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Lamin A and lamin C are differentially dysfunctional in autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophyMotsch, Isabell. Unknown Date (has links) (PDF)
University, Diss., 2005--Würzburg.
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Einfluss des Keimzellmosaiks auf die Segregation bei den Muskeldystrophien Duchenne und Becker / The Influence of germline mosaicism to the muscular dystrophies Duchenne and BeckerLuber, Verena January 2010 (has links) (PDF)
Schätzung der Segregation beim Keimzellmosaik in Familien mit DMD/BMD anhand ausgewählter Stammbäume zur Verbesserung der Situation in der genetischen Beratung / Estimation of the segregation in DMD/BMD-families with germ-line mosaicism with the help of selected pedigrees to improve the situation in genetic counseling
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Lamin A and lamin C are differentially dysfunctional in autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy / Lamin A und Lamin C sind funktional unterschiedlich von der Emery-Dreifuss Muskeldystrophie betroffenMotsch, Isabell January 2005 (has links) (PDF)
Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) is a rare genetic disorder characterised by early contractures of the elbows, Achilles tendons and spine, slowly progressive muscle wasting and cardiomyopathy associated with cardiac conduction defect. The autosomal dominant form is caused by mutations in the LMNA gene which gives rise to lamin A and lamin C proteins by alternative splicing. These A-type lamins, together with B-type lamins, form the nuclear lamina, a network of intermediate filament proteins underlining the nuclear envelope. In order to ascertain the role lamin A and C separately contribute to the molecular phenotype, we analysed ten LMNA mutations and one single nucleotide polymorphism (SNP) in transfection studies in COS7 fibroblasts and, partially, in C2C12 myoblasts. The EGFP or DsRed2 tagged lamins were exogenously expressed either individually or both A-types together and examined by light and electron microscopy. The protein mobility of lamin A mutants was determined by FRAP analysis. Additionally, a co-immunoprecipitation binding assay of in vitro synthesised A-type lamins and emerin was performed.Eight of the LMNA mutations (R50S, R133P, E358K, E358K+C<T1698, E361K, R527P, L530P, R541S and G602S) and the SNP C<T1698, when expressed in lamin A, exhibited a range of nuclear mis-localisation patterns from a wild type phenotype to the formation of nuclear aggregates. Two mutations (T150P and delQ355) led to the severe mis-localisation of the exogenous protein and additionally affected nuclear envelope reassembly and mid-body protein composition after mitosis. Exogenously expressed DsRed2 tagged wild type and mutant lamin C was only inserted into the nuclear lamina if co-expressed with the equivalent EGFP tagged lamin A construct, except for the T150P mutation which prevented either lamin from reaching the nuclear lamina. The T150P, R527P and L530P mutations reduced the ability of lamin A, but not lamin C from binding to emerin. These data indicate that mutations in the rod domain of lamin A mainly impair its function as a structural protein, whereas mutations of the globular tail domain appear to disrupt protein-protein interactions important for gene regulation and signal transduction processes. In addition, our results suggest specific functional roles for the emerin-lamin A and emerin-lamin C containing protein complexes; this is the first report to propose that the A-type lamin mutations may be differentially dysfunctional for the same LMNA mutation. / Die Emery-Dreifuss Muskeldystrophie, ein seltene genetische Erkrankung, ist gekennzeichnet durch frühzeitige Sehnenverkürzung im Ellenbogen, an der Achillessehne und am Rückgrat, einen langsam fortschreitenden Muskelschwund sowie einer Kardiomyopathie mit Herzreizleitungsstörungen. Die autosomal-dominante Form wird von Mutationen im LMNA-Gen verursacht, welches durch alternatives Spleißen die Laminproteine A und C hervorbringt. Diese sogenannten A-Typ Lamine bilden zusammen mit den B-Typ Laminen die Kernlamina, ein Netzwerk aus Intermediär-filamentproteinen, welches innen an der Kernhülle anliegt. Um festzustellen, inwiefern Lamin A und Lamin C jeweils einzeln zum molekularen Phänotyp beitragen, wurden zehn LMNA-Mutationen und ein Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) in Transfektionsstudien mit COS7-Fibroblasten, und teilweise auch C2C12-Myoblasten, analysiert. Die EGFP- oder DsRed2-markierten Lamine wurden entweder einzeln oder beide A-Typ Lamine zusammen exogen exprimiert und sowohl licht- als auch elektronenmikroskopisch untersucht. Die Beweglichkeit von Lamin A-Mutanten in der Kernlamina wurde durch FRAP-Analyse ermittelt und zusätzlich Ko-Immunpräzipitationsbindungsstudien mit in vitro hergestellten A-Typ Laminproteinen und Emerin durchgeführt. Exprimiert in Lamin A wiesen acht Mutationen (R50S, R133P, E358K, E358K+ C<T1698, E361K, R527P, L530P, R541S und G602S) sowie der SNP C<T1698 eine große Bandbreite an Fehl-verteilungsmustern im Kern auf, welche von der wildtypischen Verteilung bis zur Bildung von Proteinaggregaten im Kern reichte. Zwei Mutationen (T150P und delQ355) führten zu extremer Mislokalisation des exogenen Proteins und beeinflussten außerdem den Wiederaufbau der Kernhülle nach der Mitose sowie die Proteinzusammensetzung des Mid-bodies. Sowohl der Wildtyp als auch alle Mutanten von DsRed2-markiertem Lamin C wurde nur in die Kernlamina eingebaut, wenn gleichzeitig auch dessen Lamin A-Gegenstück (EGFP-markiert) exogen exprimiert wurde. Als Ausnahme verhinderte die Mutation T150P den Einbau beider A-Typ Lamine in die Lamina. Die LMNA-Mutationen T150P, R527P und L530P verringerten die Bindung von Emerin an Lamin A, aber nicht die an Lamin C. Diese Daten deuten darauf hin, dass Mutationen in der stäbchenförmigen Domäne von Lamin A hauptsächlich dessen Funktion als Strukturprotein beeinträchtigen, wohingegen Mutationen in der globulären Schwanzdomäne Protein-Protein-Interaktionen zu behindern scheinen, die bei der Genregulation und Signaltransduktion von Bedeutung sind. Zusätzlich schlagen diese Ergebnisse spezifische funktionelle Rollen für die Emerin-Lamin A und Emerin-Lamin C-Proteinkomplexe vor, was darauf schließen lässt, dass die beiden A-Typ Lamine durch dieselbe LMNA-Mutation unterschiedlich in ihrer Funktion gestört werden.
