proteolysis controls SP levels in the spinal cord leading to the formation of active C-terminal fragments. The metabolic stability of β-Tachykinin58-71 and SP were very short resulting in half-life of 5.7 and 3.5 min, respectively. Several C-terminal fragments were identified, including SP3-11, SP5-11 and SP8-11, which conserve affinity for the neurokinin receptors. Interestingly, the metabolic stability of C-terminal fragments were significantly superior. Two specific Prolyl endopeptidase inhibitors were used and showed a significant reduction in the rate of formation of SP3-11 and SP5-11 providing strong evidence that Prolyl endopeptidase is involved into N-terminal processing of SP in the spinal cord. The role of proprotein convertases (PCs) in the proteolysis of proneuropeptides was previously established but few studies have shown the direct impact of PCs on the regulation of specific tachykinin and opioid peptides in the central nervous system. This study has determined the relative concentration of targeted neuropeptides in the spinal cord of WT, PC1- / + and PC2- /+ mice to establish the impact of a restricted PCs activity on the regulation of specific neuropeptides. The results revealed a significant decrease of Dyn A (p < 0.01), Leu-Enk (p < 0.001), Met-Enk (p < 0.001), Tach58-71 (p < 0.05), SP (p < 0.01) and NKA (p < 0.001) spinal cord concentrations in both, PC1 -/+ and PC2 -/+ mice. Therefore, the modulation of PCs activity has an important impact on specific pronociceptive peptides (SP and NKA), but the results also showed that endogenous opioid system is hindered and consequently it will affect significantly the pain modulatory pathways. Tachykinin and opioid peptides play a central role in pain transmission, modulation and inhibition. Recent investigations suggest that both pronociceptive tachykinins and the analgesic opioid systems are important for normal pain sensation. The analysis of opioid peptides in Tac1-/- spinal cord tissues offers a great opportunity to verify the influence of the tachykinin system on specific opioid peptides. Our results reveal that Endomorphin-2 (EM2), Leu-Enk and Dyn A were down regulated in Tac1-/- spinal cord tissues that strongly suggest a significant impact on the endogenous pain-relieving mechanisms. These results may have insightful impact on future analgesic drug developments and therapeutic strategies. Key words: Tachykinins, substance P, proprotein convertases, proteolysis, opioid peptides, spinal cord, pain, high performance liquid chromatography, mass spectrometry.

Tous les réseaux de neurones immatures génèrent une activité dite « spontanée »qui persiste même en l’absence de toute afférence et est impliquée dans de nombreux processus développementaux. Cette activité apparaît in vitro sous formes de vagues calciques ou électriques pouvant se propager sur de grandes distances et embraser toute la préparation. Toutefois, sa dynamique a été assez peu étudiée jusqu’à présent. En vue de combler quelque peu cette lacune, nous avons utilisé des matrices de microélectrodes (MEA) pour caractériser l’activité rythmique spontanée dans la moelle épinière embryonnaire de souris, sur des préparations aigues et en culture incluant également le tronc cérébral.Les enregistrements MEA produisent des volumes de données très importants qui nécessitent des outils d’analyse performants et adaptés à l’information que l’on souhaite extraire. Nous avons donc développé des méthodes pour la détection, la classification et la cartographie des patrons spatiotemporels d’activité dans les données multicanaux. Notre approche cartographique utilise l’interpolation par splines et est orientée vers la production de cartes multimodales combinant l’activité électrique et des données anatomiques ou biochimiques (marquages). Ces méthodes d’analyse nous ont permis de décrire très précisément l’évolution de l’activité spontanée aux stades précoces (E12.5–E15.5). Nous avons également montré que, à E14.5, l’activité est initiée dans le bulbe, plus précisément dans une région riche en neurones 5-HT, suggérant un nouveau rôle des voies sérotoninergiques descendantes dans la maturation des réseaux spinaux.Enfin, nous avons analysé les mouvements embryonnaires à E14.5 et avons découvert des caractéristiques analogues à la dynamiques spatiotemporelle des activités intraspinales. / Immature neural networks generate a peculiar type of activity that persists even in the absence of electrical