The human motor system is adaptive in two senses. It adapts to the properties of the body to enable effective control. It also adapts to different situational requirements and constraints. This thesis proposes a new neural network model of both kinds of adaptivity for the motor cortical control of human reaching movements, called SURE_REACH (sensorimotor unsupervised learning redundancy resolving control architecture). In this neural network approach, the kinematic and sensorimotor redundancy of a three-joint planar arm is encoded in task-independent internal models by an unsupervised learning scheme. Before a movement is executed, the neural networks prepare a movement plan from the task-independent internal models, which flexibly incorporates external, task-specific constraints. The movement plan is then implemented by proprioceptive or visual closed-loop control. This structure enables SURE_REACH to reach hand targets while incorporating task-specific contraints, for example adhering to kinematic constraints, anticipating the demands of subsequent movements, avoiding obstacles, or reducing the motion of impaired joints. Besides this functionality, the model accounts for temporal aspects of human reaching movements or for data from priming experiments. Additionally, the neural network structure reflects properties of motor cortical networks like interdependent population encoded body space representations, recurrent connectivity, or associative learning schemes. This thesis introduces and describes the new model, relates it to current computational models, evaluates its functionality, relates it to human behavior and neurophysiology, and finally discusses potential extensions as well as the validity of the model. In conclusion, the proposed model grounds highly flexible task-dependent behavior in a neural network framework and unsupervised sensorimotor learning. / Das motorische System des Menschen ist in zweierlei Hinsicht anpassungsfähig. Es passt sich den Eigenschaften des Körpers an, um diesen effektiv zu kontrollieren. Es passt sich aber auch unterschiedlichen situationsabhängigen Erfordernissen und Beschränkungen an. Diese Dissertation stellt ein neues neuronales Netzwerk Modell der motor-kortikalen Steuerung von menschlichen Zeigebewegungen vor, das beide Arten von Anpassungsfähigkeit integriert (SURE_REACH, Sensumotorische, unüberwacht lernende, redundanzauflösende Kontrollarchitektur). Das neuronale Netzwerk speichert kinematische und sensumotorische Redundanz eines planaren, dreigelenkigen Armes in aufgabenunabhängigen internen Modellen mittels unüberwachter Lernverfahrenen. Vor der Ausführung einer Bewegung bereitet das neuronale Netzwerk einen Bewegungsplan vor. Dieser basiert auf den aufgabenunabhängigen internen Modells und passt sich flexibel äu"seren, aufgabenabhängigen Erfordernissen an. Der Bewegungsplan wird dann durch propriozeptive oder visuelle Regelung umgesetzt. Auf diese Weise erklärt SURE_REACH Bewegungen zu Handzielen die aufgabenabhängige Erfordernisse berücksichtigen, zum Beispiel werden kinematische Beschränkungen miteinbezogen, Erfordernisse nachfolgender Aufgaben antizipiert, Hindernisse vermieden oder Bewegungen verletzter Gelenke reduziert. Desweiteren werden zeitliche Eigenschaften menschlicher Bewegungen oder die Ergebnisse von Primingexperimenten erklärt. Die neuronalen Netzwerke bilden zudem Eigenschaften motor-kortikaler Netzwerke ab, zum Beispiel wechselseitig abhängige Raumrepräsentationen, rekurrente Verbindungen oder assoziative Lernverfahren. Diese Dissertation beschreibt das neue Modell, vergleicht es mit anderen Modellen, untersucht seine Funktionalität, stellt Verbindungen zu menschlichem Verhalten und menschlicher Neurophysiologie her und erörtert schlie"slich mögliche Erweiterungen und die Validität des Models. Zusammenfassend stellt das vorgeschlagene Model eine Erklärung für flexibles aufgabenbezogenes Verhalten auf ein Fundament aus neuronalen Netzwerken und unüberwachten sensumotorischen Lernen.

Das Erlernen neuer motorischer Fähigkeiten ist ein komplexer Vorgang und bedarf einem koordinierten Zusammenspiel verschiedener kortikaler und subkortikaler Hirnstrukturen. Als wichtige Integrationszentrale somatosensorischer und motorischer Signale ist das Kleinhirn neben der Ausführung von zielgerichteten Bewegungen auch am Prozess des motorischen Lernens beteiligt. Obwohl die Rolle des Kleinhirns für das motorische Lernen bereits in vielen Studien untersucht wurde, unterscheiden sich die Ergebnisse im Hinblick auf das motorische Sequenzlernen. Das Ziel der durchgeführten Arbeit war es, den Einfluss von Kleinhirninfarkten auf das explizite motorische Sequenzlernen zu untersuchen. Hierfür wurden die Verhaltensdaten von Patienten mit einem Kleinhirninfarkt hinsichtlich ihrer Performanz sowie ihrer Fähigkeit zum Erlernen und Konsolidieren einer motorischen Aufgabe mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Weiterhin wurden die Ergebnisse der Infarktpatienten bezüglich topographischer Läsionsunterschiede ausgewertet, um etwaige funktionelle Lateralisierungen aufzudecken. Mittels Korrelationsanalysen sollten außerdem Zusammenhänge zwischen den Verhaltensdaten der Studienteilnehmer und den Auswirkungen von Alter, Infarktgröße und dem Zeitintervall zwischen dem Schlaganfall und der Studienteilnahme dargestellt werden. Für die vorliegende Studie wurden 23 Kleinhirninfarktpatienten im Alter von 20 bis 80 Jahren und 23 alters- und geschlechtsbalancierte Kontrollprobanden eingeschlossen. Die Testpersonen mussten auf einer Tastatur eine fünfstellige Sequenz möglichst schnell und fehlerfrei tippen. Das Experiment umfasste zwei Testtage, um beide Hände separat zu untersuchen. Die Teilnehmer wurden jeweils am Morgen (Training) und acht Stunden später am Abend (Retest) getestet. Analysiert wurden zum einen die motorische Performanz, welche anhand der Fehleranzahl und der Geschwindigkeit errechnet wurde. Zum anderen wurde das Lernverhalten anhand der relativen Performanz-Veränderungen in den Trainings- und Retestblöcken erfasst (online Lernen). Das Verhältnis zwischen der Performanz im ersten Block des Retests und dem erreichten Performanz-Niveau am Ende des Trainings (Mittelwert Block 11-14) diente als Kennzahl für die Konsolidierung der motorischen Aufgabe (offline Lernen). Die multivariaten Varianzanalysen konnten zeigen, dass die Schlaganfallpatienten eine statistisch signifikant geringere Performanz verglichen