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Berechnung des Verhältnisses k der Mutationsraten von Spermatogenese zu Oogenese bei Muskeldystrophie Duchenne / Considerations on different mutation rates in spermatogenesis and oogenesis in Duchenne muscular dystrophySchäfer, Christina January 2014 (has links) (PDF)
Muskeldystrophie Duchenne (DMD) (Xp21.2) und gehört mit 1:3500 männlichen Geburten zu den häufigsten genetisch-determinierten Erkrankungen. DMD ist bis heute nicht heilbar. Die genetische Beratung ist Teil der Betreuung dieser Patienten und bezieht auch die heterozygotenwahrscheinlichkeit weiblicher Angehöriger
mit ein. Für die Risikoberechnung zum Überträgerstatus weiblicher Angehöriger von DMD-Patienten sind neben Stammbauminformationen und Enzymwerten Verhältnisse der Mutationsraten ( k -Werte) essentiell, welche die
unterschiedliche Entstehungswahrscheinlichkeit der einzelnen Mutationstypen (Deletion, Duplikation, Punktmutation) in Spermatogenese oder Oogenese
beschreiben.Die Bestimmung des Verhältnisses k der Mutationsraten zeigte, dass einerseits Deletionen im Dystrophin-Gen viel häufiger großmütterlichen
Ursprungs (k Deletion ≈ 0,26) und andererseits Punktmutationen im Dystrophin-Gen meist großväterlichen Ursprungs (k Punktmutation ≈ 2,8) sind. / Duchenne muscular dystrophy (DMD) (X-linked recessive; Xp21.2) is one of the most common genetic disorders. Genetic counselling is an important part of medical care of these patients and their families. Carrier determination for Duchenne muscular dystrophy includes pedigree information and CK (Creatinkinase) - levels as well as male to female mutation rates depending on type of mutation (deletion, duplication and point mutation). Analysis of data from the Institute of Medical and Molecular Genetics showed that the vast majority of deletions are of grandmaternal origin (k deletion = 0,26) whereas point mutations rates are higher in spermatogenesis (k point mutation = 2,8).
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Die Häufigkeiten der Mutationstypen und deren Verteilung im Dystrophin-Gen / The Frequency of the Mutation Types and their Distribution in the Dystrophin GeneGahn, Carolin January 2010 (has links) (PDF)
Die progressiven Muskeldystrophien Duchenne (DMD) und Becker (BMD) entstehen durch verschiedene Mutationstypen (Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen) im Dystrophin-Gen, welches als größtes Gen des Menschen 79 Exons aufweist und sich auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms befindet. Es wurden Daten von 1365 Personen bezüglich der Häufigkeit der Mutationstypen sowie der Verteilung der einzelnen Mutationen auf die Exons des Dystrophin-Gens ausgewertet. Hieraus konnte ermittelt werden, dass sich bei 780 männlichen Patienten mit gesicherter Diagnose zu 65 Prozent Deletionen, 9 Prozent Duplikationen und 26 Prozent Punktmutationen nachweisen ließen. Desweiteren wurde gezeigt, dass sich bei der Verteilung der Deletionen auf das Dystrophin-Gen zwei hot spot Regionen finden, eine größere im Bereich der Exons 45 - 54 und eine kleinere im Bereich 11 - 20. Die Duplikationen weisen eine Häufung der betroffenen Exons am Anfang des Gens auf, wobei Exon 2 am häufigsten das erste betroffene Exon darstellt. Die Punktmutationen dagegen verteilen sich zufällig über das Gen. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass hinsichtlich der Verteilung der gleichen Mutationen auf das Dystrophin-Gen zwischen einer Gruppe von männlichen Patienten und der Gesamtheit aller Probanden einschließlich Konduktorinnen keine Unterschiede bestehen. Dagegen unterschieden sich die verschiedenen Mutationstypen im Vergleich miteinander hinsichtlich ihrer Verteilung auf das Dystrophin-Gen. Bei der Untersuchung der geographischen Verteilung der DMD und BMD konnte lediglich bei den Duplikationen eine Gleichverteilung in Deutschland bestätigt werden. / The progressive muscular dystrophies Duchenne (DMD) and Becker (BMD) originate from different mutation types (deletions, duplications, point mutations) in the dystrophin gene, the biggest human gene, which has 79 exons and is located on the short arm of the X-chromosome. Data of 1365 people were evaluated with regard to the frequency of the mutation types as well as the distribution of mutations over the exons of the dystrophin gene. We found that in 780 male patients with secured diagnosis, there were deletions in 65 percent of the cases, duplications in 9 percent and point mutations in 26 percent. Furthermore it was shown that the distribution of deletions in the dystrophin gene shows two hot spot regions, a larger one in the area of exons 45 - 54 and a smaller one in the area of exons 11 - 20. Duplications showed an accumulation of affected exons at the beginning of the gene, with exon 2 being the first affected exon most often. Point mutations in contrast are distributed over the gene randomly. Moreover it was found out that the distribution of mutations in the dystrophin gene did not differ between a group of male patients and the group of all patients including female carriers, whereas mutation types differed regarding their dissemination over the dystrophin gene. With the analysis of the geographic distribution of DMD and BMD a uniform geographical distribution over Germany could be confirmed merely with duplications.