inputs and was termed for this reason “endogenous”or “spontaneous”. This activity is ubiquitous and was found involved in a wide range of developmental events. In vitro, it can be observed as calcium or electrical waves propagating over great distances, often invading the whole preparation,but its dynamics remain poorly described. In order to somewhat fill this gap,we used multielectrode arrays (MEAs) to characterise the spontaneous rhythmic activity in the mouse developing spinal cord, in both acute and cultured isolated hindbrain-spinal cord preparations.To extract relevant information from the massive amounts of data yielded by MEA recordings, adapted analysis tools are needed. Thus, we have developedmethods for the detection, classification and mapping of spatiotemporal patternsof activity in multichannel data. Our mapping approach is based on the thin plates pline interpolation and includes the possibility to combine maps of activity with anatomical or stained data for multimodal imaging.These methods allowed us to analyse in great detail the evolution of spontaneousactivity at early stages (E12.5–E15.5). In addition, we have localised theinitiation site of E14.5 activity in the medulla and shown that it matches a densemidline population of serotoninergic neurons, suggesting a new role for 5-HTpathways in the maturation of spinal networks. Finally, we have recorded andtracked spontaneous limb movements of E14.5 embryos and found that features of motility were consistent with patterns of spinal activity.

La spasticité est l’une des nombreuses complications motrices qui peuvent apparaître après une lésion de la moelle épinière. Elle est présente dans 75 % des patients médullo-lésés et se caractérise par une hypertonie musculaire en réponse à un réflexe d’étirement. Les traitements actuels, qui ciblent les symptômes et non les causes de la spasticité, sont peu efficaces. Bien que les mécanismes neurologiques qui sous-tendent la spasticité soient complexes et restent en grande partie méconnus, un certain consensus se dégage sur le fait qu’elle est associée à une hyperexcitabilité intrinsèque des motoneurones et à une levée de l’inhibition des réflexes spinaux. L’hyperexcitabilité motoneuronale se manifeste par une décharge soutenue de potentiels de plateau et résulte en partie d’une augmentation des courants entrants persistants sodiques (INaP). La désinhibition découle, en partie, d’une baisse de l’expression des cotransporteurs potassium-chlorure de type 2 (KCC2) à la membrane des motoneurones, modifiant ainsi le gradient électrochimique des ions Cl- et donnant un caractère excitateur aux deux principaux neurotransmetteurs inhibiteurs que sont le GABA et la glycine. Néanmoins, les mécanismes à l’origine des dérégulations du courant INaP et des co-transporteurs KCC2 ne sont toujours pas élucidés. / Spasticity is commonly caused by several pathologies and specifically after a spinal cord injury (SCI). Spasticity is usually associated with hypertonia, clonus, muscle spasm and pain. The present thesis aims to identify the upstream mechanism in the pathophysiology of spasticity Calpain, a calcium-activated cysteine protease, has been shown to participate in the development of the inflammatory processes after SCI. Of special interest, some determinants governing the inactivation of sodium (Na+) channels are sensitive to proteases and their proteolytic cleavage prevents inactivation of Na+ channels. As a result, INaP is strongly increased. It is worth mentioning that the C-terminal domain of KCC2 is also sensitive to proteases which alter KCC2 ability to extrude Cl- ions. Among the different proteases, calpains are able to truncate both Na+ channels and KCC2 transporters. This led us to consider the exciting possibility that a proteolytic cleavage of both Na+ channels and KCC2 by calpains could compose an upstream inflammatory mechanism contributing to the development of spasticity after SCI. My thesis demonstrates that the cleavage of Na+ channels and KCC2 by calpain after SCI, is responsible for the upregulation of INaP and disinhibition of motoneurons, that both act synergistically to generate spasticity. Calpain inhibition by MDL28170 reduced the cleavage of both Na+channels and KCC2 associated with a respective downregulation of INaP, hyperpolarizing shift of the EIPSP, and an alleviation of spasticity. The thesis represents a significant breakthrough by opening novel perspectives to develop therapies.

