Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune neuromuscular disorder that causes fluctuating muscle weakness. MG may be divided into an ocular form and a generalized form based on the involved muscles. Treatment differs between these different MG forms. The majority (80%) of patients with generalized MG are seropositive for antibodies against the acetylcholine receptor (AChR-Ab). Recently a new antibody was detected against muscle specific tyrosine kinase (MuSK) in about 40% of patients who are AChR-Ab seronegative. A few patients with MuSK-Abs have muscular atrophies, as well as electrophysiological myopathy. In this thesis we have characterized MuSK-Ab seropositive [MuSK(+)] patients using clinical parameters, including health-related quality of life (hrQoL), neurophysiology and muscle morphology, and compared them to patients with and without AChR-Abs. The question concerned which factors contribute to their muscle weakness. Additionally, we wanted to determine if single-fiber electromyography (SFEMG) in a limb muscle has any predictive value for generalization of ocular MG. Our results suggest that MuSK(+) patients more often have a myopathic electromyography pattern, although this pattern is found also in other immunological subtypes of MG. The myopathic pattern may be associated with the frequently found mitochondrial abnormalities. However, disturbed neuromuscular transmission is the primary cause of muscle weakness in the majority of MuSK(+) patients, as well as in AChR-Ab seropositive patients. The disease-specific hrQoL MG questionnaire was successfully validated into Swedish and these scores correlated with disturbed neuromuscular transmission in a proximal arm muscle. Abnormal SFEMG findings occur also in muscles outside of the facial area in ocular MG, although this is not predictive of subsequent generalization. MuSK (+) patients have little or no beneficial effect of acetylcholine esterase inhibitors (AChEI). On the contrary AChEI may produce profound adverse effects. We present the hypothesis that this effect of AChEI is due to abnormal receptor morphology in MuSK(+) patients.

Essa dissertação objetiva desenvolver, aplicar e avaliar um modelo de intervenção psicológica em grupo baseado nas abordagens cognitivo-comportamental e positiva para pacientes com miastenia gravis. Participaram cinco mulheres entre 20 e 53 anos diagnosticadas com a doença. A psicoterapia foi composta por oito encontros semanais, com duração aproximada de uma hora e trinta minutos. Foram realizadas entrevistas semi-estruturadas nos períodos pré e pós-intervenção e após seis meses, além de instrumentos psicológicos para as variáveis estresse, qualidade de vida e forças pessoais. Os dados foram analisados qualitativamente, a partir da análise de biografia e narrativas de Gibbs. Pôde-se observar redução de estresse em participantes que haviam apresentado algum nível antes dos encontros. Além disso, os resultados sugeriram modificações pertinentes ao modelo de intervenção proposto, tendo em vista o caráter exploratório e inicial do estudo. A pesquisa levantou considerações sobre a necessidade de um acompanhamento psicológico sistemático para pacientes com miastenia gravis. / This research aims to develop, implement and evaluate a model of group psychotherapy based on cognitive-behavioral therapy and positive psychology for patients with myasthenia gravis. Participants were five women aged between 20 and 53 years old and diagnosed with the disease. Psychotherapy consisted of eight weekly meetings, which lasted approximately one hour and thirty minutes. Semi-structured interviews pre and post intervention and after six months were applied, as well as psychological instruments for the variables stress, quality of life and character strengths. Data were analyzed qualitatively, from the Gibbs’ analysis of narrative biography. It was observed reduction of stress in participants who had experienced earlier. Furthermore, results suggested important modifications to the model proposed intervention, considering it was an exploratory study. The research raised considerations about the need for a systematic psychological counseling for patients with myasthenia gravis.

