Le but de cette thèse était la recherche de biomarqueurs des troubles de l'humeur (dépression unipolaire et troubles bipolaires). Compte tenu de l'étiologie de ces troubles (hypométabolisme du cortex préfrontal dorso-latéral et déficit de la neurotransmission GABA/glutamatergique), nous avons choisi d'étudier deux biomarqueurs : la performance saccadique et l'excitabilité corticale. Nos résultats montrent que les performances saccadiques (antisaccades) permettent (i) de discriminer les patients présentant des troubles de l'humeur de sujets sains, (ii) d'objectiver l'amélioration thymique des patients suite à un traitement, et (iii) d'évaluer l'effet neuromodulateur à court-terme d'une séance de stimulation magnétique transcrânienne répétée. Concernant les mesures d'excitabilité corticale, aucune différence liée à l'amélioration thymique des patients, ni de différences entre patients et contrôles ne ressortent significativement. Nous avons suggéré que le non-contrôle du « State-Dependency » (i.e., de l'« état neurocognitif » des sujets pendant les stimulations) puisse être l'une des causes de l'absence de résultats, et validé cette hypothèse en manipulant les registres cognitifs et émotionnels des sujets.Le second aspect de notre travail de thèse avait trait à l'étude de l'efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) comme alternative thérapeutique non médicamenteuse des troubles de l'humeur. Si la littérature s'accorde sur une efficacité significative mais modérée de la rTMS comme traitement, nos données n'ont pas mis en évidence de supériorité du traitement actif par rapport au traitement placebo dans le cas de la neurostimulation iTBS. Une des raisons de ce manque d'efficacité du traitement actif pourrait être liée à des questions d'ordre méthodologique, comme le choix des paramètres de stimulation. Plus généralement, cette absence de résultats incite à questionner le postulat théorique basant l'étude de la réactivité du CPFDL ou sa neuromodulation sur les propriétés du cortex moteur. Notre expérience, étudiant la réactivité de différentes zones corticales par couplage TMS-EEG, va dans ce sens en montrant que la réactivité du cortex moteur diffère de celle des autres cortex. Le couplage TMS-EEG devrait permettre de mieux comprendre l'impact de la neuromodulation rTMS sur la cible corticale visée, et donc d'adapter les paramètres de stimulations aux aires cérébrales stimulées, permettant à terme de traiter plus efficacement les troubles de l'humeur. / The aim of this doctoral thesis was to develop biomarkers for mood disorders (unipolar major depression and bipolar disorders). Considering mood disorders' etiology (Dorso lateral prefrontal cortex hypometabolism and GABA/glutamate neurotransmission deficits), we decided to study two biomarkers: saccadic performance and cortical excitability. Our results showed that saccadic performance (notably Antisaccades) allows (i) discriminating bipolar patients from healthy subjects, (ii) ascertaining patients' mood improvement, and (iii) evaluating the short-term neuromodulation induced by repetitive transcranial magnetic stimulation.Regarding cortical excitability measurements, our results did not reveal any differences neither between patients and healthy subjects, nor between Responders and non Responders to a treatment (Ketamine injection or rTMS). We suggested that the null results could be explained by the lack of control of State-Dependency. This assumption was tested and validated through the manipulation of the subjects' cognitive and emotional states.A second aim of this doctoral thesis was to study the efficacy of rTMS, a non pharmacological therapeutic alternative, as a treatment for mood disorders. Meta-analyses showed that anti depressant effect of rTMS seems to be significant but still moderate. In our experiment, mood improvement did not differ between active and sham rTMS. Basic methodological reasons such as stimulation parameters could explain this lack of efficacy. Overall, one could wonder about the validity of the theoretical postulate of rTMS, drawn upon motor cortex reactivity. This postulate inferred that both cortical reactivity of motor cortex and DLPFC are similar. Using TMS-EEG coupling, we studied the reactivity of these cortices, to TMS pulses, which revealed that motor cortex and DLPFC reactivities should not be assimilated. This result calls into question the relevance of the rTMS theoretical postulate. Coupling TMS and EEG should allow a better understanding of the impact of rTMS neuromodulatory effect over the targeted area, and thus to a better adaption of the stimulation parameters, which could lead to an improvement of rTMS efficacy as a treatment for mood disorders.