Lorsque le système nerveux central des mammifères est lésé, un ensemble de réactions secondaires impliquant l’inflammation et une gliose réactive conduit à la formation d’une cicatrice gliale qui inhibe la régénération axonale. Dans le cas d’une lésion de la moelle épinière l’absence de réparation efficace des réseaux axonaux lésés peut conduire à la paraplégie ou à la tétraplégie. Aujourd’hui on estime à plus de 2,5 millions le nombre d’individus dans le monde souffrant de ces handicaps et il n’existe à ce jour aucun traitement validé pour améliorer la situation des patients. Cependant, certaines approches de thérapie moléculaire, cellulaire, et de réadaptation semblent toutefois prometteuses sur modèle animal. La dégradation des chondroitines sulfates protéoglycanes (CSPGs), principales protéines inhibitrices de la cicatrice gliale, par clivage des coeurs protéiques et ou des chaînes latérales glycosaminoglycanes favorise la régénération axonale et entraîne une récupération fonctionnelle. Des études ont montré que la métalloprotéase matricielle MMP&#8208;2 est capable de dégrader le coeur protéique de ces CSPGs. Par ailleurs, les cellules engainantes de la muqueuse olfactive (CEOs) occupent une place privilégiée parmi les types cellulaires proposés dans la thérapie cellulaire en favorisant la croissance axonale et la récupérationfonctionnelle après lésion de la moelle épinière. Cependant, les mécanismes qui sous&#8208;tendent les propriétés régénératrices des CEOs restent essentiellement inconnus. Dans notre Thèse, nous présentons nos travaux en trois parties. Dans la première, nous montrons in vitro que : i) les CEOs en culture primaire secrètent des taux élevés de MMP&#8208;2, au moins en partie active ; ii) les gélatinases MMP&#8208;2 et MMP&#8208;9 présentent une sécrétion vésiculaire golgi&#8208;dépendante; iii) la distribution des vésicules contenant les MMPs est liée à celle du cytosquelette et des moteurs moléculaires qui participent probablement à une sécrétion focalisée de ces molécules en fonction d’interactions entre le milieu extracellulaire et le cytosquelette ; iv) les MMPs peuvent avoir une distribution nucléaire dans les CEOs ; v) MMP&#8208;2 jouerait un rôle dans la migration des CEOs, un processus important dans leurs capacités à réparer le tissu nerveux. Dans la seconde partie de notre thèse, nous avons développé un modèle de cicatrice gliale in vitro et nous montrons que : i) la migration des cellules astrocytaires de la cicatrice gliale in vitro est sensible aux effets des inhibiteurs des MMPs, contrairement aux cellules microgliales ; ii) les CEOs lèvent l’inhibition de croissance axonale due aux cellules astro&#8208;microgiales ; iii) le potentiel des CEOs à créer un environnement permissif à la croissance axonale serait lié aux gélatinases sécrétées par ces cellules, en particulier MMP&#8208;2. Dans la troisième partie de notre Thèse, nous avons évalué in vivo si MMP&#8208;2 contribuait aux effets bénéfiques des CEOs. Nous montrons pour la première fois, dans un model animal d’hémisection de la moelle épinière, et en utilisant des approches anatomiques, électrophysiologiques et d’analyse de la locomotion, qu’une administration chronique de MMP&#8208;2 recombinante : i) augmente le nombre et le diamètre des axones du coté distal du site de lésion ; ii) restaure la réponse évoquée du reflexe&#8208;H distal au site de lésion ; iii) améliore la réponse respiratoire à la fatigue musculaire induite électriquement et, iv) le plus important, améliore la récupération de la locomotion. L’ensemble de notre travail suggère que MMP&#8208;2 sécrétée par les CEOs jouerait un rôle important des les propriétés bénéfiques de ces cellules lorsqu’elles sont transplantées dans des sites de lésions de la ME, et que cette MMP présente un réel potentiel thérapeutique qui reste à explorer. / When the mammalian central nervous system is injured, a set of secondary reactions involving inflammation and reactive gliosis leads to the formation of a glial scar that inhibits axonal regeneration. In the case of a spinal cord lesion, the lack of effective repair of injured axonal networks can lead to paraplegia or quadriplegia. Today it is estimated that more than 2.5 million people are suffering from these handicaps worldwide, and there is as yet no validated treatment to improve the situation of patients. However, based on animal models, some molecular, cellular, and rehabilitation therapy approaches