mit der Kontrollgruppe erreichten. Ungeachtet dessen ergaben sich zwischen Patienten und Kontrollprobanden keine Unterschiede für das online und offline Lernen (Konsolidieren). Weiterhin konnten weder Unterschiede für die motorische Performanz noch für das online und offline Lernen zwischen der Ausführung der motorischen Aufgabe mit der ipsiläsionalen und kontraläsionalen Hand gefunden werden. Anhand der Korrelationsanalysen wurde ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen der Performanz und dem Alter für die Patienten- und Kontrollgruppe dargestellt. Darüber hinaus resultierten signifikant negative Korrelationen für das Alter beider Gruppen und der Fähigkeit zur Konsolidierung der motorischen Aufgabe. Weder für die Betrachtung des Läsionsvolumens noch des Zeitintervalls zwischen dem Schlaganfall und der Studienteilnahme ergaben sich signifikante Zusammenhänge. Anhand der Ergebnisse der Studie kann entweder geschlussfolgert werden, dass die schlaganfallbedingten Funktionsverluste für das Erlernen und Konsolidieren von motorischen Fähigkeiten im Kleinhirn durch andere Hirnbereiche kompensiert wurden; oder dass das Kleinhirn nur eine untergeordnete Rolle beim expliziten motorischen Sequenzlernen einnimmt. Zudem liefert die Studie keine Hinweise darauf, dass im Kleinhirn eine Lateralisierung von Funktionen für das explizite motorische Sequenzlernen vorliegt.:1 Einführung 1.1 Aufbau und Funktionsweise des Kleinhirns 1.2 Das Kleinhirn als Ort neuronaler Plastizität 1.3 Effekte einer nicht-invasiven Kleinhirnstimulation 1.4 Die Grundlagen des motorischen Lernens 1.5 Die Rolle des Kleinhirns für das motorische Sequenzlernen 1.6 Rationale der durchgeführten Studie 2 Wissenschaftliche Publikation 3 Zusammenfassung 4 Literaturverzeichnis Anlagen

In zahlreichen Kontexten wie Leistungs-, Gesundheits-, Freizeit-, Schul- oder Rehabilitationssport werden ständig Fertigkeiten neu gelernt, stabilisiert oder vervollkommnet. Zudem bestehen in den meisten der genannten Anwendungsfelder Anforderungen an eine hohe zeitliche Ökonomie und Effizienz des Lernprozesses. Folgerichtig werden der Untersuchung von motorischen Lernprozessen und den Möglichkeiten ihrer Beeinflussung beträchtliche Forschungsans-trengungen gewidmet. Obwohl Ausdauerinterventionen als eine vielversprechende Interventionsstrategie betrachtet werden, um im Gehirn günstige Voraussetzungen für zukünftige motorische Lernprozesse zu schaffen, gibt es zu dieser Thematik momentan kaum Studien. Vorliegende Arbeit setzt an diesem Erkenntnisdefizit an und will einen Beitrag zu den Fragen leisten, ob und über welche Mechanismen Ausdauerinterventionen motorische Lernprozesse beeinflussen. Zur Erreichung dieses Ziels wurden eine Querschnitt- sowie eine Längsschnittstudie komplementär eingesetzt. In beiden Studien wurden einheitlich eine etablierte Aufgabe zur Erfassung motorischer Lernprozesse (Stabilometer) sowie nichtinvasive Verfahren der strukturellen Magnetresonanztomographie des Gehirns (T1-gewichtete und diffusionsgewichtete Bildgebung) als Hauptmethoden genutzt. Die Ergebnisse vorliegender Arbeit zeigen u.a., (1) dass Variationen in der Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz vor dem Lernprozess zukünftige motorische Lernerfolge prädizieren, (2) dass durch eine kurzzeitige Ausdauerintervention die Lerngeschwindigkeit zukünftiger motorischer Lernprozesse förderlich beeinflusst werden kann und (3) dass dieser Effekt maßgeblich über Plastizität in primär sensomotorisch-assoziierten Bereichen der weißen Hirnsubstanz vermittelt wird.:Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNG IV ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII ABBILDUNGSVERZEICHNIS XI TABELLENVERZEICHNIS XIV 1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangslage 1 1.2 Problemstellung 3 1.3 Ziele und Aufbau der Arbeit 6 2 WISSENSCHAFTLICHER SACHSTAND 9 2.1 Aktivitätsspezifische strukturelle Neuroplastizität 9 2.1.1 Strukturelle Neuroplastizität und motorisches Lernen 11 2.1.1.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 11 2.1.1.2 Makrostrukturelle Adaptationen 12 2.1.2 Strukturelle Neuroplastizität und Ausdauer 15 2.1.2.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 15 2.1.2.2 Makrostrukturelle Adaptationen 17 2.2 Individuelle Prädispositionen und motorische Lernprozesse - nature or nurture? 21 2.2.1 Die Hirnstruktur als Parameter zur Quantifizierung individueller Prädispositionen 21 2.2.2 Hirnstrukturelle Prädispositionen und motorisches Lernen 24 2.3 Neuromodulation und Ausdauer 26 2.3.1 Effekte von Ausdauerinterventionen auf motorische Lernprozesse - Verhaltensstudien 26 2.3.2 Laktat als Mediator und Modulator der Neuroplastizität - eine Hypothese 29 2.3.2.1 Laktatproduktion und -shuttling 30 2.3.2.2 Laktataufnahme im Gehirn und Bedeutung für den Metabolismus 31 2.3.2.3 Laktat als bedeutendes Signalmolekül im Gehirn 35 2.3.2.4 Bedeutung von erhöhten BDNF-Werten für neuroplastische Prozesse 38 2.4 Überlegungen zu einem neuroplastisch-wirksamen Belastungsgefüge von Ausdauerinterventionen 40 2.4.1 Belastungsintensität 41 2.4.2 Interventionsdauer und Rolle der Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit 42 2.4.3 Schlussfolgerungen 45 2.5 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 46 2.5.1 T1-gewichtete Bildgebung und Morphometrie 46 2.5.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung 47 2.6 Zusammenfassung des theoretischen Teils und Arbeitshypothesen 50 2.6.1 Theorie zum Zusammenhang von Ausdauerinterventionen, Neuroplastizität und motorischer Lernfähigkeit 50 2.6.2 Allgemeine Forschungshypothesen 52 3 QUERSCHNITTSTUDIE 58 3.1 Untersuchungsmethodik 58 3.1.1 Untersuchungsdesign 58 3.1.2 Stichprobe 59 3.1.3 Untersuchungsmethoden/Messinstrumente 59 3.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 59 3.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 60 3.1.3.3 Traktographie 62 3.1.3.4 Lerntraining auf dem Stabilometer 63 3.1.4 Mathematisch-statistische Methode 64 3.1.4.1 Verhaltensdaten 65 3.1.4.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 66 3.1.4.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 67 3.2 Ergebnisdarstellung 68 3.2.1 Verhaltensdaten 68 3.2.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 69 3.2.