Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de la coagulation sanguine et de la formation de thrombus dans des conditions normales et pathologiques. La coagulation sanguine est un mécanisme défensif qui empêche la perte de sang suite à la rupture des tissus endothéliaux. C'est un processus complexe qui est règlementé par différents mécanismes mécaniques et biochimiques. La formation du caillot sanguin a lieu dans l'écoulement sanguin. Dans ce contexte, l'écoulement à faible taux de cisaillement stimule la croissance du caillot tandis que la circulation sanguine à fort taux de cisaillement la limite. Les désordres qui affectent le système de coagulation du sang peuvent provoquer différentes anomalies telles que la thrombose (coagulation exagérée) ou les saignements (insuffisance de coagulation). Dans la première partie de la thèse, nous présentons un modèle mathématique de coagulation sanguine. Le modèle capture la dynamique essentielle de la croissance du caillot dans le plasma et le flux sanguin quiescent. Ce modèle peut être réduit à un modèle qui consiste en une équation de génération de thrombine et qui donne approximativement les mêmes résultats. Nous avons utilisé des simulations numériques en plus de l'analyse mathématique pour montrer l'existence de différents régimes de coagulation sanguine. Nous spécifions les conditions pour ces régimes sur différents paramètres pathophysiologiques du modèle. Ensuite, nous quantifions les effets de divers mécanismes sur la croissance du caillot comme le flux sanguin et l'agrégation plaquettaire. La partie suivante de la thèse étudie certaines des anomalies du système de coagulation sanguine. Nous commençons par étudier le développement de la thrombose chez les patients présentant une carence en antihrombine ou l'une des maladies inflammatoires. Nous déterminons le seuil de l'antithrombine qui provoque la thrombose et nous quantifions l'effet des cytokines inflammatoires sur le processus de coagulation. Puis, nous étudions la compensation de la perte du sang après un saignement en utilisant un modèle multi-échelles qui décrit en particulier l'érythropoïèse et la production de l'hémoglobine. Ensuite, nous évaluons le risque de thrombose chez les patients atteints de cancer (le myélome multiple en particulier) et le VIH en combinant les résultats du modèle de coagulation sanguine avec les produits des modèles hybrides (discret-continues) multi-échelles des systèmes physiologiques correspondants. Finalement, quelques applications cliniques possibles de la modélisation de la coagulation sanguine sont présentées. En combinant le modèle de formation du caillot avec les modèles pharmacocinétiques pharmacodynamiques (PK-PD) des médicaments anticoagulants, nous quantifions l'action de ces traitements et nous prédisons leur effet sur des patients individuels / This thesis is devoted to the mathematical modelling of blood coagulation and clot formation under flow in normal and pathological conditions. Blood coagulation is a defensive mechanism that prevents the loss of blood upon the rupture of endothelial tissues. It is a complex process that is regulated by different mechanical and biochemical mechanisms. The formation of the blood clot takes place in blood flow. In this context, low-shear flow stimulates clot growth while high-shear blood circulation limits it. The disorders that affect the blood clotting system can provoke different abnormalities such thrombosis (exaggerated clotting) or bleeding (insufficient clotting). In the first part of the thesis, we introduce a mathematical model of blood coagulation. The model captures the essential dynamics of clot growth in quiescent plasma and blood flow. The model can be reduced to a one equation model of thrombin generation that gives approximately the same results. We used both numerical simulations and mathematical investigation to show the existence of different regimes of blood coagulation. We specify the conditions of these regimes on various pathophysiological parameters of the model. Then, we quantify the effects of various mechanisms on clot growth such as blood flow and platelet aggregation. The next part of the thesis studies some of the abnormalities of the blood clotting system. We begin by investigating the development of thrombosis in patients with antihrombin deficiency and inflammatory diseases. We determine the thrombosis threshold on antithrombin and quantify the effect of inflammatory cytokines on the coagulation process. Next, we study the recovery from blood loss following bleeding using a multiscale model which focuses on erythropoiesis and hemoglobin production. Then, we evaluate the risk of thrombosis in patients with cancer (multiple myeloma in particular) and HIV by combining the blood coagulation model results with the output of hybrid multiscale models of the corresponding physiological system. Finally, possible clinical applications of the blood coagulation modelling are provided. By combining clot formation model with pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) models of anticoagulant drugs, we quantify the action of these treatments and predict their effect on individual patients