OBJETIVO: Confirmar, em uma amostra de jovens provenientes da população geral, achados recentes em relação à fisiopatologia do transtorno bipolar. Foi escopo desta investigação avaliar diferenças em uma neurotrofina, dois marcadores de dano oxidativo, duas citocinas pró-inflamatórias e uma antiinflamatória entre grupos de participantes com transtorno bipolar, depressão maior e também pessoas sem quaisquer episódios de humor. Nominalmente, foram elas o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), o conteúdo de proteína carbonil (protein carbonyl content, PCC), o fator de necrose tumoral-alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-10 (IL-10). MÉTODO: Indivíduos provenientes da população geral, que haviam participado de um estudo transversal (n=1560), com um rastreamento positivo para o transtorno bipolar foram recrutados, bem como dois grupos de controles. O primeiro tinha apenas episódios depressivos e o segundo não tinha história de episódios de humor. Isso levou a uma amostra de 231 participantes que passou por confirmação diagnóstica com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Todas as análises incluíram avaliação de associações bivariadas. Um modelo a priori que incluía sexo, classe social, estado atual de humor, uso de substâncias e grupo diagnóstico como preditores foi utilizado. RESULTADOS: A amostra final foi composta por 55 participantes com transtorno bipolar, 82 com depressão maior e 95 controles. Uma minoria (9,6%) utilizava medicações psiquiátricas quando da entrevista. O transtorno bipolar foi associado a níveis circulantes elevados de PCC e TNF-α quando comparado com o grupo controle. A depressão maior também foi associada a níveis elevados de PCC quando comparada com o grupo sem episódios de humor. O uso de medicações psiquiátricas se associou com níveis mais baixos de TNF-α. As correlações entre os marcadores não foram tão fortes quanto em amostras clínicas anteriores. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados apontam para duas conclusões mais amplas. Primeiramente, o transtorno bipolar se associa com um estado pró-oxidante e pró-inflamatório desde fases iniciais. Em segundo lugar, essas alterações parecem mais sutis que as observadas em amostras clínicas compostas por pessoas com doença crônica, o que reforçaria a idéia da ocorrência de algum tipo de progressão da doença. O principal cuidado com esses resultados é que provêm de amostras transversais, não longitudinais. Isso faz com que causalidade não possa ser inferida, e permanece a possibilidade que outros fatores além da doença bipolar sejam responsáveis pela toxicidade sistêmica observada. / OBJECTIVE: The aim of this study was to confirm, in a sample of young adults from the general population, recent findings regarding the pathophysiology of bipolar disorder. The focus of this investigation was finding group differences in one neurotrophin, two markers of oxidative damage, two pro-inflammatory cytokines and one anti-inflammatory cytokine in participants with bipolar disorder, major depression and people without any mood episodes. Markers assessed here were brain-derived neurotrophic factor (BDNF), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), protein carbonyl content (PCC), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). METHOD: Individuals from the general population, previously included in a cross-sectional study (n=1560), with a positive screen for bipolar disorder were recruited, as well as two groups of controls. One had only depressive episodes and the other had no history of mood episodes. This yielded a sample of 231 participants that further underwent diagnostic confirmation with the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). All analyses included a check for bivariate associations as well as an a priori multivariate model with sex, social class, current mood state, use of substances and SCID diagnoses as predictors. RESULTS: The final sample included 55 participants with bipolar disorder, 82 with major depression and 95 healthy controls. Only a minority was using any psychiatric medications (9.6%). Bipolar disorder was associated with higher PCC and TNF-α levels when compared to the control group. Major depression was also associated with higher PCC levels when compared to the control condition. Use of psychiatric medication was associated with lower TNF-α levels. Correlations between the same markers were not as strong as in clinical samples. CONCLUSIONS Two broad conclusions are called for from these results. The first is that early-stage bipolar disorder is already associated with a pro-oxidant, pro-inflammatory state. The second is that these changes appear more subtle than those observed in typical late-stage, chronic patients, supporting the notion that a form of illness progression takes place. The main caveat is that this data is cross-sectional, not longitudinal. This precludes causal inferences as factors other than the bipolar illness can conceivably induce systemic toxicity.

As preferências interindividuais de fase circadiana também são denominadas de cronotipo, considerado como um traço pessoal e caracterizado pelas diferenças dos ritmos circadianos. Nos últimos anos o interesse no estudo desta tipologia tem aumentado, sendo de particular relevância para compreender a organização temporal do processo de regulação do organismo. O questionário de Cronotipo de Munique (MCTQ) é um novo método de avaliação do cronotipo que avalia o período médio do sono durante os dias livres e de trabalho. As características individuais cronobiológicas, relacionadas às preferências para alocar as atividades durante o dia, também foram relacionadas aos distúrbios de humor. O presente trabalho foi realizado pelo núcleo de pesquisa de Cronobiologia do Hospital de Clínicas em colaboração coma a Universidade de Munique na Alemanha, tendo por objetivo avaliar em uma amostra populacional do Vale do Taquari a variabilidade interindividual dos cronotipos e sua relação com os níveis de sintomas depressivos. Foi observada uma dependência entre as variáveis de idade e gênero tanto para a distribuição do MCTQ, quanto para a distribuição dos escores da BECK. A distribuição do BECK mostrou uma correlação não linear com o MSF (Pearson = 0,094; p < 0,0001), demonstrando que os sintomas depressivos predominaram na maior parte entre os indivíduos que apresentam um avanço na fase do sono, mas também os tipos matutinos apresentaram uma tendência de maior pontuação na escala BECK. Houve uma diferença no ponto médio do sono entre dias de trabalho e os dias livres, nos diferentes cronotipos. Essa característica foi denominada no presente estudo como jet lag social e mostrou uma correlação positiva tanto com MSF (Spearman r2 = 0,381, p < 0,0001), quanto com BECK (Spearman r2 = 0,297, p < 0,0001). Quanto maior o jet lag social, mais intenso foram os sintomas depressivos, os indivíduos que apresentaram jet lag social entre 0 e 2 horas (N = 3.674) relataram sintomas significativamente menores de depressão do que aqueles que apresentaram 2 a 4 horas (N = 320), ou mais de 4 horas (N = 57, ANOVA: F = 79,36, p < 0,0001). A correlação entre o nível de sintomas depressivos e o jet lag social não ocorreu somente nos grupos vespertinos, mas também entre os tipos intermediários e matutinos (Spearman r2 = 0,233, p < 0,0001; r2 = 0,275, p = 0,0001 e r2 = 0,311, p < 0,0001, respectivamente). Estes resultados sugerem que a relação do cronotipo com o risco de sintomas depressivos pode ser entendida pela exposição destes indivíduos a situações de periodicidade ambiental diferentes da ritmicidade interna do organismo, o que corresponde a um