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 72 3.2.4 Charakterisierung der FA-Befunde 75 3.3 Diskussion der Querschnittstudie 76 3.3.1 Diskussion der Verhaltensergebnisse 76 3.3.2 Diskussion des Hirnstruktur-Verhaltens-Zusammenhangs 77 3.3.2.1 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der grauen Hirnsubstanz 78 3.3.2.2 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der weißen Hirnsubstanz 79 3.3.2.3 Zusammenfassende Diskussion des Struktur-Verhaltens-Zusammenhangs 80 3.3.3 Limitationen und Ausblick 82 4 LÄNGSSCHNITTSTUDIE 85 4.1 Untersuchungsmethodik 85 4.1.1 Untersuchungsdesign 85 4.1.2 Stichprobe 86 4.1.3 Untersuchungsmethoden/ Messinstrumente 87 4.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 88 4.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 88 4.1.3.3 Ausdauer-Leistungsdiagnostik 91 4.1.3.4 Charakterisierung der Ausdauerintervention 93 4.1.3.5 Stabilometrie: Erfassung des Standgleichgewichts (Nintendo Wii) 96 4.1.3.6 Lerntraining auf dem Stabilometer 97 4.1.4 Mathematisch-statistische Methode 98 4.1.4.1 Prüfung auf Baseline-Unterschiede 98 4.1.4.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 2 99 4.1.4.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 3 100 4.1.4.4 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 4 102 4.1.4.5 Vorgehen zur Prüfung der Hypothesen 5 und 6 103 4.1.4.5.1 Welches Modell der Mediation wurde genutzt und welche Effekte wurden modelliert? 104 4.1.4.5.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 5 105 4.1.4.5.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 6 108 4.2 Ergebnisdarstellung 110 4.2.1 Gruppendifferenzen zu Baseline 110 4.2.2 Wirksamkeit der Intervention 112 4.2.3 Ausdauerinduzierte hirnstrukturelle Veränderungen 113 4.2.4 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens 118 4.2.5 Neuronale Korrelate der ausdauerinduzierten Beeinflussung motorischer Lernprozesse 119 4.2.5.1 Überprüfung von Hypothese 5 120 4.2.5.2 Überprüfung von Hypothese 6 123 4.3 Diskussion der Längsschnittstudie 126 4.3.1 Gruppencharakteristika und Effektivität der Intervention 126 4.3.2 Effekte der neuromodulatorischen Voraktivierung auf die Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz 127 4.3.2.1 Reduktion des regionalen Volumens der grauen Substanz im inferioren frontalen Gyrus 128 4.3.2.2 Keine Effekte im Hippokampus und im primären Motorkortex 130 4.3.2.3 Erhöhung des regionalen Volumens der grauen Substanz im Bereich des Hirnstamms 131 4.3.2.4 Keine Effekte in der weißen Hirnsubstanz 132 4.3.3 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens nach der neuromodulatorischen Voraktivierung 133 4.3.4 Zusammenhang zwischen ausdauerinduzierten Strukturänderungen und motorischer Lernleistung 135 4.3.4.1 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 5 135 4.3.4.2 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 6 138 5 METHODENKRITIK 140 5.1 Querschnittstudie 140 5.2 Längsschnittstudie 141 5.3 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 143 5.3.1 T1-gewichtete Bildgebung und VBM 143 5.3.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung, TBSS und Traktographie 145 6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 147 6.1 Resümee der Hauptergebnisse 147 6.2 Ausblick und Orientierungen für zukünftige Forschungsvorhaben 149 LITERATURVERZEICHNIS 153 ANHANG 180 Anhang 1: Studienübersicht zu struktureller Neuroplastizität und Ausdauer 182 Anhang 2: Supplementäre Materialien zur Querschnittstudie 186 Anhang 3: Supplementäre Materialien zur Längsschnittstudie 193 LEBENSLAUF 201 WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNGEN 203 VERSICHERUNG 204 / The acquisition, stabilization and perfection of motor skills is of particular relevance in many sport-related settings such as competitive or leisure time sports, disease prevention, rehabilitation as well as physical education. Importantly, the process of motor learning in most of the aforementioned contexts makes high demands on time-efficiency. As a consequence, a huge body of literature in movement and training science is devoted to motor learning and its optimization. Despite the fact that endurance exercise is considered to be a promising intervention strategy to facilitate motor learning, there is a surprisingly low number of studies dealing with this topic to date. Therefore, the aim of the present thesis was to examine whether, and if so by which mechanisms endurance exercise affects complex motor skill learning. A cross-sectional and a longitudinal study were conducted in order to investigate this research question. The main methods used in both of the aforementioned studies were a well-established task to investigate complex-motor skill learning (stabilometer) along with non-invasive structural magnetic resonance imaging (T1-weighted imaging and diffusion-weighted imaging). Amongst others, the main results of the present thesis are that (1) baseline-variations in gray and white matter predict future motor learning success, (2) a short endurance exercise intervention may facilitate the speed of complex motor skill learning and that (3) this effect of exercise on motor skill learning is mediated by neuroplastic changes in white matter, especially in sensorimotor-related fibre tracts.:Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNG IV ABKÜRZUNGS- UND SYMBOLVERZEICHNIS VIII ABBILDUNGSVERZEICHNIS XI TABELLENVERZEICHNIS XIV 1 EINLEITUNG 1 1.1 Ausgangslage 1 1.2 Problemstellung 3 1.3 Ziele und Aufbau der Arbeit 6 2 WISSENSCHAFTLICHER SACHSTAND 9 2.1 Aktivitätsspezifische strukturelle Neuroplastizität 9 2.1.1 Strukturelle Neuroplastizität und motorisches Lernen 11 2.1.1.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 11 2.1.1.2 Makrostrukturelle Adaptationen 12 2.1.2 Strukturelle Neuroplastizität und Ausdauer 15 2.1.2.1 Mikrostrukturelle Adaptationen 15 2.1.2.2 Makrostrukturelle Adaptationen 17 2.2 Individuelle Prädispositionen und motorische Lernprozesse - nature or nurture? 21 2.2.1 Die Hirnstruktur als Parameter zur Quantifizierung individueller Prädispositionen 21 2.2.2 Hirnstrukturelle Prädispositionen und motorisches Lernen 24 2.3 Neuromodulation und Ausdauer 26 2.3.1 Effekte von Ausdauerinterventionen auf motorische Lernprozesse - Verhaltensstudien 26 2.3.2 Laktat als Mediator und Modulator der Neuroplastizität - eine Hypothese 29 2.3.2.1 Laktatproduktion und -shuttling 30 2.3.2.2 Laktataufnahme im Gehirn und Bedeutung für den Metabolismus 31 2.3.2.3 Laktat als bedeutendes Signalmolekül im Gehirn 35 2.3.2.4 Bedeutung von erhöhten BDNF-Werten für neuroplastische Prozesse 38 2.4 Überlegungen zu einem neuroplastisch-wirksamen Belastungsgefüge von Ausdauerinterventionen 40 2.4.1 Belastungsintensität 41 2.4.2 Interventionsdauer und Rolle der Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit 42 2.4.3 Schlussfolgerungen 45 2.5 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 46 2.5.1 T1-gewichtete Bildgebung und Morphometrie 46 2.5.