Les besoins grandissants de prévisions robustes pour des systèmes complexes conduisent à introduire des modèles mathématiques considérant un nombre croissant de paramètres. Au temps s'ajoutent l'espace, l'aléa, les échelles de dynamiques, donnant lieu à des modèles stochastiques multi-échelles avec dépendance spatiale (modèles spatiaux). Cependant, l'explosion du temps de simulation de tels modèles complique leur utilisation. Leur analyse difficile a néanmoins permis, pour les modèles à une échelle, de développer des outils puissants: loi des grands nombres (LGN), théorème central limite (TCL), ..., puis d'en dériver des modèles simplifiés et algorithmes accélérés. Dans le processus de dérivation, des modèles et algorithmes dits hybrides ont vu le jour dans le cas multi-échelle, mais sans analyse rigoureuse préalable, soulevant ainsi la question d'approximation hybride dont la consistance constitue l'une des motivations principales de cette thèse.En 2012, Crudu, Debussche, Muller et Radulescu établissent des critères d'approximation hybride pour des modèles homogènes en espace de réseaux de régulation de gènes. Le but de cette thèse est de compléter leur travail et le généraliser à un cadre spatial.Nous avons développé et simplifié différents modèles, tous des processus de Markov de sauts pures à temps continu. La démarche met en avant, d'une part, des conditions d'approximations déterministes par des solutions d'équations d'évolution (type réaction-advection-diffusion), et, d'autre part, des conditions d'approximations hybrides par des processus stochastiques hybrides. Dans le cadre des réseaux de réactions biochimiques, un TCL est établi. Il correspond à une approximation hybride d'un modèle homogène simplifié à deux échelles de temps (suivant Crudu et al.). Puis, une LGN est obtenue pour un modèle spatial à deux échelles de temps. Ensuite, une approximation hybride est établie pour un modèle spatial à deux échelles de dynamique en temps et en espace. Enfin, des comportements asymptotiques en grandes populations et en temps long sont présentés pour un modèle d'épidémie de choléra, via une LGN suivie d'une borne supérieure pour les sous-ensembles compacts, dans le cadre d'un principe de grande déviation (PGD) correspondant.À l'avenir, il serait intéressant, entre autres, de varier la géométrie spatiale, de généraliser le TCL, de compléter les estimations du PGD, et d'explorer des systèmes complexes issus d'autres domaines. / The growing needs of precise predictions for complex systems lead to introducing stronger mathematical models, taking into account an increasing number of parameters added to time: space, stochasticity, scales of dynamics. Combining these parameters gives rise to spatial --or spatially inhomogeneous-- multiscale stochastic models. However, such models are difficult to study and their simulation is extremely time consuming, making their use not easy. Still, their analysis has allowed one to develop powerful tools for one scale models, among which are the law of large numbers (LLN) and the central limit theorem (CLT), and, afterward, to derive simpler models and accelrated algorithms. In that deduction process, the so-called hybrid models and algorithms have arisen in the multiscale case, but without any prior rigorous analysis. The question of hybrid approximation then shows up, and its consistency is a particularly important motivation of this PhD thesis.In 2012, criteria for hybrid approximations of some homogeneous regulation gene network models were established by Crudu, Debussche, Muller and Radulescu. The aim of this PhD thesis is to complete their work and generalize it afterward to a spatial framework.We have developed and simplified different models. They all are time continuous pure jump Markov processes. The approach points out the conditions allowing on the the one hand deterministic approximations by solutions of evolution equations of type reaction-advection-diffusion, and, on the other hand, hybrid approximations by hybrid stochastic processes. In the field of biochemical reaction networks, we establish a CLT. It corresponds to a hybrid approximation of a simplified homogeneous model (due to Crudu et al.). Then a LLN is obtained for a spatial model with two time scales. Afterward, a hybrid approximation is established, for a two time-space scales spatial model. Finally, the asymptotic behaviour in large population and long time are respectively presented for a model of cholera epidemic, through a LLN followed by the upper bound for compact sets, in the context of a corresponding large deviation principle (LDP).Interesting future works would be, among others, to study other spatial geometries, to generalize the CLT, to complete the LDP estimates, and to study complex systems from other fields.