Essa dissertação objetiva desenvolver, aplicar e avaliar um modelo de intervenção psicológica em grupo baseado nas abordagens cognitivo-comportamental e positiva para pacientes com miastenia gravis. Participaram cinco mulheres entre 20 e 53 anos diagnosticadas com a doença. A psicoterapia foi composta por oito encontros semanais, com duração aproximada de uma hora e trinta minutos. Foram realizadas entrevistas semi-estruturadas nos períodos pré e pós-intervenção e após seis meses, além de instrumentos psicológicos para as variáveis estresse, qualidade de vida e forças pessoais. Os dados foram analisados qualitativamente, a partir da análise de biografia e narrativas de Gibbs. Pôde-se observar redução de estresse em participantes que haviam apresentado algum nível antes dos encontros. Além disso, os resultados sugeriram modificações pertinentes ao modelo de intervenção proposto, tendo em vista o caráter exploratório e inicial do estudo. A pesquisa levantou considerações sobre a necessidade de um acompanhamento psicológico sistemático para pacientes com miastenia gravis. / This research aims to develop, implement and evaluate a model of group psychotherapy based on cognitive-behavioral therapy and positive psychology for patients with myasthenia gravis. Participants were five women aged between 20 and 53 years old and diagnosed with the disease. Psychotherapy consisted of eight weekly meetings, which lasted approximately one hour and thirty minutes. Semi-structured interviews pre and post intervention and after six months were applied, as well as psychological instruments for the variables stress, quality of life and character strengths. Data were analyzed qualitatively, from the Gibbs’ analysis of narrative biography. It was observed reduction of stress in participants who had experienced earlier. Furthermore, results suggested important modifications to the model proposed intervention, considering it was an exploratory study. The research raised considerations about the need for a systematic psychological counseling for patients with myasthenia gravis.

Essa dissertação objetiva desenvolver, aplicar e avaliar um modelo de intervenção psicológica em grupo baseado nas abordagens cognitivo-comportamental e positiva para pacientes com miastenia gravis. Participaram cinco mulheres entre 20 e 53 anos diagnosticadas com a doença. A psicoterapia foi composta por oito encontros semanais, com duração aproximada de uma hora e trinta minutos. Foram realizadas entrevistas semi-estruturadas nos períodos pré e pós-intervenção e após seis meses, além de instrumentos psicológicos para as variáveis estresse, qualidade de vida e forças pessoais. Os dados foram analisados qualitativamente, a partir da análise de biografia e narrativas de Gibbs. Pôde-se observar redução de estresse em participantes que haviam apresentado algum nível antes dos encontros. Além disso, os resultados sugeriram modificações pertinentes ao modelo de intervenção proposto, tendo em vista o caráter exploratório e inicial do estudo. A pesquisa levantou considerações sobre a necessidade de um acompanhamento psicológico sistemático para pacientes com miastenia gravis. / This research aims to develop, implement and evaluate a model of group psychotherapy based on cognitive-behavioral therapy and positive psychology for patients with myasthenia gravis. Participants were five women aged between 20 and 53 years old and diagnosed with the disease. Psychotherapy consisted of eight weekly meetings, which lasted approximately one hour and thirty minutes. Semi-structured interviews pre and post intervention and after six months were applied, as well as psychological instruments for the variables stress, quality of life and character strengths. Data were analyzed qualitatively, from the Gibbs’ analysis of narrative biography. It was observed reduction of stress in participants who had experienced earlier. Furthermore, results suggested important modifications to the model proposed intervention, considering it was an exploratory study. The research raised considerations about the need for a systematic psychological counseling for patients with myasthenia gravis.

Introdução: A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune caracterizada por diminuição da força nos músculos voluntários, que se agrava com o esforço, podendo evoluir com alterações de voz e deglutição. Objetivo: Caracterizar as manifestações laríngeas da MG. Métodos: Foi realizado um estudo transversal por meio da avaliação de 37 pacientes portadores de MG, no período de maio de 2015 a novembro de 2016. Os pacientes foram recrutados no Ambulatório de Neurologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo/SP. Além dos dados clínicos e demográficos, todos os pacientes foram analizados pelo Índice de Desvantagem Vocal-10 (IDV-10), análise perceptivo-auditiva da voz, videolaringoestroboscopia e videoendoscopia da