seem promising. Degradation of chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG), the main inhibitory protein of the glial scar, by cleavage of either the protein core or side chains glycosaminoglycans, promotes axonal regeneration and leads to functional recovery. Studies have shown that the matrix metalloproteinase MMP-2 is capable of degrading the core protein of the CSPG. In addition, olfactory mucosa ensheathing cells (OECs) represent the most promising cell type for promoting axonal growth and functional recovery after spinal cord injury. However, the mechanisms underlying the regenerative properties of OECs remain essentially unknown. Here, we present our work in 2 parts. First, we show in vitro that: i) OECs in primary culture secrete high levels of active MMP-2; ii) both gelatinases, MMP-2 and MMP-9, have a vesicular Golgi-dependent secretion; iii) the distribution of vesicles containing the MMPs is linked to cytoskeleton and molecular motors distribution, which are probably involved in focused secretion of these molecules; iv) MMPs may have a nuclear distribution in OECs; v) MMP-2 plays a role in the migration of EOCs, an important process in their ability to repair nerve tissue. In the second part of my work, we evaluated whether the MMP-2 contributed to the beneficial effects of EOCs. We used an in vivo approach and we show for the first time, in an animal model of hemisection of the spinal cord, and using anatomical, electrophysiological analysis of locomotion approaches, that a chronic administration of recombinant MMP-2: i) increases the number and diameter of axons in the distal side of the site of injury; ii) restores the response-evoked H-reflex distal to the lesion site, iii) enhances the respiratory response to electrically-induced muscle fatigue, and iv) most importantly, improves the recovery of locomotion. All our work suggests that MMP-2, secreted by the EOCs, plays an important role in the recovery properties of these cells, when transplanted into spinal cord lesions, and that this MMP has a real therapeutic potential that remains to be explored.

Les personnes vivant avec une lésion de la moelle épinière (LMÉ) subissent une réduction drastique de leurs capacités sensori-motrices en dessous du niveau de la lésion. Cette pathologie influence négativement leur contrôle postural, vu comme le résultat de contributions actives, passives et neuronales. Une approche par modèle est choisie afin de représenter ces différentes contributions et mieux comprendre le contrôle postural en position assise. Deux problèmes apparaissent. Tout d’abord les modèles existants de la position assise sont très rares et inapplicables à l’étude des personnes vivant avec une LMÉ qui, dans l’absence de contrôle musculaire au niveau du tronc, vont utiliser leurs membres supérieurs pour s’équilibrer. De plus, les équations non linéaires sous forme descripteur des modèles biomécaniques existant sont linéarisées dans la majorité des cas afin de simplifier les équations obtenues ce qui n’est plus valable dans le cas de mouvements de grande amplitude. Or des travaux récents fournissent des outils pour analyser ces modèles en utilisant le formalisme de Takagi-Sugeno issu de la logique floue. Ce travail est focalisé sur l’étude du contrôle postural des personnes vivant avec une LMÉ par des outils de l’automatique non linéaire, trois objectifs sont définis : 1. Proposer des modèles biomécaniques non linéaires de la stabilité en position assise pour les personnes vivant avec une LMÉ. 2. Utiliser des méthodes d’écriture de modèle du domaine de l’automatique non linéaire afin de créer les outils nécessaires à l’estimation des variables internes (non mesurées) au modèle. 3. Améliorer la connaissance de la stabilité chez les personnes vivant avec une LMÉ par l’estimation expérimentale d’efforts internes en fonction de paramètres personnels et des conditions expérimentales. Les modèles créés dans ce manuscrit sont, à notre connaissance, les premiers à représenter la stabilité assise en considérant le déplacement des membres supérieurs. Il s’agit également des premiers modèles biomécaniques à utiliser les avancées récentes de l’automatique non linéaire pour l’estimation d’efforts internes non mesurables. / The ability to maintain stability in an unsupported sitting position often becomes challenging after an individuals is affected by a spinal cord injury (SCI). In order to better understand sitting