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Common and distinct immunological aspects in acquired inflammatory myopathies and inherited muscular dystrophyPreuße, Corinna 08 December 2014 (has links)
Die heterogene Gruppe der Myopathien kann sowohl die Funktion des Muskels beeinflussen, als auch andere Organsysteme. Erworbenen Muskelerkrankungen sind theoretisch behandelbar, jedoch stehen zumeist nur sehr unspezifische Behandlungsoptionen zur Verfügung, während für vererbte Formen bisher keine kausalen Therapiemöglichkeiten bekannt sind. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene Muskelerkrankungen untersucht. Gemeinsam ist ihnen ein jeweils charakteristischer Einstrom von Entzündungszellen, wobei die Zusammensetzung des Zellinfiltrates (z.B. Lymphozyten oder Makrophagen) bei den verschieden Erkrankungen unterschiedlich war. Weiterhin unterscheidet sich das zugrunde liegende Zytokinmilieu für die einzelnen untersuchten Entitäten. Daher war es Ziel der Arbeit, die genauen Interaktionen zwischen den Immunzellen zu untersuchen, sowie die charakteristischen Phänomene der Erkrankungen (Hypoxie, Entzündung und Fibrose). Nekrotisierende Myopathien können sowohl durch eine immun-vermittelte Genese, als auch durch Kontakt mit toxischen Substanzen ausgelöst werden und beide Subgruppen können klar durch morphologische Kriterien, als auch durch spezielle Immunaspekte unterschieden werden. Makrophagen waren hier die vorherrschende Zellpopulation und im gesamten Muskel verteilt. Patienten mit Dermatomyositis dagegen zeigten ein typisches perifaszikuläres Atrophiemuster und hypoxische Effekte, wobei beide Phänomene deutlich ausgeprägter bei juvenilen, als bei adulten Patienten vorkamen. Erbliche Myopathien (z.B. Muskeldystrophie Duchenne) können ebenfalls entzündliche Infiltrate aufweisen und die Entwicklung von Fibrose in der Skelettmuskulatur ist dabei ein Hauptkriterium der Muskelfaserdegeneration. Ein neu entwickelter computer-basierter Algorithmus wurde genutzt, um diese Entwicklung zu quantifizieren. Die Menge an Bindegewebe steigt mit dem Alter der Patienten, während bei älteren Patienten außerdem ein fettgewebiger Umbau ein wichtiger Aspekt der Pathologie war. / The heterogeneous group of myopathies can affect the skeletal muscle or other organ systems and comprise a huge number of different entities. Acquired myopathies are potentially treatable, but there are often only unspecific treatment options, while there is no causative cure for inherited forms of myopathies. In this work, three different entities were analyzed, which all share common aspects of the immune response, but also feature distinct immunological aspects as well. They have an inflammatory part in common, which is mainly regulated by influx of immune cells. However, the composition of these cellular infiltrates (e.g. lymphocytes or macrophages) was varying between the diseases. In addition, the respective cytokine milieu was highly specific in the examined entities. Thus, the aim of the study was to precisely examine interactions between immune cells, and analyze characteristic pathological phenomena (hypoxia, inflammation and fibrosis). Necrotizing myopathies have an immune-mediated background or showed a toxic aetiology and both sub-groups can be distinguished by their morphological characteristics and certain immune aspects. Here macrophages are the predominant cell population and are spread throughout the muscle. Analyses of patients suffering from dermatomyositis showed a typical perifascicular pattern of atrophy, as well as effects of hypoxia and the described features are in general more pronounced in juvenile dermatomyositis than in the adult form. Inherited myopathies (e.g. Duchenne muscular dystrophy) harbor significant inflammatory infiltrates as well and development of fibrosis was a major feature of skeletal muscle degeneration. A computer-based algorithm was used to quantify fibrosis. The amount of connective tissue increased with the age of patients, while at late stage of disease fatty transformation was an additional important issue.
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Palliativversorgung von lebenslimitierenden neurologischen Erkrankungen in Deutschland am Beispiel der Muskeldystrophie DuchenneJanisch, Maria 09 June 2022 (has links)
Hintergrund: Neue, individualisierte symptomatische und kausal orientierte Behandlungsmöglichkeiten haben in den vergangenen Jahren zu einer Veränderung der Krankheitsverläufe und der Langzeitprognose von seltenen neurologischen, zuvor im Kindes- oder Jugendalter lebenslimitierenden Erkrankungen geführt. Für diese Erkrankungen gibt es wenig standardisierte
Behandlungsalgorithmen zur Rolle und Implementierung der spezialisierten Palliativversorgung. Die Muskeldystrophie Duchenne (DMD) gehört zu diesen seltenen, progredienten, lebenslimitierenden neuromuskulären Erkrankungen des Kindes-, Jugend- und zunehmend auch des jungen Erwachsenenalters, die in Deutschland ca. 1.500 Menschen betrifft. Palliativmedizinische Ansätze und Prinzipien sollen gemäß der Erklärung der ACT (Association for Children with Life-Threatening or Terminal Conditions and their Families) bei lebenslimitierenden Erkrankungen ab Diagnosestellung umgesetzt werden. Dies kann sowohl auf der allgemeinen als auch auf der spezialisierten (Palliativ)Versorgungsebene realisiert werden. Fragestellung: In der Studie wird die Palliativversorgung bei Patienten mit DMD und ihrer Familien in Deutschland hinsichtlich der Bedarfe und „unmet needs“, die gesundheitliche Situation und Symptome, die ambulante und stationäre Versorgung, die Einstellungen zu Sterben und Tod sowie die Wahrnehmung von Palliative Care analysiert. Ziel ist die Analyse der Ist-Situation und in Folge die Entwicklung eines kollaborativen integrierten Modells für die Palliativversorgung bei jungen Menschen mit einer lebenslimitierenden neurologischen Erkrankung. Material und Methoden: Ein trianguliertes Mixed-Methods-Design aus (1) qualitativen, (2) quantitativen und (3) versorgungsepidemiologischen Forschungsmethoden wurde umgesetzt. (ad 1) Semistrukturierte Interviews mit Patienten(-familien) wurden geführt und mit der qualitativen Inhaltsanalyse nach Mayring analysiert. (ad 2) Ein Online-Fragebogen an Patienten ab einem Alter von 10 Jahren und deren Familien wurde über das deutsche DMD-Patientenregister und die Universitätskliniken Dresden und Essen versandt. Die erhobenen Daten zur Soziodemografie, gesundheitlichen Situation und Symptomprävalenz, ambulanten und stationären Versorgung, Behandlungszufriedenheit, Kenntnis und Nutzung von Hospiz- und Palliativversorgungsstrukturen sowie die Einstellungen zu Sterben und Tod wurden deskriptiv und interferenzanalytisch untersucht. (ad 3) Die Krankenhausbehandlung der G71.0-Diagnosefälle (Muskeldystrophie) der Jahre 2005 bis 2015 wurde anhand von Mikrodaten der DRG-Statistik umfassend analysiert.