Dans cette thèse, des techniques d’homogénéisation multi-échelles sont proposées pour l’analyse des vibrations des matériaux composites viscoélastiques. Dans la première partie, la Méthode Asymptotique à Deux Echelles (MADE) est proposée pour la modélisation des vibrations des longues structures sandwichs viscoélastiques répétitives. Pour ce type de structures les pulsations amorties correspondant aux modes propres de vibration sont regroupées en paquets bien distincts. La MADE décompose le problème initial de grande taille en deux problèmes de petites tailles. Le premier est défini sur quelques cellules de base et le second est une équation différentielle d’amplitude à coefficients complexes. La résolution de ces problèmes permet de déterminer les propriétés amortissantes correspondant aux modes de début et de fin de paquet de la structure tout en évitant la discrétisation de toute la structure. Pour les structures dont les coeurs ont un module d’Young dépendant de la fréquence, le problème non linéaire formulé sur les cellules de bases est résolu par l’approche diamant. Les modèles ADF et à dérivées fractionnaires ont été considérés dans les tests numériques. En utilisant la MADE, on évite la discrétisation de toute la structure, ce qui permet donc de réduire considérablement le temps de calcul ainsi que l’espace mémoire CPU nécessaires. L’approche proposée a été validée en comparant les résultats à ceux de la simulation éléments finis basée sur la discrétisation de toute la structure, et utilisant l’approche diamant. Dans la seconde partie de cette thèse, la méthode des éléments finis multi-échelles (EF2) a été développée pour le calcul des propriétés modales des structures à matériaux hétérogènes viscoélastiques en terme de fréquences amorties et amortissements modaux. Dans le principe de l’approche EF2, le problème de vibration est formulé à deux échelles : l’échelle de la structure globale (échelle macroscopique) et l’échelle d’un VER minutieusement choisi (échelle microscopique). Le problème à résoudre à l’échelle microscopique est un problème non linéaire alors que le problème à résoudre à l’échelle macroscopique est un problème linéaire. La non linéarité à l’échelle microscopique est introduite par la dépendance en fréquence du module d’Young des matériaux des phases viscoélastiques. Le problème non linéaire ainsi généré à l’échelle microscopique est résolu grâce à la MAN et ses outils de différentiation automatique réalisés sous Matlab, Fortran et C++. Un outil numérique, générique, robuste, peu coûteux en temps de calcul et espace mémoire CPU, de résolution des problèmes de vibrations non amorties des structures composites viscoélastique est ainsi mis en place. Le modèle viscoélastique à module constant ainsi que des modèles à modules dépendant de la fréquence notamment le modèle ADF et le modèle à dérivées fractionnaires ont été considérés pour les tests numériques de validation. Les comparaisons avec les résultats ABAQUS ont confirmé l’efficacité du code propos é. Le modèle est ensuite utilisé pour le calcul des propriétés amortissantes des structures sandwichs viscoélastiques à coeur composite. Les capacités de la nouvelle approche à concevoir des structures sandwichs viscoélastiques à coeur composite et à haut pouvoir amortissant ont été testées avec succès à travers l’étude de l’influence des différents paramètres des inclusions sur les propriétés amortissantes d’une structure sandwich viscoélastique à coeur composite / In this thesis, multiscale homogenization techniques are proposed for vibration analysis of structures with viscoelastic composite materials. In the first part, the Double Scale Asymptotic Method is proposed for vibration modeling of large repetitive viscoelastic sandwich structures. For this kind of structures, la eigenfrequencies are closely located in well separated packets. The DSAM splits the initial problem of large size into two problems of relatively small sizes. The first problem is posed on few basic cells, and the second one is an amplitude equation with complex coefficients. The resolution of these equations permits to compute the damping properties that correspond to the beginning and the end of every packets of eigenmodes. In case of structure with frequency dependent Young modulus in the core, the diamant approach is used to solve the nonlinear problem posed on basic cells. The ADF and fractional derivative models are considered in numerical tests. By using the DSAM, one avoid the discretization of the whole structure, and the computation time and needed CPU memory are thus reduced. The proposed method is validated by comparing its results with those of the direct finite element method using the diamant approach. In the second part of this thesis, the multiscale finite element method (FE2) is proposed for computation of modal properties (resonant frequency and modal loss factors) of structures with composite materials. In the principle of the (FE2) method, the vibration problem is formulated at two scales: the scale of the whole structure (macroscopic scale) and the scale of a Representative Volume Element (RVE) considered as the microscopic scale. The microscopic problem is a nonlinear one and the macroscopic problem is linear. The nonlinearity at the microscopic scale is introduced by the frequency dependence of the Young modulus of the viscoelastic phases. This nonlinear problem is solved by the Asymptotic Numerical Method and its automatic differentiation tools realizable in Matlab, Fortran or C++. From this approach, numerical tool that is generic, flexible, robust and inexpensive in term of CPU time and memory is proposed for vibration analysis of viscoelastic structures. The constant Young modulus and frequency dependent Young modulus are considered in validation tests. The results of numerical simulation with ABAQUS are used are reference. The model is then used to compute the modal properties of sandwich structure with viscoelastic composite core. To test the capacities of the proposed approach to design sandwich viscoelastic structure with high damping properties, the influence of parameters of the inclusions are studied