desalinhamento dos ritmos circadianos internos com os externos. / The individual circadian phase preferences, also called chronotype, are an attribute of human beings, which is characterized by differences in circadian rhythms. The interest in the study of individual typology differences has increased in the last years. It is also relevant for understanding the temporal organization of the body’s regulatory process. The Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ) is a new method developed to assess chronotype based on individual midsleep phase. Individual chronobiology characteristics to allocate activities during the day were also related to mood disorders. This work was carried out by the research group of Chronobiology at Clinicas Hospital in collaboration with the University of Munich in Germany. The objective of this study was to evaluate the interindividual variability of chronotypes and its correlation to the levels of depressive symptoms in a sample of rural population in Vale Taquari. As a result, we observed a dependence between the variables of age and gender distribution of both MCTQ and Beck scores. The distribution of Beck showed a nonlinear correlation with MSF (Pearson = 0.094, p <0.0001), demonstrating that depressive symptoms were prevalent mostly among people who have a sleep phase advance, but also the morning types showed a trend of higher scores on the Beck scale (ANOVA: F = 23:14, p <0.0001). The difference in the midpoint of sleep between workdays and free days was dependent on chronotypes. In this study that was called social jet lag and showed a positive correlation with both MSF (Spearman r2 = 0.381, p <0.0001) and BECK (Spearman r2 = 0.297, p <0.0001). The level of social jet lag was correlated to depressive symptoms. Individuals who had a social jet lag from 0 to 2 hours (N = 3,674) reported significantly less symptoms of depression than those which reported to 2 to 4 hours (N = 320), or more than 4 hours (N = 57, ANOVA: F = 79.36, p <0.0001). The correlation between the level of depressive symptoms and social jet lag did not occur only in the late type, but also between the morning and intermediate types (Spearman r2 = 0.233, p <0.0001, r2 = 0.275, p = 0.0001 and r2 = 0.311, p <0.0001, respectively). These results suggest that the relationship between chronotypes with the risk of depressive symptoms can be understood through the exposure of these individuals to environmental differences in the body's internal rhythm frequency. Additionally it can be suggesting that these changes also correspond to a misalignment of circadian rhythms with internal and external rhythm.

OBJETIVO: Confirmar, em uma amostra de jovens provenientes da população geral, achados recentes em relação à fisiopatologia do transtorno bipolar. Foi escopo desta investigação avaliar diferenças em uma neurotrofina, dois marcadores de dano oxidativo, duas citocinas pró-inflamatórias e uma antiinflamatória entre grupos de participantes com transtorno bipolar, depressão maior e também pessoas sem quaisquer episódios de humor. Nominalmente, foram elas o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), o conteúdo de proteína carbonil (protein carbonyl content, PCC), o fator de necrose tumoral-alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-10 (IL-10). MÉTODO: Indivíduos provenientes da população geral, que haviam participado de um estudo transversal (n=1560), com um rastreamento positivo para o transtorno bipolar foram recrutados, bem como dois grupos de controles. O primeiro tinha apenas episódios depressivos e o segundo não tinha história de episódios de humor. Isso levou a uma amostra de 231 participantes que passou por confirmação diagnóstica com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Todas as análises incluíram avaliação de associações bivariadas. Um modelo a priori que incluía sexo, classe social, estado atual de humor, uso de substâncias e grupo diagnóstico como preditores foi utilizado. RESULTADOS: A amostra final foi composta por 55 participantes com transtorno bipolar, 82 com depressão maior e 95 controles. Uma minoria (9,6%) utilizava medicações psiquiátricas quando da entrevista. O transtorno bipolar foi associado a níveis circulantes elevados de PCC e TNF-α quando comparado com o grupo controle. A depressão maior também foi associada a níveis elevados de PCC quando comparada com o grupo sem episódios de humor. O uso de medicações psiquiátricas se associou com níveis mais baixos de TNF-α. As correlações entre os marcadores não foram tão fortes quanto em amostras clínicas anteriores. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados apontam para duas conclusões mais amplas. Primeiramente, o transtorno bipolar se associa com um estado pró-oxidante e pró-inflamatório desde fases iniciais. Em segundo lugar, essas alterações parecem mais sutis que as observadas em amostras clínicas compostas por pessoas com doença crônica, o que reforçaria a idéia da ocorrência de algum tipo de progressão da doença. O principal cuidado com esses resultados é que provêm de amostras transversais, não longitudinais. Isso faz com que causalidade não possa ser inferida, e permanece a possibilidade que outros fatores além da doença bipolar sejam responsáveis pela toxicidade sistêmica observada. / OBJECTIVE: The aim of this study was to confirm, in a sample of young adults from the general population, recent findings regarding the pathophysiology of bipolar disorder. The focus of this investigation was finding group differences in one neurotrophin, two markers of oxidative damage, two pro-inflammatory cytokines and one anti-inflammatory cytokine in participants with bipolar disorder, major depression and people without any mood episodes. Markers assessed here were brain-derived neurotrophic factor (BDNF), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), protein carbonyl content (PCC), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). METHOD: Individuals from the general population, previously included in a cross-sectional study (n=1560), with a positive screen for bipolar disorder were recruited, as well as two groups of controls. One had only depressive episodes and the other had no history of mood episodes. This yielded a sample of 231 participants that further underwent diagnostic confirmation with the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). All analyses included a check for bivariate associations as well as an a priori multivariate model with sex, social class, current mood state, use of substances and SCID diagnoses as predictors. RESULTS: The final sample included 55 participants with bipolar disorder, 82 with major depression and 95 healthy controls. Only a minority was using any psychiatric medications (9.6%). Bipolar disorder was associated with higher PCC and TNF-α levels when compared to the control group. Major depression was also associated with higher PCC levels when compared to the control condition. Use of psychiatric medication was associated with lower TNF-α levels. Correlations between the same markers were not as strong as in clinical samples. CONCLUSIONS Two broad conclusions are called for from these results. The first is that early-stage bipolar disorder is already associated with a pro-oxidant, pro-inflammatory state. The second is that these changes appear more subtle than those observed in typical late-stage, chronic patients, supporting the notion that a form of illness progression takes place. The main caveat is that this data is cross-sectional, not longitudinal. This precludes causal inferences as factors other than the bipolar illness can conceivably induce systemic toxicity.