postural control as a combination of active, passive and neuronal contribution, a modelling approach is chosen. Two problems arise; first of all, existing models of sitting control are very scarse and inapplicable to people living with a SCI who will use their upper in a compensatory strategy to balance their trunk. Moreover, the majority of biomechanical models nonlinear equations are linearized with small angle hypothesis for an easier processing which is not acceptable when movements become large. Recent advances in nonlinear control theory provide the theoretical tools for the creation of nonlinear observers using the Takagi-Sugeno fuzzy formalism. This work aims at the study of postural control for people living with a SCI by use of nonlinear tools from control theory; three main goals are formulated: 1. Creating new nonlinear biomechanical models aiming at the study of sitting stability of people living with SCI. 2. Using tools coming from nonlinear control theory to estimate model unmeasured variable 3. Improve the current knowledge on stability for people living with a SCI by estimating internal efforts depending on personal parameters in experimental conditions. The models created in this manuscript are, to the best of our knowledge, the first to consider the upper limbs displacement for the control of sitting stability and the first biomechanical models to use the recent advances in nonlinear control theory for the estimation of unmeasured variables.

Introduction et objectifs: La survenue d’une lésion traumatique de la moelle épinière (LTME) entraine des conséquences dévastatrices. Afin de pallier les déficits encourus, les patients entreprennent un processus de réadaptation qui se déroule en quatre phases : l’hospitalisation aigüe, la réadaptation fonctionnelle intensive, la réintégration communautaire et le maintien des acquis. L’hospitalisation aigüe représente une partie cruciale du cheminement clinique puisqu’elle représente une période unique afin de minimiser les complications médicales et d’optimiser la récupération fonctionnelle tôt dans le processus de réadaptation. Ainsi, l’évolution clinique lors de la phase de réadaptation aigüe ne doit pas être négligée puisqu’il a été démontré que celle-ci influence l’issue à moyen et long terme. Notamment, la prévention des plaies de pression (PP) est primordiale puisque l’hospitalisation aigue représente la période ayant le risque le plus élevé de développer une PP et la survenue de celle-ci influence négativement la récupération fonctionnelle à long terme. Or, l’impact de multiples facteurs sur la survenue de plaies de pression (PP) lors de la phase aigüe spécifiquement ainsi que les objectifs qui doivent être priorisés par l’équipe de réadaptation aigüe afin d’optimiser l’issue fonctionnelle au congé de l’hospitalisation aigüe demeurent imprécis. Ainsi l’objectif principal de ce travail est d’identifier comment l’équipe de réadaptation aigüe peut optimiser la récupération fonctionnelle lors de l’hospitalisation aigüe et diminuer la survenue de PP suite à une LTME. Méthodes et résultats: Une étude de cohorte prospective de soixante et un patients et la revue d’une banque de données prospective de 301 patients avec une LTME aigüe admis dans un centre tertiaire de traumatologie spécialisé ont été complétées. Le pointage SCIM total moyen au congé des soins aigus était de 42.1 + 25.2 après une durée de séjour moyenne de 22.7 ±14.4 jours. Les analyses de régression linéaire multivariée hiérarchique ont démontré que lorsqu’ajustée pour la sévérité de la LTME, une durée de séjour plus longue en soins aigus était associée à des résultats fonctionnels plus faibles au congé de ceux-ci. Les analyses de régression logistique multivariées hiérarchiques ont démontré que lorsqu’ajustées pour le niveau et la sévérité de la LTME, la survenue d'une pneumonie (OR = 2.1, IC = 1.1 à 4.1) était significativement associée à la survenue de PP. Un délai d’admission plus long dans notre centre tertiaire de traumatologie spécialisé, la survenue de complications médicales (PP, pneumonie et infection urinaires) et un temps de thérapie (physiothérapie et ergothérapie) moyen inférieur étaient associés à un plus long séjour en soins aigus lorsqu’ajustés pour les possibles facteurs confondants non modifiables. Conclusions: Afin d’optimiser l’issue fonctionnelle au congé des soins aigus, l’équipe de réadaptation aigüe doit adresser les facteurs ayant un impact sur