Ergebnisse: Die qualitative Analyse der Interviews mit neun Patienten(-familien) (Mittelwert Patientenalter 20,8 Jahre) ergab Bedarfe hinsichtlich multiprofessioneller Beratung, der Antizipation des Krankheitsverlaufs, passender und verfügbarer Versorgungsstrukturen, der Transition in die Erwachsenenversorgung und des Anliegens, das Lebensende innerhalb der Familie oder mit Ärzten zu thematisieren. Die Stichprobe der quantitativen Analyse (Online-Fragebogen) umfasste 150 Patienten (Rücklaufquote 28 %; entspricht ca. 15 % der deutschen DMD-Patienten ab einem Alter von 10 Jahren; Mittelwert Patientenalter 19,8 Jahre; 13 % gehfähig, 23 % nicht mehr gehfähig bei erhaltener Arm- und Handfunktion, 64 % ohne Gehfähigkeit und Armfunktion; 79 % bei den Eltern lebend; 78 % ausschließlich durch die Familie versorgt). Die Patienten gaben folgende Symptome an: Schmerz (bei 57 % aller Patienten), Fatigue (43 %), Depression (30 %), Obstipation (25 %) und Dyspnoe (7 %). Zur Symptombehandlung machten die Patienten folgende Angaben: Schmerz 71 % ohne bzw. ohne zufriedenstellende Behandlung, Fatigue 84 %, Depression 73 %, Obstipation 56 %, Dyspnoe 40 %. Die medizinischen Primärversorger waren vorrangig Pädiater (45 %) und Allgemeinmediziner (37 %). Bis zum 18. Lebensjahr erfolgte in 92 % der Fälle eine multiprofessionelle Versorgung, ab dem 18. Lebensjahr nur zu 45 %. Die multiprofessionelle Versorgung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Symptomprävalenz oder Frequenz der Krankenhausaufnahmen. Probleme im Transitionsprozess wurden in den Interviews der qualitativen Phase der Studie formuliert und waren auch in der quantitativen Studienphase sowohl für den ambulanten Bereich (Online-Befragung: Weiterversorgung von 26 % der Erwachsenen durch Pädiater) als auch die stationäre Versorgung (DRG-Statistik: Behandlung von 22 % der 20-24-jährigen Patienten in pädiatrischen Fachabteilungen) nachweisbar. In der stationären Versorgung erfolgte laut Online-Befragung (55 % der Patienten mit elektiven und 32 % mit akuten Krankenhausaufenthalten in den zwei Jahren vor dem Befragungszeitpunkt) und der Analyse der DRG-Statistik (2005-2015: pro Jahr ca. 2.100 Krankenhausaufenthalte von Patienten mit Muskeldystrophie [MD] als Haupt- oder Nebendiagnose im Alter von 0-34 Jahren) ein wesentlicher Teil der (Palliativ-)Versorgung. Laut DRG-Statistik gab es die meisten Krankenhausaufenthalte in der Gruppe der 10-19-jährigen; jedoch ist bei den jungen Erwachsenen (20-34 Jahre) ein besonders starker Zuwachs der Zahl der Krankenhausaufnahmen (74 %) zu verzeichnen. Geplante Krankenhauseinweisungen (70 % der Aufnahmen) erfolgten v. a. in den Fachabteilungen Pädiatrie (40 %), Pneumologie (17 %) und Innere Medizin ohne Pneumologie (13 %). Notfälle (30 % der Aufnahmen, Anstieg zwischen 2006 und 2015 über alle Altersgruppen hinweg um 44 %) wurden vorrangig in der Pädiatrie (49 %), Inneren Medizin (20 %) und Chirurgie/Orthopädie (13 %) behandelt. Lediglich 30 % der Krankenhausaufenthalte resultierten aus der Diagnose „Muskeldystrophie“ an sich, bei 70 % lagen andere Hauptdiagnosen (Komplikationen der Muskeldystrophie, Begleiterkrankungen) zugrunde. Die Verweildauer der Patienten lag im Mittel bei 5,5 Tagen; 55 % waren Kurzlieger mit einer Verweildauer von maximal drei Tagen. Pro Jahr verstarben ca. 35 MD-Patienten im Krankenhaus, häufig nach Notfalleinweisungen und v. a. in den Fachabteilungen Innere Medizin (36 %) und Pädiatrie (28 %). Ein Viertel der stationär verstorbenen Patienten war zwischen 15 und 19 Jahre alt, die Hälfte 20 -24 Jahre und ein Drittel 25 - 34 Jahre. Strukturen der Hospiz- und Palliativversorgung waren 70 % aller Online-Befragten bekannt und wurden von 18 % genutzt. Laut DRG-Statistik fanden 6 % aller Krankenhausaufenthalte der MD-Patienten auf Palliativstationen statt, fast ausschließlich bei Patienten mit onkologischen Begleiterkrankungen. Patienten als auch Eltern fühlten sich sehr gut zum Krankheitsverlauf informiert, bei anstehenden Entscheidungsprozessen eingebunden und empfanden die zur Verfügung gestellte Zeit der Behandelnden als ausreichend. Kritischer wurde die erhaltene emotionale Unterstützung bewertet. Die Themen Sterben und Tod wurden in der Arzt-Patienten-Kommunikation selten besprochen. Der Wunsch, Behandlungsentscheidungen im Voraus zu treffen, hatte eine hohe Bedeutung und nahm mit steigendem Lebensalter zu. Internet und soziale Medien wurden zur Krankheitsverarbeitung und -bewältigung zurückhaltend genutzt. Schlussfolgerungen: Die triangulierte Datenanalyse ergibt „unmet needs“ im Symptommanagement, den Notfalleinweisungen in Krankenhäuser, der überwiegenden Pflege durch die Eltern ohne externe Unterstützung, der Transition sowie der ärztlichen Kommunikation über Sterben und Tod. Kompetenzen von Palliativversorgern liegen in den Themenfeldern multiprofessionelle Symptomkontrolle und -behandlung, aufsuchende Koordination, Beratung, Krisenintervention, Unterstützung im stationären Bereich, Kommunikation zur vorausschauenden Planung (Advance Care Planning) und zu Sterben und Tod sowie Versorgung am Lebensende. Komplexe, schwer behandelbare, belastende Symptome trotz optimaler Therapie durch Haus- und Fachärzte, komplexe Versorgungssituationen mit (drohender) Überlastung der Angehörigen oder mit erforderlichem hohen koordinativen Aufwand, Häufung von Krankenhausaufenthalten sowie komplexe stationäre Behandlungssituationen, der Wunsch nach Therapiezielgesprächen oder das Lebensende bieten Schnittstellen für den Einbezug spezialisierter Palliativversorger. Aus der Datenanalyse wurde ein kollaboratives integriertes Modell für die Palliativversorgung bei jungen Menschen mit einer lebenslimitierenden neurologischen Erkrankung entwickelt. Es wurden Schnittstellen und Grenzen der jeweiligen Versorgungsebenen definiert. Demnach können Primärversorger durch spezialisierte Palliativversorger ergänzt werden, um die bestmögliche Lebensqualität von Menschen mit einer DMD umfassend und orientiert an deren Wünschen und Bedürfnissen zu sichern.:1. EINLEITUNG 12
1.1. Die Muskeldystrophie Duchenne 12
1.1.1. Prävalenz 12
1.1.2. Der klinische Verlauf der Muskeldystrophe Duchenne 13
1.1.3. Versorgungssituation von Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland 16
1.2. Palliativversorgung bei der Muskeldystrophie Duchenne 19
1.2.1. Definition 19
1.2.2. Grundlagen 20
1.2.3. Strukturen 21
1.2.4. Empfehlungen 26
1.2.5. Forschungsstand 28
1.3. Versorgungsforschung 33
1.3.1. Teilgebiet der Gesundheitssystemforschung 33