As preferências interindividuais de fase circadiana também são denominadas de cronotipo, considerado como um traço pessoal e caracterizado pelas diferenças dos ritmos circadianos. Nos últimos anos o interesse no estudo desta tipologia tem aumentado, sendo de particular relevância para compreender a organização temporal do processo de regulação do organismo. O questionário de Cronotipo de Munique (MCTQ) é um novo método de avaliação do cronotipo que avalia o período médio do sono durante os dias livres e de trabalho. As características individuais cronobiológicas, relacionadas às preferências para alocar as atividades durante o dia, também foram relacionadas aos distúrbios de humor. O presente trabalho foi realizado pelo núcleo de pesquisa de Cronobiologia do Hospital de Clínicas em colaboração coma a Universidade de Munique na Alemanha, tendo por objetivo avaliar em uma amostra populacional do Vale do Taquari a variabilidade interindividual dos cronotipos e sua relação com os níveis de sintomas depressivos. Foi observada uma dependência entre as variáveis de idade e gênero tanto para a distribuição do MCTQ, quanto para a distribuição dos escores da BECK. A distribuição do BECK mostrou uma correlação não linear com o MSF (Pearson = 0,094; p < 0,0001), demonstrando que os sintomas depressivos predominaram na maior parte entre os indivíduos que apresentam um avanço na fase do sono, mas também os tipos matutinos apresentaram uma tendência de maior pontuação na escala BECK. Houve uma diferença no ponto médio do sono entre dias de trabalho e os dias livres, nos diferentes cronotipos. Essa característica foi denominada no presente estudo como jet lag social e mostrou uma correlação positiva tanto com MSF (Spearman r2 = 0,381, p < 0,0001), quanto com BECK (Spearman r2 = 0,297, p < 0,0001). Quanto maior o jet lag social, mais intenso foram os sintomas depressivos, os indivíduos que apresentaram jet lag social entre 0 e 2 horas (N = 3.674) relataram sintomas significativamente menores de depressão do que aqueles que apresentaram 2 a 4 horas (N = 320), ou mais de 4 horas (N = 57, ANOVA: F = 79,36, p < 0,0001). A correlação entre o nível de sintomas depressivos e o jet lag social não ocorreu somente nos grupos vespertinos, mas também entre os tipos intermediários e matutinos (Spearman r2 = 0,233, p < 0,0001; r2 = 0,275, p = 0,0001 e r2 = 0,311, p < 0,0001, respectivamente). Estes resultados sugerem que a relação do cronotipo com o risco de sintomas depressivos pode ser entendida pela exposição destes indivíduos a situações de periodicidade ambiental diferentes da ritmicidade interna do organismo, o que corresponde a um desalinhamento dos ritmos circadianos internos com os externos. / The individual circadian phase preferences, also called chronotype, are an attribute of human beings, which is characterized by differences in circadian rhythms. The interest in the study of individual typology differences has increased in the last years. It is also relevant for understanding the temporal organization of the body’s regulatory process. The Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ) is a new method developed to assess chronotype based on individual midsleep phase. Individual chronobiology characteristics to allocate activities during the day were also related to mood disorders. This work was carried out by the research group of Chronobiology at Clinicas Hospital in collaboration with the University of Munich in Germany. The objective of this study was to evaluate the interindividual variability of chronotypes and its correlation to the levels of depressive symptoms in a sample of rural population in Vale Taquari. As a result, we observed a dependence between the variables of age and gender distribution of both MCTQ and Beck scores. The distribution of Beck showed a nonlinear correlation with MSF (Pearson = 0.094, p <0.0001), demonstrating that depressive symptoms were prevalent mostly among people who have a sleep phase advance, but also the morning types showed a trend of higher scores on the Beck scale (ANOVA: F = 23:14, p <0.0001). The difference in the midpoint of sleep between workdays and free days was dependent on chronotypes. In this study that was called social jet lag and showed a positive correlation with both MSF (Spearman r2 = 0.381, p <0.0001) and BECK (Spearman r2 = 0.297, p <0.0001). The level of social jet lag was correlated to depressive symptoms. Individuals who had a social jet lag from 0 to 2 hours (N = 3,674) reported significantly less symptoms of depression than those which reported to 2 to 4 hours (N = 320), or more than 4 hours (N = 57, ANOVA: F = 79.36, p <0.0001). The correlation between the level of depressive symptoms and social jet lag did not occur only in the late type, but also between the morning and intermediate types (Spearman r2 = 0.233, p <0.0001, r2 = 0.275, p = 0.0001 and r2 = 0.311, p <0.0001, respectively). These results suggest that the relationship between chronotypes with the risk of depressive symptoms can be understood through the exposure of these individuals to environmental differences in the body's internal rhythm frequency. Additionally it can be suggesting that these changes also correspond to a misalignment of circadian rhythms with internal and external rhythm.