deglutição. Resultados: Na avaliação de voz, foi identificada disfonia em 89,2% dos sujeitos, sendo 59,5% de grau discreto e 29,7% moderado a grave. A autopercepção da desvantagem vocal foi significativamente maior nos pacientes diagnosticados com algum grau de disfonia. Foram identificadas alterações anatômicas em 8 pacientes à videolaringoestroboscospia. Ao comparar o grau da doença com as variáveis contração faríngea e sensibilidade laríngea na VED, observou-se maior ocorrência nos sujeitos com doença mais avançada e comprometimento bulbar. A associação entre as alterações de sensibilidade laríngea e estase indicou que os pacientes com ausência de sensibilidade tiveram estase para saliva, líquido e principalmente para purê e sólido. Conclusões: Portadores de MG apresentam alterações de voz e deglutição relacionadas à doença. A disfonia causa um impacto na vida do paciente com diagnóstico de MG. As alterções da deglutição estiveram presentes em pacientes com acometimento generalizado e maior evolução da doença / Introduction: Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease characterized by a reduction in the strength of the voluntary muscles, aggravated by effort, with the possibility of developing with voice and deglutition disorders. Objective: Characterize the laryngeal manifestations of MG. Methods: A tranversal study was carried out by evaluating 37 patients with MG in the period between May 2015 and November 2016. Patients were recruited in the Neurology outpatient center at the Hospital das Clínicas, \"Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo\". Besides clinical and demographic data, all patients were analyzed according to the Vocal Disadvantage Index-10 (VDI-10), auditory-perceptual voice analysis, videolaryngostroboscopy and videoendoscopy of swallowing. Results: In the voice evaluation, dysphonia was identified in 89.2% of patients, 59.5% with a discreet degree and 29.7% from moderate to severe. Self-perception of the vocal disadvantage was significantly greater in patients diagnosed with some degree of dysphonia. Anatomical changes were identified in 8 patients through viodeolaryngostroboscospy. When comparing the degree of the disease with the variables pharyngeal contraction and laryngeal sensitivity in the VED, a greater incidence in patients with a more advanced disease and bulbar involvement was noticed. The association between the changes in laryngeal sensitivity and stasis showed that patients with a lack of sensitivity had stasis for saliva, liquid and mainly for purée and solids. Conclusions: MG patients present changes in voice and deglutition related to the disease. Dysphonia causes a great impact in the life of the patient diagnosed with MG. Changes in deglutition were present in patients with generalized involvement and greater progression of the disease

INTRODUÇÃO: A técnica de eletromiografia de fibra única (EMGFU), mediante análise do jitter, é o método neurofisiológico mais sensível para a confirmação do distúrbio da junção neuromuscular na miastenia gravis (MG). Os registros são tradicionalmente obtidos com agulha de fibra única, de alto custo e reutilizável. Por causa da necessidade atual do uso de material descartável, a agulha concêntrica vem sendo utilizada em substituição à agulha de fibra única. A técnica utilizada é semelhante, porém os potencias de ação para a análise do jitter são obtidos com eletrodo de agulha concêntrica (Eletromiografia de fibra única - jitter com agulha concêntrica, EMGFU-JAC). Contudo, os estudos são escassos e as metodologias utilizadas são heterogêneas com a utilização dessa agulha. OBJETIVOS: Este estudo tem por objetivo mensurar os valores de jitter obtidos com agulha concêntrica, no músculo Orbicularis Oculi, em sujeitos saudáveis e em pacientes com MG autoimune adquirida e avaliar a validade do método nas formas generalizada e ocular da doença. MÉTODOS: Foram estudados 20 sujeitos saudáveis, 20 pacientes com miastenia gravis forma generalizada (grupo MGG) e 13 com a forma ocular da doença (grupo MGO). A EMGFU-JAC foi realizada em todos os participantes, idealmente com 20 medidas de jitter em cada estudo. O jitter foi expresso como a média das diferenças consecutivas (MCD). Em todos os pacientes do estudo foram realizados o teste de estimulação repetitiva e dosagem sérica de anticorpo antirreceptor de acetilcolina (ac-AChR) no momento da análise do jitter. Nos pacientes soronegativos para ac-AChR, foi pesquisado o anticorpo antimúsculo específico tirosina-quinase (ac-MuSK). Foram definidos o limite superior da normalidade (LSN) para a média do MCD de cada estudo e para valores individuais de MCD. Os critérios de anormalidade foram: (1) média do MCD acima do LSN; ou (2) mais de 10% dos valores individuais de MCD acima do LSN. A definição do LSN para valores individuais de MCD baseou-se no conceito de que dois entre 20 valores de MCD acima do LSN são aceitáveis