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung 47 2.6 Zusammenfassung des theoretischen Teils und Arbeitshypothesen 50 2.6.1 Theorie zum Zusammenhang von Ausdauerinterventionen, Neuroplastizität und motorischer Lernfähigkeit 50 2.6.2 Allgemeine Forschungshypothesen 52 3 QUERSCHNITTSTUDIE 58 3.1 Untersuchungsmethodik 58 3.1.1 Untersuchungsdesign 58 3.1.2 Stichprobe 59 3.1.3 Untersuchungsmethoden/Messinstrumente 59 3.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 59 3.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 60 3.1.3.3 Traktographie 62 3.1.3.4 Lerntraining auf dem Stabilometer 63 3.1.4 Mathematisch-statistische Methode 64 3.1.4.1 Verhaltensdaten 65 3.1.4.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 66 3.1.4.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 67 3.2 Ergebnisdarstellung 68 3.2.1 Verhaltensdaten 68 3.2.2 Assoziation der grauen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 69 3.2.3 Assoziation der weißen Hirnsubstanz mit den Verhaltensdaten 72 3.2.4 Charakterisierung der FA-Befunde 75 3.3 Diskussion der Querschnittstudie 76 3.3.1 Diskussion der Verhaltensergebnisse 76 3.3.2 Diskussion des Hirnstruktur-Verhaltens-Zusammenhangs 77 3.3.2.1 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der grauen Hirnsubstanz 78 3.3.2.2 Struktur-Verhaltens-Zusammenhang in der weißen Hirnsubstanz 79 3.3.2.3 Zusammenfassende Diskussion des Struktur-Verhaltens-Zusammenhangs 80 3.3.3 Limitationen und Ausblick 82 4 LÄNGSSCHNITTSTUDIE 85 4.1 Untersuchungsmethodik 85 4.1.1 Untersuchungsdesign 85 4.1.2 Stichprobe 86 4.1.3 Untersuchungsmethoden/ Messinstrumente 87 4.1.3.1 Erhebung und Präprozessierung der T1-gewichteten Bilder 88 4.1.3.2 Erhebung und Präprozessierung der diffusionsgewichteten Bilder 88 4.1.3.3 Ausdauer-Leistungsdiagnostik 91 4.1.3.4 Charakterisierung der Ausdauerintervention 93 4.1.3.5 Stabilometrie: Erfassung des Standgleichgewichts (Nintendo Wii) 96 4.1.3.6 Lerntraining auf dem Stabilometer 97 4.1.4 Mathematisch-statistische Methode 98 4.1.4.1 Prüfung auf Baseline-Unterschiede 98 4.1.4.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 2 99 4.1.4.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 3 100 4.1.4.4 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 4 102 4.1.4.5 Vorgehen zur Prüfung der Hypothesen 5 und 6 103 4.1.4.5.1 Welches Modell der Mediation wurde genutzt und welche Effekte wurden modelliert? 104 4.1.4.5.2 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 5 105 4.1.4.5.3 Vorgehen zur Prüfung von Hypothese 6 108 4.2 Ergebnisdarstellung 110 4.2.1 Gruppendifferenzen zu Baseline 110 4.2.2 Wirksamkeit der Intervention 112 4.2.3 Ausdauerinduzierte hirnstrukturelle Veränderungen 113 4.2.4 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens 118 4.2.5 Neuronale Korrelate der ausdauerinduzierten Beeinflussung motorischer Lernprozesse 119 4.2.5.1 Überprüfung von Hypothese 5 120 4.2.5.2 Überprüfung von Hypothese 6 123 4.3 Diskussion der Längsschnittstudie 126 4.3.1 Gruppencharakteristika und Effektivität der Intervention 126 4.3.2 Effekte der neuromodulatorischen Voraktivierung auf die Struktur der grauen und weißen Hirnsubstanz 127 4.3.2.1 Reduktion des regionalen Volumens der grauen Substanz im inferioren frontalen Gyrus 128 4.3.2.2 Keine Effekte im Hippokampus und im primären Motorkortex 130 4.3.2.3 Erhöhung des regionalen Volumens der grauen Substanz im Bereich des Hirnstamms 131 4.3.2.4 Keine Effekte in der weißen Hirnsubstanz 132 4.3.3 Verhaltensergebnisse des motorischen Lernens nach der neuromodulatorischen Voraktivierung 133 4.3.4 Zusammenhang zwischen ausdauerinduzierten Strukturänderungen und motorischer Lernleistung 135 4.3.4.1 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 5 135 4.3.4.2 Diskussion der Ergebnisse zu Hypothese 6 138 5 METHODENKRITIK 140 5.1 Querschnittstudie 140 5.2 Längsschnittstudie 141 5.3 Methoden der strukturellen Magnetresonanztomographie 143 5.3.1 T1-gewichtete Bildgebung und VBM 143 5.3.2 Diffusionsgewichtete Bildgebung, TBSS und Traktographie 145 6 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 147 6.1 Resümee der Hauptergebnisse 147 6.2 Ausblick und Orientierungen für zukünftige Forschungsvorhaben 149 LITERATURVERZEICHNIS 153 ANHANG 180 Anhang 1: Studienübersicht zu struktureller Neuroplastizität und Ausdauer 182 Anhang 2: Supplementäre Materialien zur Querschnittstudie 186 Anhang 3: Supplementäre Materialien zur Längsschnittstudie 193 LEBENSLAUF 201 WISSENSCHAFTLICHE VERÖFFENTLICHUNGEN 203 VERSICHERUNG 204

Long-term motor skill learning has been consistently shown to result in functional as well as structural changes in the adult human brain. However, the effect of short learning periods on brain structure is not well understood. In the present study, subjects performed a sequential pinch force task (SPFT) for 20 min on 5 consecutive days. Changes in brain structure were evaluated with anatomical magnetic resonance imaging (MRI) scans acquired on the first and last day of motor skill learning. Behaviorally, the SPFT resulted in sequence-specific learning with the trained (right) hand. Structural gray matter (GM) alterations in left M1, right ventral premotor cortex (PMC) and right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) correlated with performance improvements in the SPFT. More specifically we found that subjects with strong sequence-specific performance improvements in the SPFT also had larger increases in GM volume in the respective brain areas. On the other hand, subjects with small behavioral gains either showed no change or even a decrease in GM volume during the time course of learning. Furthermore, cerebellar GM volume before motor skill learning predicted (A) individual learning-related changes in the SPFT and (B) the amount of structural changes in left M1, right ventral PMC and DLPFC. In summary, we provide novel evidence that short-term motor skill learning is associated with learning-related structural brain alterations. Additionally, we showed that practicing a motor skill is not exclusively accompanied by increased GM volume. Instead, bidirectional structural alterations explained the variability of the individual learning success.