OBJETIVO: Confirmar, em uma amostra de jovens provenientes da população geral, achados recentes em relação à fisiopatologia do transtorno bipolar. Foi escopo desta investigação avaliar diferenças em uma neurotrofina, dois marcadores de dano oxidativo, duas citocinas pró-inflamatórias e uma antiinflamatória entre grupos de participantes com transtorno bipolar, depressão maior e também pessoas sem quaisquer episódios de humor. Nominalmente, foram elas o fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS), o conteúdo de proteína carbonil (protein carbonyl content, PCC), o fator de necrose tumoral-alfa (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-10 (IL-10). MÉTODO: Indivíduos provenientes da população geral, que haviam participado de um estudo transversal (n=1560), com um rastreamento positivo para o transtorno bipolar foram recrutados, bem como dois grupos de controles. O primeiro tinha apenas episódios depressivos e o segundo não tinha história de episódios de humor. Isso levou a uma amostra de 231 participantes que passou por confirmação diagnóstica com a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV. Todas as análises incluíram avaliação de associações bivariadas. Um modelo a priori que incluía sexo, classe social, estado atual de humor, uso de substâncias e grupo diagnóstico como preditores foi utilizado. RESULTADOS: A amostra final foi composta por 55 participantes com transtorno bipolar, 82 com depressão maior e 95 controles. Uma minoria (9,6%) utilizava medicações psiquiátricas quando da entrevista. O transtorno bipolar foi associado a níveis circulantes elevados de PCC e TNF-α quando comparado com o grupo controle. A depressão maior também foi associada a níveis elevados de PCC quando comparada com o grupo sem episódios de humor. O uso de medicações psiquiátricas se associou com níveis mais baixos de TNF-α. As correlações entre os marcadores não foram tão fortes quanto em amostras clínicas anteriores. CONCLUSÕES: Os resultados encontrados apontam para duas conclusões mais amplas. Primeiramente, o transtorno bipolar se associa com um estado pró-oxidante e pró-inflamatório desde fases iniciais. Em segundo lugar, essas alterações parecem mais sutis que as observadas em amostras clínicas compostas por pessoas com doença crônica, o que reforçaria a idéia da ocorrência de algum tipo de progressão da doença. O principal cuidado com esses resultados é que provêm de amostras transversais, não longitudinais. Isso faz com que causalidade não possa ser inferida, e permanece a possibilidade que outros fatores além da doença bipolar sejam responsáveis pela toxicidade sistêmica observada. / OBJECTIVE: The aim of this study was to confirm, in a sample of young adults from the general population, recent findings regarding the pathophysiology of bipolar disorder. The focus of this investigation was finding group differences in one neurotrophin, two markers of oxidative damage, two pro-inflammatory cytokines and one anti-inflammatory cytokine in participants with bipolar disorder, major depression and people without any mood episodes. Markers assessed here were brain-derived neurotrophic factor (BDNF), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), protein carbonyl content (PCC), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10). METHOD: Individuals from the general population, previously included in a cross-sectional study (n=1560), with a positive screen for bipolar disorder were recruited, as well as two groups of controls. One had only depressive episodes and the other had no history of mood episodes. This yielded a sample of 231 participants that further underwent diagnostic confirmation with the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). All analyses included a check for bivariate associations as well as an a priori multivariate model with sex, social class, current mood state, use of substances and SCID diagnoses as predictors. RESULTS: The final sample included 55 participants with bipolar disorder, 82 with major depression and 95 healthy controls. Only a minority was using any psychiatric medications (9.6%). Bipolar disorder was associated with higher PCC and TNF-α levels when compared to the control group. Major depression was also associated with higher PCC levels when compared to the control condition. Use of psychiatric medication was associated with lower TNF-α levels. Correlations between the same markers were not as strong as in clinical samples. CONCLUSIONS Two broad conclusions are called for from these results. The first is that early-stage bipolar disorder is already associated with a pro-oxidant, pro-inflammatory state. The second is that these changes appear more subtle than those observed in typical late-stage, chronic patients, supporting the notion that a form of illness progression takes place. The main caveat is that this data is cross-sectional, not longitudinal. This precludes causal inferences as factors other than the bipolar illness can conceivably induce systemic toxicity.