1.3.2. Versorgungsforschung bei Patienten mit einer Muskeldystrophie Duchenne 35
2. ZIELSTELLUNG 37
3. METHODIK 39
3.1. Ethikvotum 40
3.2. Qualitative Forschung 40
3.2.1. Interviews 40
3.2.2. Kohorte 41
3.3. Quantitative Forschung 42
3.3.1. Online-Befragung 42
3.3.2. Kohorte 43
3.4. Versorgungsepidemiologische Forschung 43
3.4.1. Analyse der DRG-Statistik 43
3.4.2. Kohorte 44
4. ERGEBNISSE 47
4.1. Ergebnisse der qualitativen Forschung 47
4.1.1. Soziodemografische Daten und Versorgungssituation 47
4.1.2. Themen und Problemfelder aus Patienten- und Elternsicht 48
4.1.2.1. Bedürfnis nach multiprofessioneller Behandlung 48
4.1.2.2. Antizipation des Krankheitsverlaufs 48
4.1.2.3. Bedürfnis nach passenden und verfügbaren Versorgungsstrukturen 49
4.1.2.4. Umsetzung der Transition 49
4.1.2.5. Wahrnehmung von Palliativ- und Hospizversorgung 50
4.2. Ergebnisse der quantitativen Forschung 56
4.2.1. Kohorte 56
4.2.2. Soziodemografische Daten 57
4.2.2.1. Altersverteilung 57
4.2.2.2. Regionale Verteilung der Wohnorte 57
4.2.2.3. Lebensort 59
4.2.2.4. Pflegerische Versorgung 60
4.2.2.5. Bildungs- und Beschäftigungssituation 61
4.2.2.6. Zusammenfassung 63
4.2.3. Krankheitsstadien und Atemhilfen 64
4.2.4. Symptomprävalenz und -behandlung 65
4.2.4.1. Schmerz 67
4.2.4.2. Fatigue 68
4.2.4.3. Depression 69
4.2.4.4. Obstipation 70
4.2.4.5. Dyspnoe 70
4.2.4.6. Symptombehandlung aus Patientenperspektive 71
4.2.4.7. Zusammenfassung 72
4.2.5. Die ambulante Versorgung 73
4.2.5.1. Die hausärztliche Versorgung 73
4.2.5.2. Die interdisziplinäre und multiprofessionelle Versorgung 74
4.2.5.3. Zusammenfassung 76
4.2.6. Die stationäre Versorgung 77
4.2.6.1. Elektive Krankenhausaufenthalte 77
4.2.6.2. Akute Krankenhausaufenthalte 79
4.2.6.3. Zusammenfassung 82
4.2.7. Einflussfaktoren und Auswirkungen multiprofessioneller Versorgung 83
4.2.7.1. Alter 83
4.2.7.2. Allgemeine ärztliche Versorgung 84
4.2.7.3. Bundesländerspezifische Unterschiede 84
4.2.7.4. Lebensort 85
4.2.7.5. Symptomprävalenz und -behandlung 86
4.2.7.6. Elektive und akute Krankenhausaufenthalte 87
4.2.7.7. Zusammenfassung 90
4.2.8. Palliativversorgung 92
4.2.8.1. Kenntnis und Inanspruchnahme von Strukturen der Palliativversorgung 92
4.2.8.2. Ansprechpartner in gesundheitlichen Krisen 93
4.2.8.3. Haltung zu palliativen Themenfeldern 94
4.2.8.4. Zusammenfassung 96
4.3. Versorgungsepidemiologische Analyse der G71.0-Diagnosefälle der DRG-Statistik der Jahre 2005-2015 97
4.3.1. Kohorte 97
4.3.1.1. Gesamtzahlen 97
4.3.1.2. Altersgruppen 98
4.3.2. Patientenwohnorte und Krankenhausstandorte 100
4.3.2.1. Wohnorte der Patienten 101
4.3.2.2. Krankenhausstandorte 102
4.3.3. Aufnahmeanlässe und Aufnahmegründe 104
4.3.3.1. Aufnahmeanlässe 104
4.3.3.2. Aufnahmegrund 105
4.3.4. Notfalleinweisungen 106
4.3.4.1. Altersgruppen bei Notfalleinweisungen 106
4.3.4.2. Fachabteilungen bei Notfalleinweisungen 108
4.3.5. Komorbiditäten 110
4.3.5.1. Aufnahmebegründende Diagnosen 110
4.3.5.2. Altersverteilung bei den Hauptdiagnosen Muskeldystrophie und respiratorische Insuffizienz 114
4.3.6. Fachabteilungen 115
4.3.6.1. Fachabteilungen mit längster Verweildauer 115
4.3.6.2. Erwachsene Patienten in pädiatrischen Fachabteilungen 117
4.3.7. Verweildauer 118
4.3.7.1. Verweildauer nach Altersgruppen 118
4.3.7.2. Verweildauern bei elektiven Aufnahmen und Notfalleinweisungen 120
4.3.7.3. Verweildauer bei den Hauptdiagnosen Muskeldystrophie und respiratorische Insuffizienz 121
4.3.8. Entlassungsgründe 123
4.3.9. Stationäre Behandlung auf Palliativstationen 123
4.3.10. Versterben im Krankenhaus 125
4.3.11. Zusammenfassung 126
5. DISKUSSION 128
5.1. Die Versorgungssituation junger Menschen mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland – eine Populationsperspektive 128
5.1.1. Soziodemografie: Alter, Wohn- und Lebensort, Pflege und Beschäftigungssituation 128
5.1.2. Stadien der Erkrankung 132
5.2. Die Versorgungssituation von jungen Menschen mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland aus medizinischer Perspektive 134
5.2.1. Symptomprävalenz und -behandlung 134
5.2.2. Ambulante multiprofessionelle Versorgung 138
5.2.3. Stationäre Versorgung 140
5.3. Die Versorgungssituation von Menschen mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland aus der Perspektive der Palliativversorgung 143
5.3.1. Inanspruchnahme von Strukturen der Palliativversorgung 144
5.3.2. Problemstellungen und Unzulänglichkeiten in der Versorgung 146
5.3.2.1. Symptommanagement 147
5.3.2.2. Familiäre Belastung 148
5.3.2.3. Transition 149
5.3.2.4. Emotionale Unterstützung und Kommunikation zu Sterben und Tod 151
5.4. Entwicklung des Modells einer kollaborativen integrierten Palliativversorgung für junge Menschen mit einer lebenslimitierenden neurologischen Erkrankung am Beispiel der Muskeldystrophie Duchenne 153
5.4.1. Themenfeld 1: Symptommanagement 155
5.4.2. Themenfeld 2: Krisenintervention 156
5.4.3. Themenfeld 3: Familiäre Entlastung 157
5.4.4. Themenfeld 4: Koordination 158
5.4.5. Themenfeld 5: Unterstützung bei Krankenhausaufenthalten 159
5.4.6. Themenfeld 6: Advance Care Planning 160
5.4.7. Themenfeld 7: Versorgung am Lebensende 161
5.5. Diskussion des Mixed-Methods-Ansatzes im Kontext der Versorgungsforschung 163
5.5.1. Diskussion des qualitativen Forschungsdesigns 163
5.5.2. Diskussion des quantitativen Forschungsdesigns 164
5.5.3. Diskussion des versorgungsepidemiologischen Analysedesigns 166
5.6. Limitationen der Studie 168
5.6.1. Stichprobenumfang und Repräsentativität 168
5.6.2. Methodik 168
5.7. Ausblick und weitere Forschungsfragen 169
6. ZUSAMMENFASSUNG 171
7. SUMMARY 174
8. LITERATURVERZEICHNIS 177