Der Verlauf der Multiplen Sklerose ist heterogener Natur; die Fähigkeit zu einem intakten adaptiven motorischen Lernen und einer intakten Konsolidierung könnten einen milden Krankheitsverlauf begünstigen. In der vorliegenden Arbeit wurden das adaptive motorische Lernen und seine Konsolidierung bei MS-Patienten im Vergleich zu neurologisch gesunden Kontrollprobanden untersucht; außerdem wurde das Verhältnis dieser Formen des Lernens zu klinischen und apparativen Parametern des Krankheitsprogresses untersucht. Dazu führten 20 MS-Patienten und 20 Kontrollprobanden eine visuoadaptive Lernaufgabe durch. Hierzu sollten mittels Computerbildschirm und Computermaus geradlinige Zielbewegungen zwischen einem Startpunkt und einem Zielpunkt wechselnder Lokalisation durchgeführt werden, wobei in einem Rotationsmodus eine externe Ablenkung der Zielbewegung im Uhrzeigersinn eingeführt wurde, welche auszugleichen war. Die Übungssitzung wurde nach 24 Stunden und nach 72 Stunden wiederholt. Analysiert wurden die Richtungsfehler der Zielbewegungen, die Adaptationsrate an die Ablenkung und die Retention der erlernten Adaptation bis zur Folgesitzung. Motorische Einschränkung wurde durch den EDSS-Score und den 9-Loch-Stecktest quantifiziert, zentralnervöse Läsionslast wurde mittels cMRT und MEP ermittelt. Die Adaptation und Lernfähigkeit innerhalb einer Übungssitzung waren in der Patienten- und der Kontrollgruppe vergleichbar; jedoch zeigte sich eine signifikant verminderte Retentionsrate in der Patientengruppe an den Folgeuntersuchungstagen im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den Korrelationsanalysen und Subgruppenvergleichen innerhalb der Patientengruppe nach Stratifizierung aufgrund von EDSS-Score, 9-Lochstecktest und zentralnervöser Läsionslast im MRT konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen klinischer Beeinträchtigung bzw. zentralnervöser Läsionslast auf der einen Seite und Adaptation bzw. Konsolidierung auf der anderen Seite identifiziert werden. Jedoch zeigte sich in der Patientengruppe für den ersten Nachuntersuchungstag eine signifikant höhere Retentionsrate in der Subgruppe mit geringerer Leistung im 9-Lochsteck-Test. Insgesamt deuten die vorliegenden Daten auf eine erhaltene Fähigkeit zu adaptivem motorischen Lernen und somit auf eine erhaltene rasch einsetzende Neuroplastizität bei leicht bis mittelgradig betroffenen MS-Patienten hin; jedoch sprechen die Daten für eine eingeschränkte Konsolidierungsfähigkeit. Zentralnervöse Läsionslast scheint Motoradaptation und Konsolidierung nicht zu verhindern. Das genaue Verhältnis der Motoradapation und Konsolidierung zum klinischen Funktionserhalt konnte nicht genauer aufgeklärt werden. Um die genaue Beziehung zwischen Motoradaptation und Konsolidierung und klinischer Beeinträchtigung bzw. ZNS-Läsionen zu eruieren, bedarf es weiterer Studien. / Multiple Sclerosis is a heterogenous disease. The intact ability of motor adaptation and consolidation could contribute to a favorable clinical course of the disease. We aimed to evaluate the adaptive motor learning and its consolidation in people with multiple sclerosis compared to neurologically healthy individuals. Further we analyzed its relationship to clinical and paraclinical parameters of disease course. Therefore 20 people with MS and 20 healthy individuals performed a visuoadaptive motor task. Participants sat in front of a computer screen and performed straight movements from a central starting point towards targets of varying positions with a computer mouse. Later a perturbation was introduced rotating the movement 30° clockwise. The aim was to compensate for the perturbation. The training session was repeated after 24 hours and after 72 hours. We measured the directional error, the rate of adaptation to the perturbation and the rate of retention on the following sessions. Motor impairments were estimated by the EDSS-Score and the 9-Hole-Peg-Test, CNS lesions were evaluated with cranial MRI and MEP. The adaptive learning within the training sessions was comparable in the MS group and the control group. However, the retention rate after 24 hours and after 72 hours was significantly lower in the MS group compared to the control group. The correlation analyses and the subgroup analyses after stratifying the MS group by EDSS-Score, 9-Hole-Peg-Test and CNS lesion load showed no consistent relation between motor adaptation and consolidation on the one hand and clinical impairments and CNS lesion load on the other hand. However, the retention rate after 24 hours was significantly higher in the MS-subgroup with more impaired hand function measured by the 9-Hole-Peg-Test. Our data indicate a preserved motor adaptation and therefore a preserved rapid-onset plasticity in people with MS with mild to moderate disease course. However, the data suggest an impaired consolidation in people with MS. CNS lesions seem not to prevent adaptive learning and consolidation. The exact relationship between motor learning and consolidation on the one hand and preservation of motor function on the other hand could not be unraveled. There are more studies needed to evaluate the relationship between motor adaptation/consolidation and clinical impairment and CNS lesion load.

Ziel dieser Arbeit war es aufzuzeigen, dass die hohe Adaptivität und Flexibilität menschlicher Bewegungskontrolle unter der Annahme erklärt werden kann, dass Bewegungen als wahrgenommene Ereignisse geplant, ausgeführt und gespeichert werden, ohne dass dabei ein direkter Zugriff auf efferente Muster erfolgt. Dafür trainierten Versuchspersonen in drei Experimenten jeweils mit einer Hand Zielbewegungen. Bei einem der Ziele war die visuelle Rückmeldung dabei so manipuliert, dass die Bewegungen kürzer erschienen als tatsächlich ausgeführt. Versuchspersonen adaptierten an diese visuomotorische Transformation. Darüber hinaus generalisierte die zielspezifische Adaptation auch auf Bewegungen der untrainierten Hand. Die Höhe des Transfers hing sowohl von der Händigkeit als auch vom Geschlecht der Versuchspersonen ab. Rechtshändige Männer zeigten mehr Transfer von der rechten auf die linke Hand als umgekehrt, während bei linkshändigen Männern und bei Frauen keine Asymmetrien zu beobachten waren. Ob die Versuchspersonen die Manipulation gemerkt hatten oder nicht, spielte für die Höhe des Transfers keine Rolle. Die Qualität des Transfer ließ darauf schließen, dass die motorische Adaptation nicht in Form efferenter Signale, sondern in Form sensorischer Repräsentationen gespeichert und abgerufen wurde. Die Ergebnisse wurden mit künstlichen neuronalen Netzen modelliert. Voraussetzung für die qualitative und quantitative Modellierung des Transfers war zum einen die Annahme einer effektorunabhängigen räumlichen Repräsentation, auf die beide Arme zugreifen, und zum anderen die wiederholte systematische Koaktivierung beider Arme vor der visuomotorischen Adaptation. In einem vierten Experiment trainierten Versuchspersonen die Ausübung einer konstanten Druckkraft mit dem Zeigefinger einer Hand. In einer Transferphase musste die Kraft mit dem Zeigefinger oder Mittelfinger der gleichen oder der anderen Hand reproduziert werden. Bei einigen der Versuchspersonen wurde die sensorische Rückmeldung während der Transferphase dadurch verändert, dass ein Fingerhut über den jeweils benutzten Finger gestülpt war. Es zeigte sich, dass die Genauigkeit der Kraftreproduktion nur unwesentlich davon abhing, welcher Finger benutzt wurde. Dagegen hing sie wesentlich davon ab, ob die sensorische Rückmeldung verändert war oder nicht. Auch dieses Experiment weist also darauf hin, dass im motorischen Gedächtnis keine effektorspezifischen efferenten Muster gespeichert werden. Vielmehr scheinen beim Bewegungslernen relevante sensorische Zielgrößen gespeichert zu werden, die später als Referenzwert für Bewegungen des trainierten Armes und anderer Körperglieder genutzt werden können. / The aim of the present study was to demonstrate that the enormous adaptivity and flexibility of human movement control can be explained under the assumption that movements are planned, executed and stored in terms of perceivable events and without direct access on efferent patterns. For this purpose, participants trained aiming movements to different targets with one hand. For one target visual feedback was manipulated so that movements to this target appeared shorter than they actually were. Participants adapted to that visuomotor transformation. Furthermore, the target-specific adaptation also generalized to movements of the untrained hand. The amount of transfer depended both on handedness and sex. Right-handed males showed more transfer from the right to the left hand than vice versa, whereas there was no comparable asymmetry in left-handed males and in females. Whether the participants noticed the manipulation or not was not relevant with regard to the amount of transfer. The quality of transfer led us to conclude that the motor adaptation was not stored and recalled in terms of efferent signals but in terms of sensory representations. We modeled these results with artificial neural networks. Qualitative and quantitative replication of the human results could only be achieved if the networks included an effector-independent spatial representation and if the arms were coactivated repeatedly and systematically before the visuomotor adaptation. In another task that we have used to explore learning transfer participants learned to produce a constant force with the index finger of one hand. During a transfer phase they had to reproduce the force with the index or middle finger of the same or the other hand. For some of the participants we changed the sensory feedback during that phase by putting a thimble on the performing finger. Results revealed that changing the finger did not affect the accuracy of force reproduction significantly. By contrast, changing the sensory feedback considerably impaired the force reproduction. Therefore, the experiment also points to the fact that motor memory is not based on effector-specific efferent patterns. Rather, we believe that motor memory is primarily based on sensory representions of movement goals which subsequently can be used as reference value for movements of the trained arm as well as movements of other limbs.