As preferências interindividuais de fase circadiana também são denominadas de cronotipo, considerado como um traço pessoal e caracterizado pelas diferenças dos ritmos circadianos. Nos últimos anos o interesse no estudo desta tipologia tem aumentado, sendo de particular relevância para compreender a organização temporal do processo de regulação do organismo. O questionário de Cronotipo de Munique (MCTQ) é um novo método de avaliação do cronotipo que avalia o período médio do sono durante os dias livres e de trabalho. As características individuais cronobiológicas, relacionadas às preferências para alocar as atividades durante o dia, também foram relacionadas aos distúrbios de humor. O presente trabalho foi realizado pelo núcleo de pesquisa de Cronobiologia do Hospital de Clínicas em colaboração coma a Universidade de Munique na Alemanha, tendo por objetivo avaliar em uma amostra populacional do Vale do Taquari a variabilidade interindividual dos cronotipos e sua relação com os níveis de sintomas depressivos. Foi observada uma dependência entre as variáveis de idade e gênero tanto para a distribuição do MCTQ, quanto para a distribuição dos escores da BECK. A distribuição do BECK mostrou uma correlação não linear com o MSF (Pearson = 0,094; p < 0,0001), demonstrando que os sintomas depressivos predominaram na maior parte entre os indivíduos que apresentam um avanço na fase do sono, mas também os tipos matutinos apresentaram uma tendência de maior pontuação na escala BECK. Houve uma diferença no ponto médio do sono entre dias de trabalho e os dias livres, nos diferentes cronotipos. Essa característica foi denominada no presente estudo como jet lag social e mostrou uma correlação positiva tanto com MSF (Spearman r2 = 0,381, p < 0,0001), quanto com BECK (Spearman r2 = 0,297, p < 0,0001). Quanto maior o jet lag social, mais intenso foram os sintomas depressivos, os indivíduos que apresentaram jet lag social entre 0 e 2 horas (N = 3.674) relataram sintomas significativamente menores de depressão do que aqueles que apresentaram 2 a 4 horas (N = 320), ou mais de 4 horas (N = 57, ANOVA: F = 79,36, p < 0,0001). A correlação entre o nível de sintomas depressivos e o jet lag social não ocorreu somente nos grupos vespertinos, mas também entre os tipos intermediários e matutinos (Spearman r2 = 0,233, p < 0,0001; r2 = 0,275, p = 0,0001 e r2 = 0,311, p < 0,0001, respectivamente). Estes resultados sugerem que a relação do cronotipo com o risco de sintomas depressivos pode ser entendida pela exposição destes indivíduos a situações de periodicidade ambiental diferentes da ritmicidade interna do organismo, o que corresponde a um desalinhamento dos ritmos circadianos internos com os externos. / The individual circadian phase preferences, also called chronotype, are an attribute of human beings, which is characterized by differences in circadian rhythms. The interest in the study of individual typology differences has increased in the last years. It is also relevant for understanding the temporal organization of the body’s regulatory process. The Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ) is a new method developed to assess chronotype based on individual midsleep phase. Individual chronobiology characteristics to allocate activities during the day were also related to mood disorders. This work was carried out by the research group of Chronobiology at Clinicas Hospital in collaboration with the University of Munich in Germany. The objective of this study was to evaluate the interindividual variability of chronotypes and its correlation to the levels of depressive symptoms in a sample of rural population in Vale Taquari. As a result, we observed a dependence between the variables of age and gender distribution of both MCTQ and Beck scores. The distribution of Beck showed a nonlinear correlation with MSF (Pearson = 0.094, p <0.0001), demonstrating that depressive symptoms were prevalent mostly among people who have a sleep phase advance, but also the morning types showed a trend of higher scores on the Beck scale (ANOVA: F = 23:14, p <0.0001). The difference in the midpoint of sleep between workdays and free days was dependent on chronotypes. In this study that was called social jet lag and showed a positive correlation with both MSF (Spearman r2 = 0.381, p <0.0001) and BECK (Spearman r2 = 0.297, p <0.0001). The level of social jet lag was correlated to depressive symptoms. Individuals who had a social jet lag from 0 to 2 hours (N = 3,674) reported significantly less symptoms of depression than those which reported to 2 to 4 hours (N = 320), or more than 4 hours (N = 57, ANOVA: F = 79.36, p <0.0001). The correlation between the level of depressive symptoms and social jet lag did not occur only in the late type, but also between the morning and intermediate types (Spearman r2 = 0.233, p <0.0001, r2 = 0.275, p = 0.0001 and r2 = 0.311, p <0.0001, respectively). These results suggest that the relationship between chronotypes with the risk of depressive symptoms can be understood through the exposure of these individuals to environmental differences in the body's internal rhythm frequency. Additionally it can be suggesting that these changes also correspond to a misalignment of circadian rhythms with internal and external rhythm.

INTRODUÇÃO: O Transtorno Bipolar (TB) é um transtorno psiquiátrico crônico e debilitante e sua etiologia e patologia ainda não são completamente conhecidos, apesar de um componente genético importante ser evidenciado em estudos de família, adoção e gêmeos. Recentemente, o TB tem sido relacionado a um processo de envelhecimento acelerado, com alguns estudos mostrando telômeros encurtados nesta população. O objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre o comprimento telomérico, um dos parâmetros do processo de envelhecimento celular, com a ausência ou presença de TB em famílias com muitos membros afetados, além de associar a sintomatologia clínica e outras variáveis a esse parâmetro. Procurou-se também avaliar as influências genéticas e ambientais sobre o comprimento telomérico nessas famílias, estimando-se a herdabilidade desta característica. MÉTODOS: O comprimento telomérico (T) foi mensurado em uma amostra de 143 indivíduos de 22 famílias (60 deles com TB), em relação a um gene de cópia única (S) - beta-globina, através do método de PCR (Polymerase Chain Reaction) em tempo real quantitativo, no qual forneceu uma proporção do número de cópias de T por S (razão T/S). Considerando a estrutura familiar na análise