em um músculo saudável, para a técnica de contração voluntária. Portanto, estimou-se o LSN para o 18o valor mais alto de MCD (18o par). Para análise da acurácia do método, foram construídas duas curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para as variáveis média do MCD e 18o par, no grupo de pacientes (MGG e MGO) versus controle. RESULTADOS: No grupo controle a média das médias do MCD foi (19,0 ± 2,4)us e a média do 18o valor mais alto de cada estudo foi (24,5 ± 3,6)us. Esses valores obtidos apresentaram distribuição Gaussiana e o LSN foi definido como a média desses valores + 2 DP. O LSN para a média do MCD foi 24us, e 32?s para valores individuais de MCD. No grupo MGG, a análise do jitter foi anormal em todos os 20 pacientes por ambos os critérios de anormalidade, exceto em um paciente que apresentou anormalidade por apenas um dos critérios. No grupo MGO, apenas um dos 13 pacientes não preencheu os critérios de anormalidade. No grupo de pacientes, a positividade da EMGFU-JAC foi maior do que o teste de estimulação repetitiva e dosagens de anticorpos. Nas curvas ROC para as variáveis médias do MCD e 18o par, o valor de melhor sensibilidade (93,9%), sem resultados falsos positivos, foi 24,7us e 33,1us, respectivamente. CONCLUSÕES: A EMGFU-JAC apresenta alta sensibilidade e especificidade na identificação de distúrbio da transmissão neuromuscular em pacientes com MG. A utilização da agulha concêntrica é válida para a análise do jitter, como alternativa à agulha de fibra única / INTRODUCTION: Single fiber electromyography (SFEMG) technique, through jitter analysis, is the most sensitive neurophysiological method for confirmation of neuromuscular junction disorder in myasthenia gravis (MG). Records are traditionally obtained with single fiber needle, which is reusable and has a high-cost. Due to the current need of using disposable material, concentric needle has been used to replace single fiber needle. The technique is similar, but the action potential for jitter analysis is obtained with concentric needle electrode (SFEMG - concentric needle jitter, SFEMG-CNJ). However, studies are scarce and methodologies used are heterogeneous with the use of this needle. OBJECTIVES: This study aims to measure jitter values obtained with concentric needle in the Orbicularis Occuli muscle in healthy subjects and in patients with autoimmune acquired MG and to assess the validity of the method in generalized and ocular forms of the disease. METHODS: 20 healthy subjects, 20 patients with generalized myasthenia gravis (GMG group) and 13 with the ocular form of the disease (OMG group) were studied. SFEMG-CNJ was performed on all participants, ideally with 20 jitter values in each study. Jitter was expressed as the mean consecutive difference (MCD). Repetitive nerve stimulation and serum acetylcholine receptor antibody (AChR-ab) were performed in all patients in the study, by the time of jitter analysis. Tyrosine kinase specific antibody muscle antibodies (MuSK-ab) were performed in AChR-ab negative patients. The upper limit of normality (ULN) for the mean MCD and for individual jitter values were defined. The abnormality criteria were: (1) mean MCD above ULN; or (2) more than 10% of individual jitter values above ULN. The definition of ULN for individual jitter values was based on the concept that two out of 20 jitter values above ULN are acceptable in a healthy muscle for voluntary contraction technique. Therefore, the ULN for the 18th highest jitter value (18 pair) was estimated. To analyze the method\'s accuracy, two ROC curves (Receiver Operating Characteristic) for the mean MCD and 18th pair in the group of patients (MGG and MGO) versus control were constructed. RESULTS: In the control group the mean of MCD means was (19.0 ± 2.4)us and the mean of the 18 highest value of each study was (24.5 ± 3.6)us. These values showed Gaussian distribution and the ULN was set as the mean of these values + 2 SD. The ULN for the mean MCD was 24us, and 32us for individual values of MCD. In GMG group, jitter analyses were abnormal in all 20 patients based on both abnormality criteria, except in one patient, who had abnormalities in only one of the criteria. In OMG group, only one patient from 13 met neither of the abnormality criteria. In patients, the positivity of SFEMG-CNJ was higher than repetitive nerve stimulation test and antibody detection. The ROC curve threshold showing the best sensitivity (93.9%) with no false positive results was 24.7Us for the mean MCD and 33.1us for individual pairs, respectively. CONCLUSIONS: SFEMG-CNJ has high sensitivity and specificity in identifying neuromuscular transmission disorder in patients with MG. The use of concentric needle is valid for jitter analysis as an alternative to single fiber needle