9. ANHANG 193 / Background: In recent years, new, individualized symptomatic and causally oriented treatment options have led to a change in the course and long-term prognosis of rare neurological diseases that were previously life-limiting in childhood or adolescence. To date, there are few standardized treatment algorithms for the role and implementation of specialized palliative care. (DMD) is one of these rare, progressive, life-limiting neuromuscular diseases of childhood, adolescence, and increasingly young adulthood, affecting approximately 1,500 people in Germany. According to the statement of the ACT (Association for Children with Life-Threatening or Terminal Conditions and their Families), palliative care approaches and principles in life-limiting diseases should be implemented beginning with the moment of diagnosis. This can be put into practice on the general as well as on the specialized (palliative) care level. Research question: The study analyzes palliative care in DMD patients and their families in Germany with regard to needs and unmet needs, health situation and symptoms, outpatient and inpatient care, attitudes toward dying and death, and perceptions of palliative care. The aim is to analyze the current situation and subsequently develop a collaborative integrated model for palliative care in young people with a life-limiting neurological disease. Materials and methods: A mixed-methods design of (1) qualitative, (2) quantitative, and (3) care epidemiological research methods was used. (ad 1) Semi-structured interviews with patients (and their families) were conducted and analyzed using Mayring's qualitative content analysis. (ad 2) An online questionnaire for patients aged 10 years and older and their families was distributed via the German DMD patient registry and the university hospitals of Dresden and Essen. Data collected on socio-demographics, health situation and symptom prevalence, outpatient and inpatient care, treatment satisfaction, knowledge and use of hospice and palliative care structures, and attitudes toward dying and death were analyzed descriptively and by interference analysis. (ad 3) Hospital treatment of G71.0 diagnosis cases (muscular dystrophy) from 2005 to 2015 was comprehensively analyzed using microdata from DRG statistics. Results: The qualitative analysis of the interviews with nine patients (and their families) (mean patient age 20.8 years) revealed needs regarding multi-professional counseling, anticipation of the course of the disease, appropriate and available care structures, transition to adult care, and the desire to talk about the end of life with the family or with physicians. The sample of the quantitative analysis (online questionnaire) included 150 patients (response rate 28%; corresponding to approximately 15% of German DMD patients aged 10 years and older; mean patient age 19.8 years; 13% ambulatory, 23% no longer ambulatory with preserved arm and hand function, 64% without ambulation and arm function; 79% living with parents; 78% cared for exclusively by family). Patients reported the following symptoms: Pain (in 57% of all patients), fatigue (43%), depression (30%), constipation (25%), and dyspnea (7%). Regarding symptom management, patients provided the following information: pain 71% with no or no satisfactory treatment, fatigue 84%, depression 73%, constipation 56%, dyspnea 40%. Primary medical care providers were primarily pediatricians (45%) and general practitioners (37%). Multi-professional care was provided in 92% of cases up to the age of 18, and in only 45% of cases after the age of 18. Multi-professional care had no significant effect on symptom prevalence or frequency of hospital admissions. Problems in the transition process were voiced in the interviews of the qualitative phase of the study and were detectable in the quantitative study phase both in the outpatient setting (online survey: continuing care of 26% of adults by pediatricians) and in inpatient care (DRG statistics: treatment of 22% of 20-24-year-old patients in pediatric departments). Inpatient care provided a substantial amount of (palliative) care according to the online survey (55% of patients with elective and 32% with acute hospitalizations in the 2 years prior to the survey date) and analysis of DRG statistics (2005-2015: approximately 2,100 hospitalizations per year of patients with muscular dystrophy [MD] as a principal or secondary diagnosis aged 0-34 years). According to DRG statistics, most hospitalizations occurred in the 10-19 year old group; however, young adults (20-34 years) experienced a particularly large increase in the number of hospitalizations (74%). Planned hospitalizations (70% of admissions) occurred primarily in the departments of pediatrics (40%), pulmonology (17%), and internal medicine excluding pulmonology (13%). Emergency cases (30 % of admissions, increase of 44 % between 2006 and 2015 across all age groups) were primarily treated in pediatrics (49 %), internal medicine (20 %), and surgery/orthopedics (13 %). Only 30% of hospitalizations resulted from the diagnosis of muscular dystrophy per se; 70% were due to other main diagnoses (complications of muscular dystrophy, concomitant diseases). The average length of stay of the patients was 5.5 days; 55 % were short-stay patients with a maximum length of stay of three days. Approximately 35 MD patients died in the hospital each year, often after emergency admissions and primarily in the departments of internal medicine (36%) and pediatrics (28%). One quarter of the inpatients who died were between 15 and 19 years of age, half of them 20-24 years, and one 25-34 years. Hospice and palliative care structures were known to 70% of all online respondents and used by 18%. According to DRG statistics, 6% of all hospitalizations of MD patients took place in palliative care units, almost exclusively for patients with oncological comorbidities. Patients as well as parents felt very well informed about the course of the disease, involved in upcoming decision-making processes, and felt that the time provided by the treating staff was sufficient. The emotional support received was evaluated more critically. The topics of dying and death were rarely discussed in doctor-patient communication. The desire to make treatment decisions in advance had high importance and increased with advancing age. Internet and social media were used with restraint for illness management and coping. Conclusions:
Triangulated data analysis shows unmet needs in symptom management, emergency hospitalizations, predominant care by parents without external support, transition and physician communication about dying and death. Competencies of palliative care providers are in the fields of multi-professional symptom control and treatment, outreach coordination, counseling, crisis intervention, inpatient support, advance care planning communication, and dying and death and end-of-life care. Complex, difficult-to-treat, distressing symptoms despite optimal therapy by primary care physicians and specialists, complex care situations with (threatening) overload of relatives or with required high coordinative effort, accumulation of hospitalizations as well as complex inpatient treatment situations, the desire for therapy goal discussions or the end of life offer interfaces for the involvement of specialized palliative care providers.