la durée de l’hospitalisation aigüe, notamment le transfert rapide des patients vers un centre spécialisé en LTME, la prévention des complications médicales (PP, pneumonie, infection urinaire) et l’optimisation du temps de thérapie, afin de diminuer la durée de séjour en soins aigus et ainsi d’optimiser l’évolution clinique du patient. Puisque les patients avec des LTME ayant des niveaux neurologiques plus hauts et plus sévères, ainsi que ceux développant une pneumonie sont à plus haut risque de développer une PP, nous croyons que ceux-ci devraient être priorisés afin de recevoir un volume de thérapie plus important et faire l’objet de protocoles de prévention plus agressifs. Enfin, le SCIM pourrait sous-estimer les gains fonctionnels rencontrés lors de l'hospitalisation aigüe, puisque les objectifs de cette phase visent plutôt de s’assurer que le patient dispose de bases solides (ex. : équilibre du tronc) lui permettant d’entreprendre une RFI efficace. / Introduction and objectives: Traumatic Spinal cord injuries (TSCI) have devastating consequences. To minimise the deficits incurred, patients undertake a rehabilitation process consisting of four phases: acute care hospitalization, intensive functional rehabilitation, community reintegration and maintenance of gains. The acute care hospitalization represents an important part of the clinical pathway as many important decisions about the subsequent rehabilitation plan are taken. It also represents a unique period to minimize medical complications and optimize functional recovery early in the rehabilitation process. Thus, the clinical evolution during the acute care shouldn’t be neglected as it has been shown to influence medium to long term outcome. In particular, pressure injuries (PI) prevention is essential as the acute hospitalization represents the period with the highest PI risk and its occurrence adversely affects long-term functional recovery.Yet, the impact of multiple factors on the occurrence of PI during acute care specifically as well as the goals that must be prioritized by the acute rehabilitation team to optimize the functional outcome at discharge from acute care remain imprecise. Thus, the main objective of this work is to identify how the acute rehabilitation team may optimize functional recovery during acute care and decrease the occurrence of PI following a TSCI. Methods and results: A prospective cohort study of sixty-one patients and the review of a prospective database of 301 patients with acute TSCI admitted to a SCI-specialized level-1 trauma center were completed. The mean total spinal cord independence measure (SCIM) score at discharge was 42.1 ±25.2 after a mean acute care length of stay (LOS) of 22.7 ±14.4 days. Hierarchical multivariate linear regression analyses showed that when controlled for the severity of the TSCI, longer LOS was significantly associated with poorer functional outcome at discharge from acute care. Hierarchical multivariate logistic regression analyses showed that when controlling for the level and severity of the TSCI, the occurrence of pneumonia (OR=2.1, CI= 1.1-4.1) was significantly associated with the occurrence of PI. Greater admission delay to our SCI-specialised level-1 trauma center, the occurrence of medical complications (PI, pneumonia and urinary tract infection) and lesser total daily therapy (physiotherapy and occupational therapy) resulted in significantly longer acute care LOS when controlled for possible non-modifiable cofounding factors. Conclusions: In order to optimize functional outcome at discharge from acute care, the rehabilitation team must address factors that influence acute care LOS, particularly early transfer to SCI-specialized trauma centers, medical complications prevention (PI, pneumonia, urinary tract infection) and the optimization of therapy time, in order to decrease acute care length of stay and thus optimize the patient’s clinical evolution. As patients with higher and more severe TSCI, as well as those developing a pneumonia during acute care are at higher risk of developing PI, we believe they should be prioritized to receive a larger volume of therapy and more aggressive prevention protocols. Finally, functional gains during the acute care hospitalisation may be underestimated by the SCIM, which do not measure interventions during acute rehabilitation that are aimed towards ensuring strong foundations (e.g. trunk balance) to undertake efficient IFR.