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2018-07-23T18:59:32Z No. of bitstreams: 1 Ezequiel Fernandes de Oliveira.pdf: 4647261 bytes, checksum: 39fab29afa3f1852d5a83294cc11eb4b (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-23T18:59:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ezequiel Fernandes de Oliveira.pdf: 4647261 bytes, checksum: 39fab29afa3f1852d5a83294cc11eb4b (MD5) Previous issue date: 2017-11-13 / Introduction: Our hypothesis is that patients with MG present a poor sleep due to the presence of respiratory disorders, compromised by the weakness of the ventilatory muscles, causing worsening of the clinical condition and quality of life. Objectives: To investigate the physiological pattern of sleep through polysomnography, to verify pulmonary function and ventilatory muscle strength through spirometry and manovacuometry, and to perform the translation, cultural adaptation and validation of two specific scales to evaluate the clinical evolution of patients with MG, denominated "Quantitative Test for Myasthenia Gravis" and "Composite Scale for Myasthenia Gravis". Material and methods: This is a cross-sectional study involving patients with MG. Clinical evaluations were performed at the UNINOVE Sleep Laboratory, at the Neuromuscular Diseases Research Unit at UNIFESP, at the Santa Casa de São Paulo Department of Neurology and at the Department of Neurology at the Hospital do Servidor Público Estadual of São Paulo. Results: The results of this thesis are separated into three studies. Study I: article entitled "Sleep, lung function and quality of life in patients with Myasthenia gravis: A cross-sectional study" published in the journal Neuromuscular Disorders. Study II: entitled "Brazilian- Portuguese translation, cross-cultural adaptation and validation of the Myasthenia Gravis Composite scale. A multicentric study." published in the journal Arquivos de Neuropsiquiatria. Study III: entitled "Quantitative Myasthenia gravis Score: a Brazilian multicenter study for translation, cultural adaptation and validation", published in the journal Arquivos de Neuropsiquiatria. Conclusion: Patients with MG presented a considerable presence of DRS with worsening quality of life. They presented reduced values in the maximum ventilatory pressures associated with normal values of pulmonary function. The translation and validation of the scales were performed successfully and we believe that the use of our Portuguese version from Brazil will assist in the care of patients with MG, including a more accurate monitoring of the clinical rehabilitation process. / Introdução: Nossa hipótese é que os pacientes com MG apresentam um sono de má qualidade devido a presença de distúrbios respiratórios, comprometido pela fraqueza dos músculos ventilatórios acarretando em piora da condição clinica e qualidade de vida. Objetivos: Investigar o padrão fisiológico do sono através da polissonografia, verificar a função pulmonar e a força muscular ventilatória através de espirometria e manovacuometria e realizar a tradução, adaptação cultural e validação de duas escalas específicas para avaliar a evolução clínica de pacientes com MG, denominados “Teste Quantitativo para Miastenia gravis" e "Escala composta para Miastenia gravis". Material e métodos: Trata-se de um estudo transversal envolvendo pacientes com MG. As avaliações clínicas foram realizadas no Laboratório do sono da UNINOVE, no Setor de Investigação de Doenças Neuromusculares da UNIFESP, no Departamento de Neurologia da Santa Casa de São Paulo e no Departamento de Neurologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo. Resultados: Os resultados desta tese são separados em três estudos. Estudo I: artigo intitulado "Sono, função pulmonar e qualidade de vida em pacientes com Miastenia gravis: Um estudo transversal" publicado no periódico Neuromuscular Disorders. Estudo II: intitulado "Tradução, adaptação cultural e validação da escala Composta de Miastenia gravis para a língua portuguesa do Brasil: estudo multicêntrico" publicado no periódico Arquivos de Neuropsiquiatria. Estudo III: intitulado "Teste Quantitativo para Miastenia gravis: estudo multicêntrico brasileiro para tradução, adaptação cultural e validação. " publicado no periódico Arquivos de Neuropsiquiatria. Conclusão: Os pacientes com MG apresentaram uma presença considerável de DRS com piora na qualidade de vida. Apresentaram valores reduzidos nas pressões máximas ventilatória associados com valores normais de função pulmonar. A tradução e validação das escalas foram realizadas com sucesso e acreditamos que o uso da nossa versão em português do Brasil irá auxiliar no atendimento de pacientes com MG, incluindo um monitoramento mais preciso do processo de reabilitação clinica.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24528号 / 医博第4970号 / 新制||医||1065(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 伊藤 能永, 教授 羽賀 博典, 教授 河本 宏 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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