Cette thèse propose différentes méthodes théoriques et numériques pour simuler à coût réduit le comportement des plasmas ou des faisceaux de particules chargées sous l’action d’un champ magnétique fort. Outre le champ magnétique externe, chaque particule est soumise à champ électromagnétique créé par les particules elles-mêmes. Dans les modèles cinétiques, les particules sont représentées par une fonction de distribution f(x,v,t) qui vérifie l’équation de Vlasov. Afin de déterminer le champ électromagnétique, cette équation est couplée aux équations de Maxwell ou de Poisson. L’aspect champ magnétique fort est alors pris en compte par un dimensionnement adéquat qui fait apparaître un paramètre de perturbation singulière 1/ε. / This thesis is devoted to the study of charged particle beams under the action of strong magnetic fields. In addition to the external magnetic field, each particle is submitted to an electromagnetic field created by the particles themselves. In kinetic models, the particles are represented by a distribution function f(x,v,t) solution of the Vlasov equation. To determine the electromagnetic field, this equation is coupled with the Maxwell equations or with the Poisson equation. The strong magnetic field assumption is translated by a scaling wich introduces a singular perturbation parameter 1/ε.

Dans ce travail, nous proposons de suivre une approche multi-échelles pour simuler des propriétés spatiales des réservoirs, permettant d'intégrer des données directes (observation de puits) ou indirectes (sismique et données de production) de résolutions différentes. Deux paramétrisations sont utilisées pour résoudre ce problème: les ondelettes et les pyramides gaussiennes. A l'aide de ces paramétrisations, nous démontrons les avantages de l'approche multi-échelles sur deux types de problèmes d'estimations des incertitudes basés sur la minimisation d'une distance. Le premier problème traite de la simulation de propriétés à partir d'un algorithme de géostatistique multipoints. Il est montré que l'approche multi-échelles basée sur les pyramides gaussiennes améliore la qualité des réalisations générées, respecte davantage les données et réduit les temps de calculs par rapport à l'approche standard. Le second problème traite de la préservation des modèles a priori lors de l'assimilation des données d'historique de production. Pour re-paramétriser le problème, nous développons une transformée en ondelette 3D applicable à des grilles stratigraphiques complexes de réservoir, possédant des cellules mortes ou de volume négligeable. Afin d'estimer les incertitudes liées à l'aspect mal posé du problème inverse, une méthode d'optimisation basée ensemble est intégrée dans l'approche multi-échelles de calage historique. A l'aide de plusieurs exemples d'applications, nous montrons que l'inversion multi-échelles permet de mieux préserver les modèles a priori et est moins assujettie au bruit que les approches standards, tout en respectant aussi bien les données de conditionnement. / In this work, we propose to follow a multi-scale approach for spatial reservoir properties characterization using direct (well observations) and indirect (seismic and production history) data at different resolutions. Two decompositions are used to parameterize the problem: the wavelets and the Gaussian pyramids. Using these parameterizations, we show the advantages of the multi-scale approach with two uncertainty quantification problems based on minimization. The first one concerns the simulation of property fields from a multiple points geostatistics algorithm. It is shown that the multi-scale approach based on Gaussian pyramids improves the quality of the output realizations, the match of the conditioning data and the computational time compared to the standard approach. The second problem concerns the preservation of the prior models during the assimilation of the production history. In order to re-parameterize the problem, we develop a new 3D grid adaptive wavelet transform, which can be used on complex reservoir grids containing dead or zero volume cells. An ensemble-based optimization method is integrated in the multi-scale history matching approach, so that an estimation of the uncertainty is obtained at the end of the optimization. This method is applied on several application examples where we observe that the final realizations better preserve the spatial distribution of the prior models and are less noisy than the realizations updated using a standard approach, while matching the production data equally well.