Progressive loss of voluntary movement control is the central symptom of Parkinson's disease (PD). Even today, we are not yet able to cure PD. This is mainly due to a lack of understanding the mechanisms of movement control, network activity and plasticity in motor circuits, in particular between the cerebral cortex and the striatum. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has emerged as one of the most important factors for the development and survival of neurons, as well as for synaptic plasticity. It is thus an important target for the development of new therapeutic strategies against neurodegenerative diseases. Together with its receptor, the Tropomyosin receptor kinase B (TrkB), it is critically involved in development and function of the striatum. Nevertheless, little is known about the localization of BDNF within presynaptic terminals in the striatum, as well as the types of neurons that produce BDNF in the cerebral cortex. Furthermore, the influence of midbrain derived dopamine on the control of BDNF / TrkB interaction in striatal medium spiny neurons (MSNs) remains elusive so far. Dopamine, however, appears to play an important role, as its absence leads to drastic changes in striatal synaptic plasticity. This suggests that dopamine could regulate synaptic activity in the striatum via modulation of BDNF / TrkB function. To answer these questions, we have developed a sensitive and reliable protocol for the immunohistochemical detection of endogenous BDNF. We find that the majority of striatal BDNF is provided by glutamatergic, cortex derived afferents and not dopaminergic inputs from the midbrain. In fact, we found BDNF in cell bodies of neurons in layers II-III and V of the primary and secondary motor cortex as well as layer V of the somatosensory cortex. These are the brain areas that send dense projections to the dorsolateral striatum for control of voluntary movement. Furthermore, we could show that these projection neurons significantly downregulate the expression of BDNF during the juvenile development of mice between 3 and 12 weeks. In parallel, we found a modulatory effect of dopamine on the translocation of TrkB to the cell surface in postsynaptic striatal Medium Spiny Neurons (MSNs). In MSNs of the direct pathway (dMSNs), which express dopamine receptor 1 (DRD1), we observed the formation of TrkB aggregates in the 6-hydroxydopamine (6-OHDA) model of PD. This suggests that DRD1 activity controls TrkB surface expression in these neurons. In contrast, we found that DRD2 activation has opposite effects in MSNs of the indirect pathway (iMSNs). Activation of DRD2 promotes a rapid decrease in TrkB surface expression which was reversible and depended on cAMP. In parallel, stimulation of DRD2 led to induction of phospho-TrkB (pTrkB). This effect was significantly slower than the effect on TrkB surface expression and indicates that TrkB is transactivated by DRD2. Together, our data provide evidence that dopamine triggers dual modes of plasticity on striatal MSNs by acting on TrkB surface expression in DRD1 and DRD2 expressing MSNs. This surface expression of the receptor is crucial for the binding of BDNF, which is released from corticostriatal afferents. This leads to the induction of TrkB-mediated downstream signal transduction cascades and long-term potentiation (LTP). Therefore, the dopamine-mediated translocation of TrkB could be a mediator that modulates the balance between dopaminergic and glutamatergic signaling to allow synaptic plasticity in a spatiotemporal manner. This information and the fact that TrkB is segregated to persistent aggregates in PD could help to improve our understanding of voluntary movement control and to develop new therapeutic strategies beyond those focusing on dopaminergic supply. / Der fortschreitende Verlust der willkürlichen Bewegungskontrolle ist ein zentrales Symptom der Parkinson-Krankheit (PD). Auch heute sind wir noch nicht in der Lage, PD zu heilen. Dafür verantwortlich ist hauptsächlich ein mangelndes Verständnis von Mechanismen der Bewegungskontrolle, Netzwerkaktivität und Plastizität in motorischen Schaltkreisen, insbesondere zwischen Hirnrinde und Striatum. Der neurotrophe Faktor BDNF ist einer der wichtigsten Faktoren für die Entwicklung und das Überleben von Neuronen sowie für synaptische Plastizität im zentralen Nervensystem. BDNF ist daher ein Target für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen neurodegenerative Erkrankungen. Zusammen mit seinem Rezeptor, der Tropomyosin-Rezeptorkinase B (TrkB), ist BDNF maßgeblich an der Entwicklung und Funktion des Striatums beteiligt. Dennoch ist nur wenig bekannt, wo BDNF an Synapsen im Striatum lokalisiert ist, und wo BDNF in Neuronen der Hirnrinde synthetisiert wird. Außerdem ist der Einfluss von Dopamin aus dem Mittelhirn auf die Kontrolle der BDNF / TrkB-Interaktion in striatalen Medium-Spiny-Neuronen (MSNs) bisher unklar. Dopamin scheint jedoch eine wichtige Rolle zu spielen, da dessen Abwesenheit zu drastischen Veränderungen der striatalen Plastizität führt. Dopamin könnte synaptische Plastizität im Striatum über eine Modulation der BDNF / TrkB-Interaktion regulieren. Um diese Fragen beantworten zu können, haben wir ein sensitives und zuverlässiges Protokoll für den immunhistochemischen Nachweis von endogenem BDNF entwickelt. Wir fanden heraus, dass BDNF im Striatum vor allem in glutamatergen Synapsen von Projektion aus dem Kortex lokalisiert ist und nicht in Terminalen dopaminerger Neurone aus dem Mittelhirn. Tatsächlich fanden wir BDNF in den Zellkörpern von Neuronen in den Schichten II-III und V des primären und sekundären motorischen Kortex sowie Schicht V des somatosensorischen Kortex. Es sind jene Hirnareale, welche dichte Projektionen zum dorsolateralen Striatum senden und entscheidend an der Steuerung von willkürlichen Bewegungen beteiligt sind. Weiterhin konnten wir zeigen, dass eben jene Projektionsneurone die Bildung von BDNF während der juvenilen Entwicklung von Mäusen zwischen 3 und 12 Wochen signifikant herunter regulieren. In striatalen MSN fanden wir zudem einen modulatorischen Effekt von Dopamin auf die Translokation von TrkB zur Zelloberfläche. In MSNs des direkten Signalweges (dMSNs), welche Dopaminrezeptor 1 (DRD1) exprimieren, konnten wir die Bildung von TrkB-Aggregaten im 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) - Rattenmodell der Parkinson Erkankung beobachten. Dies deutet darauf hin, dass die DRD1-Aktivität die TrkB-Oberflächenexpression in diesen Neuronen steuert. Im Gegensatz dazu fanden wir heraus, dass die DRD2-Aktivierung in MSNs des indirekten Signalweges (iMSNs) eine gegensätzliche Wirkung hat. Die Aktivierung von DRD2 führt zu einer schnellen Reduktion der TrkB-Oberflächenexpression, die reversibel und von cAMP abhängig ist. Außerdem führte die Stimulation von DRD2 zu einer Induktion von Phospho-TrkB (pTrkB). Dieser Effekt war deutlich langsamer als die Wirkung auf die TrkB-Oberflächenexpression und deutet auf eine Transaktivierung von TrkB über DRD2 hin. Insgesamt scheint Dopamin entgegengesetzte Plastizitätsmodi in striatalen MSNs auszulösen, indem es auf die TrkB-Oberflächenexpression in DRD1- und DRD2-exprimierenden MSNs einwirkt. Diese Oberflächenexpression des Rezeptors ist entscheidend für die Bindung von BDNF, welches aus kortiko-striatalen Afferenzen freigesetzt wird. Dies führt zur Induktion von TrkB-vermittelten-Signaltransduktionskaskaden und Langzeitpotenzierung (LTP). Daher könnte die dopamin-vermittelte Translokalisation von TrkB das Gleichgewicht zwischen dopaminergen und glutamatergen Signalen modulieren, um die synaptische Plastizität in einer räumlich-zeitlich abgestimmten Weise zu ermöglichen. Diese Information und die Tatsache, dass TrkB bei PD stabile Aggregate bildet, könnte dazu beitragen, unser Verständnis der willkürlichen Bewegungskontrolle zu verbessern und neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die über jene hinausgehen, welche sich auf die dopaminerge Versorgung konzentrieren.