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Une lésion médullaire traumatique (LMT) a des conséquences neurologiques importantes, dont l’altération de la capacité à marcher. Prédire précocement cette capacité suite au traumatisme a inspiré le développement de multiples règles de prédiction. Simples et précises, elles prédisent la marche intérieure sur de courtes distances, sans considérer la qualité de la marche. L’utilité et la valeur ajoutée de ces règles n’ont jamais été évaluées comparativement au jugement non structuré des cliniciens à qui elles sont dédiées. L’objectif était d’identifier des éléments de l’évaluation aiguë standardisée ISNCSCI (International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury) permettant de développer une règle de prédiction clinique pour la marche communautaire extérieure indépendante un an après une LMT, tout en assurant une bonne validité externe et une utilité clinique lorsque comparée au jugement des cliniciens. La force segmentaire du membre inférieur le plus fort et la préservation de la sensibilité au toucher léger sont de meilleurs prédicteurs d’une marche indépendante. Une règle de prédiction clinique a également pu être développée : elle est pertinente; généralisable; simple; tient compte de la qualité de la marche; et est axée sur la vie communautaire, la participation sociale et la qualité de vie. La performance d’une règle de prédiction de la marche intérieure est statistiquement similaire à celle de cliniciens utilisant leur jugement non structuré, mais peut varier. Cette recherche recommande l’utilisation de règles de prédiction clinique comme aide à la décision chez les patients après une LMT, dont celle développée pour la marche communautaire indépendante. / Traumatic spinal cord injury (TSCI) has important neurological consequences including impaired walking ability. Predicting early the ability to walk again after the trauma has inspired the development of multiple clinical prediction rules. Simple and accurate, they do predict walking on short indoor distances but do not consider the quality of walking. Moreover, the usefulness and added value of these rules have never been evaluated and compared to the unstructured clinical judgment of the physicians for whom they are intended. The objective of this thesis was to identify elements of the acute INSCSCI (International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury) standardized evaluation that would allow the development of a clinical prediction rule for outdoor independent community walking one year after a TSCI, ensuring good internal and external validity as well as clinical usefulness when compared to clinical judgment. The strength of the strongest lower limb and preserved light touch sensation are the best predictors of independent walking. A clinical prediction rule was developed to meet the objective: this rule is relevant; generalizable; simple; takes into consideration the quality of walking; and is focused on community living, social participation and quality of life. The performance of a clinical prediction rule for indoor walking is statistically similar to that of clinicians using their unstructured judgment, but can vary depending on different factors. This research recommends the use of clinical prediction rules as a decision aid in patients who have undergone a TSCI, including the one developed for independent functional community walking.

Les traumatismes spinaux (TS) touchent environ 17 810 personnes chaque année en Amérique du Nord. À la suite de ces lésions, la plupart des individus atteints vont perdre l’habilité à effectuer des mouvements simples et certains peuvent présenter des paralysies d’un ou plusieurs membres. Également, ces patients vont souffrir de troubles du sommeil, de détresse émotionnelle (anxiété et dépression) et de déficits cognitifs (mémoire). L’occurrence d’un traumatisme crânien (TC) concomitant est sous-estimée et sous-diagnostiquée dans 12.4 à 74% des patients TS, pouvant affecter considérablement la réhabilitation post-traumatisme. Bien que les soins prodigués actuellement permettent une certaine récupération après TS ou TC, il semble nécessaire de développer des thérapies adaptées dans le cadre des TS-TC concomitants. Afin de combler ce manque de connaissances après TS-TC concomitant, nous avons développé un nouveau modèle animal de TS-TC concomitant. En utilisant des approches comportementales et électrophysiologiques, nous avons examiné l’impact d’un TS-TC concomitant sur les fonctions motrices, le sommeil, l’état émotionnel et les capacités cognitives. Un groupe de rats recevant un TS-TC concomitant a été comparé avec un groupe ne recevant qu’un TS seul et un groupe contrôle (SHAM), recevant une