Selon des études comportementales, les comportements complexes sont des processus multi-échelles, souvent composés de sous-éléments (unités fonctionnelles ou primitives). Cette thèse propose des architectures fonctionnelles afin de représenter la structure dynamique des unités fonctionnelles ainsi que celle des comportements multi-échelles résultants. Dans un premier temps, des unités fonctionnelles sont modélisées comme des flux structurés de faible dimension dans l'espace de phase (modes de fonctionnement). Des dynamiques supplémen-taires (signaux opérationnels) opèrent sur ces modes de fonctionnement faisant émerger des comportements complexes et sont classifiés selon la séparation entre leur échelle temporelle et celle des modes. Ensuite, des mesures de complexité, appliquées sur des architectures dis-tinctes composant un mouvement simple, révèlent un compromis entre la complexité des modes de fonctionnement et celle des signaux opérationnels. Celui-ci dépend de la séparation entre leurs échelles temporelles et soutient l'efficacité des architectures utilisant des modes non triviaux. Dans un deuxième temps, une architecture pour le comportement séquentiel (ici l'écriture) est construite via le couplage des modes de fonctionnement (réalisant des lettres) et des signaux opérationnels, ceux-ci beaucoup plus lents ou beaucoup plus rapides. Ainsi, l'importance des interactions entre les échelles temporelles pour l'organisation du comporte-ment est illustrée. Enfin, les contributions des modes et des signaux sur la sortie de l'architec-ture sont déterminées. Ceci semble être uniquement possible grâce à l'analyse du flux de phase (c'est-à-dire, non pas à partir des trajectoires dans l'espace de phase ni des séries temporelles). / Behavioural studies suggest that complex behaviours are multiscale processes, which may be composed of elementary ones (units or primitives). Traditional approaches to cognitive mod-elling generally employ reductionistic (mostly static) representations and computations of simplistic dynamics. The thesis proposes functional architectures to capture the dynamical structure of both functional units and the composite multiscale behaviours. First, a mathe-matical formalism of functional units as low dimensional, structured flows in phase space is introduced (functional modes). Second, additional dynamics (operational signals), which act upon functional modes for complex behaviours to emerge, are classified according to the separation between their characteristic time scale and the one of modes. Then, complexity measures are applied to distinct architectures for a simple composite movement and reveal a trade off between the complexities of functional modes and operational signals, depending on their time scale separation (in support of the control effectiveness of architectures employing non trivial modes). Subsequently, an architecture for serial behaviour (along the example of handwriting) is demonstrated, comprising of functional modes implementing characters, and operational signals much slower (establishing a mode competition and ‘binding’ modes into sequences) or much faster (as meaningful perturbations). All components being coupled, the importance of time scale interactions for behavioural organization is illustrated. Finally, the contributions of modes and signals to the output are recovered, appearing to be possible only through analysis of the output phase flow (i.e., not from trajectories in phase space or time).