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In einer doppelt verblindeten Studie untersuchten wir über mehrere Trainingssitzungen hinweg den Einfluss von transkranieller Gleichstromstimulation auf das motorische Lernen bei Personen mit progredienter Multipler Sklerose (PMS). Motorisches Lernen wurde dabei anhand eines Paradigmas gemessen, welches die Ausführung von aus fünf Elementen bestehenden Fingerbewegungssequenzen umfasst. Diese sollten dabei mit den Fingern der rechten Hand auf einer Tastatur so schnell und fehlerfrei wie möglich eingegeben werden. Die Teilnehmenden übten die Ausführung von zwei unterschiedlichen Sequenzen in Trainingseinheiten an den Tagen eins, drei und fünf. An Tag acht stellten sie ihr erreichtes Können in einem finalen Test unter Beweis. Die 3 Trainingseinheiten bestanden dabei aus je 14 Blöcken zu jeweils 60 Tastenanschlägen. Da eine Sequenz aus jeweils 5 Elementen bestand konnten somit im 25 Optimalfall pro Block 12 korrekt ausgeführte Sequenzen eingegeben werden. Der finale Test bestand aus nur vier Blöcken der Trainingsaufgabe. Jeweils im Anschluss an jede der drei Trainingseinheiten erfolgte die Applikation der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS) oder einer Scheinstimulation (englisch: sham tDCS). Bei der transkraniellen Gleichstromstimulation handelt es sich um eine Form der nicht-invasiven Hirnstimulation. Sie zeichnet sich neben einer guten Verträglichkeit und vergleichsweise einfachen Anwendbarkeit dadurch aus, dass sie die Erregbarkeit des Kortex verändern und über diesen Weg Lernprozesse und die Induktion von Plastizität des Kortex beeinflussen kann. Die Stimulation in der vorliegenden Studie erfolgte für 15 min mit der Anode über dem linken (trainierten) primären Motorcortex (M1) und der Kathode supraorbital auf der gegenüberliegenden Seite. Alle Teilnehmenden absolvierten einen Durchlauf, bestehend aus den drei Trainingseinheiten und dem finalen Test, mit aktiver-tDCS sowie einen weiteren Durchlauf mit der Scheinstimulation. Zwischen den beiden Abschnitten lagen jeweils mindestens 4 Wochen, wobei die Verteilung der Startmodalität doppelt verblindet und balanciert auf die Teilnehmenden erfolgte. Die beiden unterschiedlichen Sequenzen wurden balanciert auf die beiden Durchläufe verteilt. Die Studienpopulation bestand aus 16 Personen im Alter zwischen 33 und 64 Jahren (Mittelwert ± Standardabweichug 51,19 ± 10,56 Jahre). Sechs der teilnehmenden Personen waren weiblich, die Übrigen männlich. Merkliche Unterschiede innerhalb der Studienpopulation bestanden in der bisherigen Krankheitsdauer der PMS, die zwischen einem und 32 Jahren lag (13,13 ± 9,57 Jahre). Alle Teilnehmenden erhielten eine neurologische Untersuchung und wurden mit Hilfe der Expanded Disability Status Scale (EDSS) hinsichtlich ihrer Krankheitsschwere eingeordnet. Die Untersuchungen führten zu Werten zwischen 1,5 und 6,0 (4,38 ± 1,37). Zur Beobachtung der Gehgeschwindigkeit, der Feinmotorik und der kognitiven Auffassungsgabe über die beiden Versuchsabschnitte, wurden an den Tagen eins und acht ein Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) bestehend aus dem Timed 25 Foot Walk (T25W) und dem Nine Hole Peg Test (9HPT) sowie ein gesprochener Symbol Digit Modalities Test (SDMT) durchgeführt. Die Quantifizierung der motorischen Leistungen erfolgte durch Betrachtung der Geschwindigkeit, konkret der durchschnittlichen Zeit pro Block, die zur korrekten Eingabe einer Sequenz notwendig war, sowie der Genauigkeit, gemessen an der Anzahl an richtig eingegebenen Sequenzen pro Block. Alle 16 Teilnehmenden absolvierten alle Trainingseinheiten und beide finalen Tests. Die Ergebnisse der Fragebögen und Funktionstests der Teilnehmenden zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen dem aktive-tDCS- und Scheinstimulationsabschnitt (alle p > 0.26). Die Verblindung der Teilnehmenden hinsichtlich der aktiven bzw. Scheinstimulation erfolgte zufriedenstellend, da bei einer Befragung am Ende der Studie nur die Hälfte aller Teilnehmenden 26 korrekt zuordnen konnten, welche der Interventionen sie bei der ersten und zweiten Trainingsreihe erhalten hatten. Die Datenanalyse erfolgte mittels Messwiederholungs-Varianzanalysen (ANOVA) unter Berücksichtigung der Innersubjekt-Faktoren Intervention (aktive-tDCS, Scheinstimulation), Block (B1, B2..., B14) und Trainingssitzung (T1, T2, T3). Hinsichtlich des primären Endpunkts (Sequenz-Performanz an Tag 8, finaler Test) ergab sich für den Faktor Intervention (akive tDCS vs. sham tDCS) kein signifikanter Unterschied bei der Geschwindigkeit (F(1,15) = 0.974, p = 0.339) oder der Genauigkeit (F(1,15 = 0.622, p = 0.443). Das bedeutet, dass unabhängig von der tDCS Intervention bei beiden Durchgängen das erreichte Leistungsniveau nicht signifikant unterschiedlich war. Über die drei vorherigen Trainingssitzungen hinweg ergaben sich bezüglich der Geschwindigkeit signifikante Haupteffekte für die Faktoren Trainingssitzung (F(1.3,19,4) = 32.054, p < 0.001) und Block (F(2.5,37.6) = 5.039, p < 0.007). Auch für die Genauigkeit der Sequenzausführung zeigte sich ein signifikanter Effekt für den Faktor Training (F(1.3,19.7)=10.385, p=0.002). Diese waren getrieben durch eine Zunahme der Geschwindigkeit sowohl während der einzelnen Trainings als auch von einer Trainingsitzung zur nächsten Sitzung. Während die Genauigkeit der Sequenzausführung sich nicht innerhalb einer Trainingssitzung sondern nur über die 3 Trainingssitzungen hinweg bzw. offline zwischen diesen besserte. Die Messwiederholungs ANOVA zeigte über die drei Trainingssitzungen hinweg bezogen auf die Geschwindigkeit, jedoch keinen signifikanten Effekt für den Faktor Intervention (F(1,15) = 0.670, p = 0.426) und auch keine signifikante Interaktion mit den beiden anderen Faktoren (beide p ≥ 0.563). Ebenso bezogen auf die Genauigkeit der Sequenzausführung zeigte sich kein Effekt des Faktors Intervention (F(1,15) = 1.000, p = 0.333) und ebenfalls keine signifikante Interaktion mit den anderen Faktoren (alle p ≥ 0.433). Dies zeigt, dass die teilnehmenden Personen mit PMS in der Lage waren, die Ausführung der Aufgabe