Based on the data analysis, a collaborative integrated model for palliative care of young people with life-limiting neurological disease was developed. Interfaces and limits of the respective care levels were defined. According to this model, primary care providers can be complemented by specialized palliative care providers to comprehensively ensure the best possible quality of life for people with a DMD based on their wishes and needs.:1. EINLEITUNG 12
1.1. Die Muskeldystrophie Duchenne 12
1.1.1. Prävalenz 12
1.1.2. Der klinische Verlauf der Muskeldystrophe Duchenne 13
1.1.3. Versorgungssituation von Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland 16
1.2. Palliativversorgung bei der Muskeldystrophie Duchenne 19
1.2.1. Definition 19
1.2.2. Grundlagen 20
1.2.3. Strukturen 21
1.2.4. Empfehlungen 26
1.2.5. Forschungsstand 28
1.3. Versorgungsforschung 33
1.3.1. Teilgebiet der Gesundheitssystemforschung 33
1.3.2. Versorgungsforschung bei Patienten mit einer Muskeldystrophie Duchenne 35
2. ZIELSTELLUNG 37
3. METHODIK 39
3.1. Ethikvotum 40
3.2. Qualitative Forschung 40
3.2.1. Interviews 40
3.2.2. Kohorte 41
3.3. Quantitative Forschung 42
3.3.1. Online-Befragung 42
3.3.2. Kohorte 43
3.4. Versorgungsepidemiologische Forschung 43
3.4.1. Analyse der DRG-Statistik 43
3.4.2. Kohorte 44
4. ERGEBNISSE 47
4.1. Ergebnisse der qualitativen Forschung 47
4.1.1. Soziodemografische Daten und Versorgungssituation 47
4.1.2. Themen und Problemfelder aus Patienten- und Elternsicht 48
4.1.2.1. Bedürfnis nach multiprofessioneller Behandlung 48
4.1.2.2. Antizipation des Krankheitsverlaufs 48
4.1.2.3. Bedürfnis nach passenden und verfügbaren Versorgungsstrukturen 49
4.1.2.4. Umsetzung der Transition 49
4.1.2.5. Wahrnehmung von Palliativ- und Hospizversorgung 50
4.2. Ergebnisse der quantitativen Forschung 56
4.2.1. Kohorte 56
4.2.2. Soziodemografische Daten 57
4.2.2.1. Altersverteilung 57
4.2.2.2. Regionale Verteilung der Wohnorte 57
4.2.2.3. Lebensort 59
4.2.2.4. Pflegerische Versorgung 60
4.2.2.5. Bildungs- und Beschäftigungssituation 61
4.2.2.6. Zusammenfassung 63
4.2.3. Krankheitsstadien und Atemhilfen 64
4.2.4. Symptomprävalenz und -behandlung 65
4.2.4.1. Schmerz 67
4.2.4.2. Fatigue 68
4.2.4.3. Depression 69
4.2.4.4. Obstipation 70
4.2.4.5. Dyspnoe 70
4.2.4.6. Symptombehandlung aus Patientenperspektive 71
4.2.4.7. Zusammenfassung 72
4.2.5. Die ambulante Versorgung 73
4.2.5.1. Die hausärztliche Versorgung 73
4.2.5.2. Die interdisziplinäre und multiprofessionelle Versorgung 74
4.2.5.3. Zusammenfassung 76
4.2.6. Die stationäre Versorgung 77
4.2.6.1. Elektive Krankenhausaufenthalte 77
4.2.6.2. Akute Krankenhausaufenthalte 79
4.2.6.3. Zusammenfassung 82
4.2.7. Einflussfaktoren und Auswirkungen multiprofessioneller Versorgung 83
4.2.7.1. Alter 83
4.2.7.2. Allgemeine ärztliche Versorgung 84
4.2.7.3. Bundesländerspezifische Unterschiede 84
4.2.7.4. Lebensort 85
4.2.7.5. Symptomprävalenz und -behandlung 86
4.2.7.6. Elektive und akute Krankenhausaufenthalte 87
4.2.7.7. Zusammenfassung 90
4.2.8. Palliativversorgung 92
4.2.8.1. Kenntnis und Inanspruchnahme von Strukturen der Palliativversorgung 92
4.2.8.2. Ansprechpartner in gesundheitlichen Krisen 93
4.2.8.3. Haltung zu palliativen Themenfeldern 94
4.2.8.4. Zusammenfassung 96
4.3. Versorgungsepidemiologische Analyse der G71.0-Diagnosefälle der DRG-Statistik der Jahre 2005-2015 97
4.3.1. Kohorte 97
4.3.1.1. Gesamtzahlen 97
4.3.1.2. Altersgruppen 98
4.3.2. Patientenwohnorte und Krankenhausstandorte 100
4.3.2.1. Wohnorte der Patienten 101
4.3.2.2. Krankenhausstandorte 102
4.3.3. Aufnahmeanlässe und Aufnahmegründe 104
4.3.3.1. Aufnahmeanlässe 104
4.3.3.2. Aufnahmegrund 105
4.3.4. Notfalleinweisungen 106
4.3.4.1. Altersgruppen bei Notfalleinweisungen 106
4.3.4.2. Fachabteilungen bei Notfalleinweisungen 108
4.3.5. Komorbiditäten 110
4.3.5.1. Aufnahmebegründende Diagnosen 110
4.3.5.2. Altersverteilung bei den Hauptdiagnosen Muskeldystrophie und respiratorische Insuffizienz 114
4.3.6. Fachabteilungen 115
4.3.6.1. Fachabteilungen mit längster Verweildauer 115
4.3.6.2. Erwachsene Patienten in pädiatrischen Fachabteilungen 117
4.3.7. Verweildauer 118
4.3.7.1. Verweildauer nach Altersgruppen 118
4.3.7.2. Verweildauern bei elektiven Aufnahmen und Notfalleinweisungen 120
4.3.7.3. Verweildauer bei den Hauptdiagnosen Muskeldystrophie und respiratorische Insuffizienz 121
4.3.8. Entlassungsgründe 123
4.3.9. Stationäre Behandlung auf Palliativstationen 123
4.3.10. Versterben im Krankenhaus 125
4.3.11. Zusammenfassung 126
5. DISKUSSION 128
5.1. Die Versorgungssituation junger Menschen mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland – eine Populationsperspektive 128
5.1.1. Soziodemografie: Alter, Wohn- und Lebensort, Pflege und Beschäftigungssituation 128
5.1.2. Stadien der Erkrankung 132
5.2. Die Versorgungssituation von jungen Menschen mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland aus medizinischer Perspektive 134
5.2.1. Symptomprävalenz und -behandlung 134
5.2.2. Ambulante multiprofessionelle Versorgung 138
5.2.3. Stationäre Versorgung 140
5.3. Die Versorgungssituation von Menschen mit Muskeldystrophie Duchenne in Deutschland aus der Perspektive der Palliativversorgung 143
5.3.1. Inanspruchnahme von Strukturen der Palliativversorgung 144
5.3.2. Problemstellungen und Unzulänglichkeiten in der Versorgung 146
5.3.2.1. Symptommanagement 147
5.3.2.2. Familiäre Belastung 148
5.3.2.3. Transition 149
5.3.2.4. Emotionale Unterstützung und Kommunikation zu Sterben und Tod 151
5.4. Entwicklung des Modells einer kollaborativen integrierten Palliativversorgung für junge Menschen mit einer lebenslimitierenden neurologischen Erkrankung am Beispiel der Muskeldystrophie Duchenne 153
5.4.1. Themenfeld 1: Symptommanagement 155
5.4.2. Themenfeld 2: Krisenintervention 156
5.4.3. Themenfeld 3: Familiäre Entlastung 157
5.4.4. Themenfeld 4: Koordination 158
5.4.5. Themenfeld 5: Unterstützung bei Krankenhausaufenthalten 159
