Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une importante morbidité et mortalité cardio-vasculaire, à laquelle participent la dysfonction endothéliale. Les patients IRC présentent de plus une susceptibilité accrue aux thromboses qu’elles soient veineuses ou artérielles. Les toxines urémiques sont des solutés s'accumulant dans le sérum et les tissus des patients IRC. Parmi elles, les toxines urémiques liées aux protéines ont une toxicité endothéliale démontrée in vitro. Nous avons démontré que l’indoxyl sulfate (IS) et l’indole acetic acide (IAA), deux toxines liées aux protéines provoquent un phénotype pro coagulant de cellules endothéliales en culture via une production accrue de facteur tissulaire (FT). Le facteur tissulaire est un facteur membranaire procoagulant qui initie la cascade de la coagulation en activant le facteur VII via la voie extrinsèque. Nous avons aussi démontré que la production de FT passe par une voie cellulaire préalablement connue pour son implication dans les processus de detoxification : la voie de l’aryl hydrocarbon receptor (AHR). Dans notre travail, nous montrons que l’IS et l’IAA ont un comportement similaire à l’intoxication par la dioxine. Le lien entre FT et AHR n’avait jamais été démontré auparavant. En conclusion, l’IS et l’IAA participent à la dysfonction endothéliale des patients IRC et à la surmortalité cardiovasculaire, en augmentant la production endothéliale de FT et ainsi en provoquant un phénotype pro coagulant des cellules endothéliales. La voie AHR constitue une cible thérapeutique très intéressante dans la problématique de la surmortalité cardiovasculaire des patients IRC. / Chronic kidney disease (CKD) is associated with significant morbidity and cardiovascular mortality, which involves chronic inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. CKD patients have a higher risk of venous or arterial thrombosis compared to general population. Uremic toxins are molecules that accumulate in the serum and organs of CKD patients. Among them, protein-bound uremic toxins are poorly removed by dialysis, and their endothelial toxicity had been well demonstrated in vitro. In this thesis, we demonstrated that indoxyl sulfate (IS) and indole acetic acid (IAA ), two protein-bound toxins can cause a pro coagulant phenotype of cultured endothelial cells through an increased production of tissue factor (TF ) Tissue factor is a membrane procoagulant factor that initiates the coagulation cascade by activating factor VII via the extrinsic pathway. We also demonstrated that TF increase was produced via a cellular pathway previously known to be involved in the detoxification processes: the aryl hydrocarbon receptor pathway (AHR) . The canonical ligand of AHR is dioxin, well known for its cardiovascular adverse effects. In this work, we showed that IS and IAA had a “dioxin- like effect”. The link between FT and AHR had never been shown earlier. CKD constitutes an endogenous situation similar to dioxin poisoning. In conclusion, the IS and IAA are involved in endothelial dysfunction in CKD patients and cardiovascular mortality by increasing the endothelial production of TF and thus causing a pro- coagulant phenotype of endothelial cells. AHR pathway is a very interesting therapeutic target in the problematic of cardiovascular mortality in CKD patients .

Une activité physique régulière est une stratégie efficace pour un vieillissement réussi. Quinze minutes d’activité physique par jour pourraient être une dose cible raisonnable chez les personnes âgées saines, atteintes de pathologies chroniques ou reprenant une activité physique régulière. L’épreuve d’effort au sein de la visite médicale de non contre-indication à la pratique sportive doit être réalisée dans le cadre du dépistage du risque cardiovasculaire des sujets âgés de plus de 50 ans. Cette faible dose d’activité physique requise freinerait la diminution physiologique de la régulation du système nerveux autonome et réduirait de manière significative la morbi-mortalité cardiovasculaire notamment. Ainsi, une augmentation progressive de ces 15 min pourrait leur permettre de se rapprocher des 150 minutes d’activité physique recommandées par semaine. La promotion de l’activité physique visant à diffuser le message : « même un peu c’est bien, évidemment plus c’est mieux » pourrait permettre d’encourager les sujets âgés à remplacer leurs périodes d’inactivité physique et de sédentarité par des périodes mêmes courtes d’activité physique. L’optimisation de la régulation du système nerveux autonome par l’activité physique pourrait être une des clés de réponse à la recherche d’une thérapeutique non médicamenteuse pour bien vieillir. / A regular physical activity is an effective strategy for successful aging. Fifteen minutes of physical activity per day could be a reasonable target dose for healthy older adults, chronically ill or physically active. Exercise ECG in pre-participation screening should be performed for subjects over 50 years of age. This low dose prevents the physiological decrease of autonomic nervous system and significantly reduces mortality. Small increases in physical activity may enable some older adults to incorporate more moderate activity and thus get closer to the current recommendations. The promotion of physical activity with the spread of the message: “If more may be better, even a little is already good” could encourage older adults to substitute sedentary lifestyle by physical activity, even of short duration. Autonomic nervous system regulation by physical activity may be one of physiological explanations for the efficiency of physical activity in the prevention of morbi-mortality (mainly cardiovascular) and prevention of aging. Autonomic nervous system regulation by physical activity might be key for successful aging.