signifikant im Verlauf der wiederholten Trainingssitzungen zu verbessern. Es ergaben sich jedoch auch hier keine Hinweise dafür, dass die offline tDCS einen Einfluss auf die Leistungsparameter der motorischen Aufgabe, genauer die Geschwindigkeit oder die Genauigkeit, hatte. Die Berechnung der Konsolidierung erfolgte als Differenz zwischen der durchschnittlichen Geschwindigkeit oder Genauigkeit der Sequenzausführung in den ersten zwei Blöcken eines Trainings und der durchschnittlichen Geschwindigkeit oder Genauigkeit der Sequenzausfühunrg in den letzten zwei Blöcken am Ende des vorangegangenen Trainings. Die Differenz wurde dabei so berechnet, dass positive Werte eine Verbesserung anzeigten, während negative Konsolidierungswerte eine Verschlechterung der Sequenzausführung im Vergleich mit der 27 Performanz am Ende der vorangegangenen Sitzung bedeuteten. Eine Messwiederholungs ANOVA mit den Faktoren Intervention und Training für diese Konsolidierungswerte ergab weder bezogen auf die Geschwindigkeit noch auf die Genauigkeit signifikante Werte (alle p ≥ 0.275). Dies zeigt, dass die tDCS nicht in der Lage war die offline Konsolidierung signifikant zu beeinflussen. Des weiteren spricht das Fehlen eines signifikanten Haupteffektes des Faktors Trainingssitzung dafür, dass der Erfolg bei der Konsolidierung nach jeder einzelnen Session vergleichbar war und sich nicht über die Zeit änderte. In Zusammenschau zeigen diese Ergebnisse, dass Personen mit PMS trotz ihrer krankheitsbedingten funktionellen Einschränkungen in der Lage sind, die Ausführung einer motorischen Sequenzlernaufgabe durch wiederholtes Üben signifikant zu verbessern. Hinsichtlich der Frage, ob motorisches Lernen durch offline-tDCS bei Personen mit PMS relevant unterstützt werden kann, zeigen die Ergebnisse, dass die tDCS keinen relevanten zusätzlichen Nutzen, weder auf die Fähigkeit, neue motorische Fertigkeiten online zu verbessern noch diese offline zu konsolidieren, hatte. Ziel zukünftiger Forschung sollte es sein, den zugrunde liegenden Mechanismus des fehlenden Ansprechens bei PMS auf tDCS genauer zu untersuchen, um so die Möglichkeit für die nächsten Schritte in Richtung neuer therapeutischer Optionen zu schaffen.

Feedback, Trainingsplan und individuelle Unterschiede zwischen Lernern sind drei Faktoren die den motorischen Fertigkeitserwerb beeinflussen und wurden in der vorliegenden Dissertation untersucht. Ein besonderer Fokus lag auf den zugrundeliegenden Gehirnprozessen von Feedbackverarbeitung und Handlungsvorbereitung, die mittels ereigniskorrelierter Potenziale (EKPs) untersucht wurden. 120 Teilnehmer trainierten auf virtuelle Zielscheiben zu werfen und wurden in einer Folgesitzung auf Abruf und Transfer getestet. Der Trainingsplan verursachte entweder hohe contextual interference (CI) (randomisiert) oder niedrige CI (geblockt). In einer anschließenden Onlinestudie, bearbeiteten 80% der Teilnehmer eine Untermenge der Raven advanced progressive matrices, die schlussfolgerndes Denken (SD) erfassen. Unter hoher CI hängt besseres SD mit größerem Zuwachs im Training und höherer Performanz in Abruf und Transfer zusammen. Ähnliche Effekte von SD im späten Trainingsverlauf unter niedriger CI lassen darauf schließen, dass Variabilität eine notwendige Voraussetzung für positive Effekte von SD ist. Wir folgern, dass CI das Ausmaß an Praxisvariabilität über den Trainingsverlauf beeinflusst und darüber moduliert, ob Regeln abstrahiert werden (Studie 1). Diese Interpretation wird durch differenzielle Lerneffekte auf EKPs in der Vorbereitungsphase gestützt. Hohe CI führt zu einer stärkeren Abnahme von aufmerksamkeits- und kontrollbezogenen EKPs während der Vorbereitungsphase. Die CNV Amplitude, als Maß motorischer Vorbereitungsaktivität nimmt zu, wenn die Anforderungen in Training und Abruf gleich sind, wie bei niedriger CI. Das spricht für zwei parallele Mechanismen motorischen Lernens, die gemeinsam zur CNV Amplitude beitragen (Studie 2). Wir zeigten außerdem, dass sich graduelle Verarbeitung positiven Performanz-Feedbacks in der Variation der Amplitude der Reward Positivity widerspiegelt (Studie 3). / Feedback, training schedule and individual differences between learners influence the acquisition of motor skills and were investigated in the present thesis. A special focus was on brain processes underlying feedback processing and motor preparation, investigated using event related potentials (ERPs). 120 participants trained to throw at virtual targets and were tested for retention and transfer. Training schedule was manipulated with half of the participants practicing under high contextual interference (CI) (randomized training) and the other half under low CI (blocked training). In a follow-up online study, 80% of the participants completed a subset of the Raven advanced progressive matrices, testing reasoning ability. Under high CI, participants’ reasoning ability was related to higher performance increase during training and higher subsequent performance in retention and transfer. Similar effects in late stages of low CI training indicate, that variability is a necessary prerequisite for beneficial effects of reasoning ability. We conclude, that CI affects the amount of variability of practice across the course of training and the abstraction of rules (Study 1). Differential learning effects on ERPs in the preparatory phase foster this interpretation. High CI shows a larger decline in attention- and control-related ERPs than low CI. CNV amplitude, as a measure of motor preparatory activity, increases with learning only, when attention demands of training and retention are similar, as in low CI training. This points to two parallel mechanisms in motor learning, with a cognitive and a motor processor, mutually contributing to CNV amplitude (Study 2). In the framework of the “reinforcement learning theory of the error related negativity”, we showed, that positive performance feedback is processed gradually and that this processing is reflected in varying amplitudes of reward positivity (Study 3). Together these results provide new insights on motor learning.