5.4.6. Themenfeld 6: Advance Care Planning 160
5.4.7. Themenfeld 7: Versorgung am Lebensende 161
5.5. Diskussion des Mixed-Methods-Ansatzes im Kontext der Versorgungsforschung 163
5.5.1. Diskussion des qualitativen Forschungsdesigns 163
5.5.2. Diskussion des quantitativen Forschungsdesigns 164
5.5.3. Diskussion des versorgungsepidemiologischen Analysedesigns 166
5.6. Limitationen der Studie 168
5.6.1. Stichprobenumfang und Repräsentativität 168
5.6.2. Methodik 168
5.7. Ausblick und weitere Forschungsfragen 169
6. ZUSAMMENFASSUNG 171
7. SUMMARY 174
8. LITERATURVERZEICHNIS 177
9. ANHANG 193
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Identifizierung und Charakterisierung von Muskeldystrophie Duchenne modifizierenden Genen und StoffwechselwegenGrunwald, Stefanie 04 March 2010 (has links)
Hintergrund und Zielsetzung: DMD ist die häufigste Form der Muskeldystrophie im Kindesalter und bis heute unheilbar. Sie wird durch das Fehlen des Proteins Dystrophin verursacht, welches verschiedene Signaltransduktionswege beeinflusst. Das Anliegen der Arbeit ist die Untersuchung und Modulation von Signaltransduktionswegen, die als alternative Therapiestrategie den Verlust von Dystrophin kompensieren könnten. Experimentelle Strategie: Für die Charakterisierung von Dystrophin nachgeschalteten Prozessen wurden mRNA-Expressionsanalysen in Muskelgeweben von DMD-Patienten und einem DMD-Brüderpaar mit einem infrafamiliär unterschiedlichen Verlauf der DMD durchgeführt. Aus diesen Expressionsdaten wurde erstmalig ein Petri-Netz entwickelt, welches Dystrophin mit in diesem Zusammenhang bisher unbekannten Signaltransduktionswegen verknüpft. Das Petri-Netz wurde auf Netzwerkintegrität und –verhalten mittels Invarianten- (INA) und theoretischen Knockout- (Mauritius Maps) Analysen untersucht. Durch beide Methoden läßt sich der maßgebliche Teilsignalweg bestimmen. In diesem Signalweg wurden die Proteinaktivität und die Genexpression durch siRNA, Vektor-DNA und chemische Substanzen in humanen SkMCs moduliert. Anschließend wurden die Proliferation und die Vitalität der Zellen sowie auch die Expression auf mRNA- und Protein-Niveau untersucht. Ergebnisse: RAP2B und CSNK1A1 waren in dem DMD-Brüderpaar differentiell exprimiert und konnten erstmalig in einem neuen, komplexen Signalweg in Zusammenhang mit Dystrophin nachgeschalteten Prozessen dargestellt werden. Mittelpunkt dieses Signalweges ist die De- und Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFATc. Seine Zielgene umfassen neben anderen den negativen Proliferationsfaktor p21, das Dystrophin homologe UTRN und den Differenzierungsfaktor MYF5. Folglich würde ein Anstieg von UTRN eine unerwünschte Reduktion der Proliferationsrate von Myoblasten implizieren. Letzteres konnte bereits nachgewiesen werden und stellte das Motiv für weitere Studien dar. Jedoch zeigten siRNA- und Vektor-DNA-Experimente, daß NFATc nicht der ausschlaggebende Faktor für diese Zielgene ist. Die Substanzen Deflazacort (DFZ) und Cyclosporin A (CsA) wurden dagegen beschrieben, die Aktivierung von NFATc zu beeinflussen. Die Ergebnisse zeigten, daß beide Substanzen die Proliferation von Myoblasten erhöhen können. Die gleichzeitige Applikation von DFZ und CsA führte zu einem Anstieg der UTRN-Expression. Schlußfolgerung: Die Modulation der Proliferation und UTRN-Expression ist unabhängig von einander möglich. Entsprechend der Grundidee der Arbeit zeichnet sich eine neue Therapiestrategie ab, welche Dystrophin nachgeschaltete Prozesse einbezieht. / Background and aim: DMD is the most common muscular dystrophy in childhood and incurable to date. It is caused by the absence of dystrophin, what influences several signal transduction pathways. The thesis is interested in the investigation and modulation of signal transduction pathways that may compensate the lack of dystrophin as an alternative therapy strategy. Experimental strategy: To study Dystrophin downstream pathways the mRNA expression of DMD patients and two DMD siblings with an intra-familially different course of DMD were analysed in muscle tissue. On the basis of these expression data a Petri net was first developed implicating signal transduction pathways and Dystrophin downstream cascades. Invariant (INA) and theoretical knockout (Mauritius Maps) analyses were applied for studying network integrity and behaviour. Both methods provide information about the most relevant part of the network. In this part modulation of protein activity and of gene expression using siRNA, vector-DNA, and chemical substances were performed on human SkMCs. Subsequently, the cells were studied by proliferation and vitality tests as well as expression analyses at mRNA and protein level. Results: RAP2B and CSNK1A1 were differently expressed in two DMD siblings, and first are part of a signal transduction pathway implicating Dystrophin downstream processes. The central point of this pathway is the de- and activation of the transcription factor NFATc. Its target genes are, among others, the negative proliferation factor p21, the Dystrophin homologue UTRN, and the differentiation factor MYF5. Consequently, an increase in UTRN implicates an undesirably reduced myoblast proliferation rate. Latter was found in DMD patients and was target for further studies. But, siRNA and vector DNA experiments showed that NFATc is not the decisive factor for the target genes. Deflazacort and cyclosporin A are known to influence the activation of NFATc. The results first showed that both substances do induce myoblast proliferation. The use of deflazacort in combination with cyclosporin A resulted in an increase of UTRN expression. Conclusion: The modulation of proliferation and UTRN-expression independently of each other is possible. According to the basic idea of this study, a new therapeutic strategy becomes apparent, which considers Dystrophin downstream processes.
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