laminectomie et une craniotomie sans TS et TC. La locomotion globale et le sommeil ont été évalués à chaque semaine pendant un mois par le test de session en arène ouverte et par électroencéphalographie pour évaluer l’architecture du sommeil, l’analyse spectrale des états de vigilance, incluant spécifiquement la dynamique de l’activité delta en sommeil sans mouvement rapide des yeux (sommeil NREM). L’état émotionnel et les capacités cognitives ont été testés 6 semaines post-traumatisme. L’anxiété et la dépression ont été testées en arène ouverte et par le test de préférence au sucrose respectivement. La mémoire de travail et la mémoire spatiale ont été testées par le test du labyrinthe en Y et par le test de reconnaissance spatiale d’objets respectivement. Le TS-TC et le TS seul ont induit des déficits moteurs en comparaison au groupe SHAM. La durée et la qualité de l’éveil et du sommeil n’ont pas été affectées par le TS seul ou le TS-TC concomitant, malgré une tendance à la hause de l’activité spectrale et de la dynamique de l’activité delta en sommeil NREM après TS-TC. Ni le TS-TC ou le TS seul n’a affecté l’état émotionnel. Seule la mémoire de travail a été affectée après TS-TC en comparaison aux groupes SHAM et TS seul. Les résultats obtenus suggèrent que la mémoire de travail pourrait être considérée comme un potentiel biomarqueur de lésion concomitante de la moelle épinière et du cerveau. De plus amples expériences seront nécessaires afin de décrire complétement ce nouveau modèle animal de TS-TC concomitant comme d’une part, la réalisation de mesures comportementales spécifiques dans les phases aigue et chronique post-traumatisme et d’autre part, une mesure de la neuro-inflammation et de la plasticité par immunohistochimie au niveau de l’hippocampe. Le développement de ce nouveau modèle animal va permettre la création et l’adaptation d’outils diagnostiques et thérapeutiques pour les patients présentant des TS-TC concomitants. / Spinal cord injuries (SCI) affect 17,810 people in North America every year. In this condition, most individuals will lose the ability to perform simple motor actions and will additionally suffer from sleep disturbances, emotional distress (anxiety and depression) and cognitive impairments (memory). The occurrence of traumatic brain injury (TBI) in SCI population is underestimated and missed-diagnosed in 12.4 to 74% of SCI patients, impeding the implementation of optimal rehabilitation strategies and drug therapies. Although specialized care is critically needed to improve rehabilitation outcomes in these patients, specialized dual diagnosis care and evidence-based approaches for treatment are currently lacking. To address this knowledge gap, we developed and characterized a novel rodent model of concomitant TBI and SCI. Using a combination of behavioral and electrophysiological techniques, we examined the impact of concomitant TBI and SCI on motor function, sleep, emotional state, and cognition. A group of rats receiving concomitant TBI and SCI were compared with control groups that received SCI only or surgical procedures without injuries (SHAM group). Global locomotion and sleep were evaluated each week for one month by using the open-field test and electroencephalography to evaluate sleep architecture, the spectral composition of vigilance states, including delta activity during non-rapid eye movement (NREM) sleep. Emotional states and cognition were assessed at 6 weeks after surgery. Anxiety and depression were tested using the open-filed and sucrose preference tests, respectively. Working memory and spatial memory were evaluated by Y Maze test and spatial object recognition test, respectively. We found that concomitant TBI-SCI and SCI alone both impacted locomotor abilities, by comparison to the intact state. The duration and quality of wakefulness and sleep were not significantly affected by SCI or TBI-SCI, despite spectral analysis showing a tendency for TBI-SCI to increase NREM sleep delta activity. Neither concomitant TBI SCI nor SCI significantly impacted anxiety and depressive-like behaviors in comparison to the SHAM group. By contrast, working memory was significantly impaired after TBI-SCI but was preserved in SHAM and SCI groups. This result suggests that working memory could potentially be used as a biomarker of these concomitant injuries. Further experiments are needed to fully characterize this novel animal model. This includes performing more specific behavioral tests in the acute and chronic stages after injury. Also, immunochemistry experiments directed on molecular markers of neuro-inflammation and plasticity are needed. This novel animal model will be useful to create and adapted diagnosis and therapeutic tools for TBI-SCI patients.