estatística foi ajustado para cada análise o modelo misto poligênico. RESULTADOS: O efeito do TB no comprimento dos telômeros foi pequeno, não tendo sido observada uma associação estatisticamente significante entre TB e comprimento telomérico quando comparado com familiares saudáveis (p > 0,05). No entanto, observou-se associação do comprimento telomérico à covariável ideação suicida (p = 0,02) e à interação entre ideação suicida e curso da doença (p = 0,02). Associação do comprimento telomérico com idade materna e TB também foi observada (p < 0,05). Por fim, estimou-se em 68% a herdabilidade do comprimento telomérico nas 22 famílias do estudo. CONCLUSÕES: A teoria do envelhecimento acelerado em TB, vista pela óptica do comprimento dos telômeros, não pôde ser confirmada no presente estudo, pois não foi encontrada diferença no comprimento telomérico entre indivíduos saudáveis e com TB nas famílias. Por outro lado, covariáveis que indicam gravidade da doença, como a ideação suicida e a interação entre ideação suicida e curso da doença foram associadas ao comprimento telomérico (p < 0,05), ou seja, um encurtamento telomérico foi correlacionado à gravidade clínica do TB. Associação do comprimento telomérico com idade materna e TB (p < 0,05) sugeriu que a idade materna avançada não só pode ser um marcador de longevidade, como também o fenótipo TB pareceu reforçar essa condição. Por fim, a alta herdabilidade estimada do comprimento telomérico (0,68) revelou uma importante variabilidade genética desse fenótipo entre as famílias do estudo. Em súmula, este é o primeiro estudo que relatou uma associação entre ideação suicida, curso da doença, idade materna e comprimento telomérico em famílias com vários membros afetados pelo TB. Outras investigações independentes são necessárias para confirmar esses resultados preliminares / BACKGROUND: Bipolar Disorder (BD) is a debilitating and chronic mental illness. It is etiology and pathology are not completely known yet, despite the evidence of an important genetic component from family, twin and adoption studies. Recently, BD has been related to a process of accelerated aging, with some studies showing shortened leukocyte telomeres in this population. The purpose of the present study was to investigate the association between leucocyte telomere length (LTL) in BD patients compared with healthy relatives of 22 families with several affected members by this illness, besides associating clinical symptomatology and other covariates with this parameter. It was also examined the genetic and environmental influences on telomere length trait in these BD families, using a variance component approach, by estimating the heritability of this trait as well as covariate effects. METHODS: Telomere length (T) was estimated in a sample of 143 individuals, including 60 BD patients from 22 families, which was measured in relation to the single copy gene (S) - beta-globin gene, using a singleplex real time PCR (Polymerase Chain Reaction), providing a ratio of number of copies of T by S (T/S ratio). Taking in consideration the family structure, the statistical analysis was adjusted for the polygenic mixed model. RESULTS: The effect of BD illness in telomere length was small and we found no association between BD group and LTL (p > 0.05). However, LTL was associated with the variable suicidal ideation (p = 0.02) and interaction between suicidal ideation and course of disorder (p = 0.02). Association of LTL and maternal age and BD was also observed (p < 0.05). In addition, an important genetic component for telomere length was also observed (heritability = 0.68) in these families. CONCLUSIONS: The hypothesis of accelerated aging in BD, investigating the telomere length as one of its components, was not confirmed in our study. We found no difference between LTL and BD in our family group. However, using covariates that indicate severity of disease, both suicidal ideation and interaction between suicidal ideation and course of disorder were statistically significant with LTL, showing that shorter LTL was associated with worse clinical course (p < 0.05) and suicidal ideation (p < 0.05) in BD patients. Association of LTL with maternal age and BD (p < 0.05) suggests that advanced maternal age may not only be a marker of longevity, but also the BD phenotype may reinforce this condition. A high heritability for telomere length (0.68) also suggests an important genetic variability of this trait presented among those families. To our knowledge, this is the first study that found association between suicidal ideation, course of disorder, maternal age and LTL in families with several members affected by BD. Further investigations, including replication studies in other BD families, are needed to confirm these new findings

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Objetivos: Investigar as possíveis relações entre diversas dimensões de religiosidade/espiritualidade sobre sintomas de depressão, mania e qualidade de vida em um estudo longitudinal de 24 meses. Métodos: Estudo observacional longitudinal de dois anos acrescido de aspectos qualitativos, com 168 pacientes bipolares ambulatoriais, avaliando dados sócio demográficos, sintomas de mania (Young Mania Rating Scale), depressão (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale), religiosidade (Duke Religious Index), coping religioso (Brief RCOPE) e qualidade de vida (World Health Organization Quality of Life–Brief Version). Análises de regressão linear da associação entre indicadores religiosos e variáveis clínicas foram controladas por variáveis sociodemográficas. Resultados: Entre os 158 pacientes reavaliados após dois anos, Coping Religioso Positivo em T1 predisse melhor qualidade de vida em todos os seus quatro domínios: físico (β 10,2; 95%CI; 4,2–16,1), mental (β 13,4; 95%CI; 7,1–19,7), social (β 10,5; 95%CI, 3,6–17,33) e ambiental (β 11,1; 95%CI; 6,2–16,1) em T2, dois anos depois. Coping Religioso Negativo em T1 predisse pior saúde mental (β -28,1; 95%CI; -52,06– -4,2) e ambiental (β -20,4; 95%CI; -39,3– -1,6) em qualidade de vida. Religiosidade Intrínseca em T1 predisse melhor qualidade de vida ambiental (β 9,56; 95%CI; 2,76–16,36) em T2. Coping Religioso Negativo em T1 predisse sintomas maníacos (β 4.1) em T2. Na investigação qualitativa, 88,2% dos sujeitos relataram que sua fé ajudou a lidar com sua doença e o apoio de sua comunidade religiosa em relação ao tratamento foi apontado por 35,3%. Não houve relato de oposição de líderes religiosos ao tratamento. Limitações: Este é um estudo observacional, inferências causais devem ser feitas com cautela. Conclusão: religiosidade/espiritualidade pode influenciar a qualidade de vida de pacientes com transtorno bipolar, mesmo quando em eutimia. Usar religiosidade/espiritualidade (especialmente coping religioso positivo e negativo) em intervenções psicossociais podem contribuir para melhorar a qualidade de vida de pacientes com transtorno bipolar. / Background: Although several studies have examined the relationship between religiosity/spirituality and depression, there is little research examining the effect of religious involvement on the course of bipolar disorder. This study investigated the effects of religious activity and coping behaviors on the course of depression, mania and quality of life in patients with bipolar disorder. Methods: Two-year longitudinal study of 168 outpatients with bipolar disorder. Linear regression was used to examine associations between religious predictors and outcome variables (manic symptoms, depression, and quality of life), controlling for sociodemographic variables. Results: Among the 158 patients reassessed after two years, positive religious coping at T1 (baseline) predicted better quality of life across all four domains: physical (β 10.2, 95%CI, 4.2 - 16.1), mental (β 13.4; 95%CI; 7.1–19.7), social (β 10.5; 95%CI; 3.6–17.33) and environmental (β 11.1; 95%CI; 6.2–16.1) at T2 (2-years later). Negative religious coping at T1 predicted worse mental (β -28.1; 95%CI; -52.06– -4.2) and environmental (β -20.4; 95%CI; -39.3– -1.6) quality of life. Intrinsic religiosity at T1 predicted better environmental quality of life (β 9.56; 95%CI; 2.76–16.36) at T2. Negative religious coping at T1 predicted manic symptoms (β 4.1) at T2. In the qualitative research, 88.2% of the subjects reported that their faith helped to cope with their illness and the support of their religious community regarding the treatment was pointed out by 35.3%, there was no report of opposition of religious leaders to the treatment. Limitations: This is an observational study, causal inferences must be made cautiously. Conclusions: religiosity/spirituality may influence the quality of life of patients with bipolar disorder over time, even among euthymic patients. Targeting religiosity/spirituality (especially positive and negative religious coping) in psychosocial interventions may enhance the quality of recovery in patients with bipolar disorder.

Le Corps Calleux (CC), principale commissure reliant les deux hémisphères cérébraux, est d'une importance cruciale dans l'intégration des informations interhémisphériques et des fonctions cognitives supérieures. Les modifications du CC pourraient contribuer à des anomalies de connectivité susceptibles d'expliquer les dysfonctionnements des régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de certaines maladies psychiatriques.Toutefois notre connaissance du rôle du CC dans les troubles de l’humeur et les conduites suicidaires est encore très limitée. Nous n'avons que peu d’informations sur l’implication exacte du CC en psychopathologie et sur les facteurs pouvant altérer son intégrité. L’objectif de cette thèse était de mieux préciser les relations existant entre altération du CC, troubles de l’humeur et conduites suicidaires Nous avons montré un lien entre l’atrophie du CC et la survenue de dépression sur une période de 10 ans parmi 467 sujets sains âgés de 65 à 80 ans grâce aux IRM morphologiques de l’étude en population générale Esprit. Dans une étude clinique menée chez 121 femmes plus jeunes (18-50 ans), Nous avons mis en évidence grâce à une technique d’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) une altération des parties antérieures du CC chez les femmes bipolaires, tandis que le splénium, la partie postérieure du CC, est atteinte uniquement chez les suicidantes. Nous soulignons également que l’altération du splénium est associée au nombre de tentatives de suicides et au score d’intentionnalité du geste suicidaire. Par ailleurs, Nous avons montré une association de type linéaire entre le niveau d’un marqueur de l’inflammation (CRP) et la réduction de la taille des portions antérieures du CC au sein de la population âgée de l’étude Esprit.Nos travaux suggèrent donc une altération de l’intégrité du CC dans les troubles de l’humeur et les comportements suicidaires à des âges différents de la vie, en population générale et en population clinique. Les études futures devraient permettre de préciser les conséquences des anomalies de communication interhémisphérique mises en évidence dans ces pathologies. / Corpus Callosum (CC), the main commissure connecting the two cerebral hemispheres, is of crucial importance in the integration of interhemispheric information and higher cognitive functions. CC alterations might contribute to abnormal interhemispheric connectivity that may underlie functional abnormalities of brain regions involved in the pathophysiology of psychiatric disorders. However, our understanding of the role of the CC in mood disorders and suicidal behaviour is still very limited. We have little information about the exact involvement of the CC in psychopathology and the factors that could affect its integrity. The objective of this thesis was to further clarify the relationship between alterations of the CC, mood disorders and suicidal behaviour.We have found an association between CC atrophy and incident depression over a 10-year follow-up period among 467 healthy subjects aged 65 to 80 years using the morphological MRI data from the epidemiological study Esprit. In a clinical study of 121 younger women (18-50 years), we have used a diffusion tensor imaging (DTI) technique to show an alteration of the anterior parts of the CC in bipolar women, while the splenium, the posterior part of the CC, is altered only in suicidal women. We have also emphasized that the alteration of splenium is associated with the number of suicide attempts and suicidal intentionality scale score. Furthermore, we showed a linear association between the level of a marker of inflammation (CRP) and a reduced size of the anterior parts of the CC within the population of the Esprit study. Our work therefore suggests impaired integrity of the CC in mood disorders and suicidal behaviours at different stages of life, in general population and in clinical population. Future studies should aim to clarify the consequences of interhemispheric communication anomalies identified in these pathologies.