Le couplage excitation-contraction (EC) du muscle squelettique correspond à l’efflux de Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique (RS) suite à une dépolarisation sarcolemmale. Des mutations dans les gènes MTM1 et DNM2 sont responsables respectivement de la forme sévère et modérée de la myopathie centronucléaire (CNM). Chez la souris Mtm1 KO, l’absence de la (PtdInsP) 3-phosphatase MTM1 est associée à une altération du couplage EC, propablement la cause majeure de la faiblesse musculaire. Le rôle du PdtIns(4,5)P2 dans la régulation du couplage EC a été étudié dans des fibres musculaires exprimant une PtdInsP phosphatase sensible au potentiel. Grâce à une combinaison d’électrophysiologie et d’imagerie confocale, nous avons montré une altération de l’efflux calcique en réponse à de fortes dépolarisations déplétant les stocks de PdtIns(4,5)P2 à la membrane.Dans un deuxième temps, une caractérisation complète des défauts de signalisation calcique et du couplage EC a été réalisée dans les fibres musculaires isolées de souris Mtm1 KO. Nos résultats indiquent que l’efflux calcique est d’amplitude réduite, est retardé et est spatialement hétérogène. L’inhibition pharmacologique de l’activité PtdInsP 3-kinase améliore ces défauts in vitro et la survie des souris in vivo, suggérant que l’accumulation des substrats de MTM1 participe au défaut du couplage EC. Ces résultats montrent le bénéfice thérapeutique d’une approche pharmacologique aux inhibiteurs d’activité PtdInsP 3-kinase.Enfin, nous avons montré que les fibres musculaires d’un modèle murin de la forme modérée de CNM (KI-Dnm2R465W) partagent certaines altérations du couplage EC avec le modèle Mtm1 KO (retard de l’efflux calcique) pouvant contribuer à la faiblesse musculaire. Cependant, d’autres défauts (altérations structurales, réduction de l’efflux calcique) affectent plus sévèrement le modèle Mtm1 KO, et pourraient être déterminants dans la différence de sévérité entre les deux formes de CNM / Excitation-contraction (EC) coupling is the process whereby a membrane depolarization leads to an increased cytosolic Ca2+ content, allowing contraction. Mutations in the genes MTM1 and DNM2 are responsible respectively for severe and moderate forms of centronuclear myopathy (CNM). In Mtm1 KO mouse model, MTM deficiency is associated with defective EC coupling, which makes probably the major contribution to muscle meakness.PdtIns(4,5)P2 involvement in regulating EC coupling has been investigated in muscle fibers expressing a voltage sensing PtdInsP phosphatase. Thanks to a combination of electrophysiology and confocal imaging techniques, we showed a reduction of SR Ca2+ release amplitude in response to strong depolarizations activating PdtIns(4,5)P2 depletion at plasma membrane.Secondly, we made a complete characterization of calcium signaling and EC coupling properties in isolated muscle fibers from Mtm1 KO mice. Our results demonstrate that SR Ca2+ release is depressed, delayed and spatially heterogeneous in diseased fibers. Moreover, we showed that pharmacological inhibition of PtdInsP 3-kinase activity improves these defects in vitro and mice survival in vivo, suggesting that accumulation of MTM1 substrates may participate to defective EC coupling. Overall, these results provide proof of concept for the use of PtdIns 3-kinase inhibitors in severe form of CNM.Finally, we showed that muscle fibers from murine model of moderate CNM form (KI-Dnm2R465W) share some of EC coupling defects with Mtm1 KO model (delayed SR Ca2+ release) that may contribute to muscle weakness. However, other defects (structural alterations, depressed SR Ca2+ release) affect more severely Mtm1 KO model, and may be critical in determining the severity of CNM

Il a déjà été démontré que les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) sont efficaces pour réduire le LDL-cholestérol et elles se sont depuis établies comme étant le pilier dans le traitement de la dyslipidémie. Toutefois, environ 10 pourcent des utilisateurs de statines souffrent d'effets indésirables, généralement sous forme de myopathie qui est souvent accompagnée d’un taux élevé de la créatine kinase (CK) plasmatique. Il est fréquent que les patients doivent arrêter les statines à cause d’un taux de CK dépassant un seuil de référence. Nous avons examiné le taux de CK de près de 6000 participants de la biobanque de l’ICM, qui ont récemment été génotypés à l'aide de la micropuce d'ADN ExomChip d'Illumina. Des études antérieures ont démontré une association significative entre le taux de CK plasmatique et des polymorphismes génétiques et nous avons cherché à répliquer ces résultats par association génétique et à l'aide du test SKAT pour les polymorphismes rares. Nous avons répliqué les résultats dans le gène CKM (rs11559024, p=1.59x10-23) et le gène LILRB5 (rs12975366, p=1.44x10-26) dans le chromosome 19. Nous espérons que ces résultats seront éventuellement utilisés en clinique pour la prédiction des taux de référence de CK personnalisés selon le profil génétique des patients utilisateurs de statines. / Statins (HMG-CoA reductase inhibitors) have been shown to reduce LDL-cholesterol and are undoubtedly the mainstay in the treatment of hyperlipidemia. Approximately 10 percent of statin users suffer from adverse side effects, the most common being muscle myopathy. Muscle myopathy is often accompanied by elevated levels of plasma creatine kinase (CK). Oftentimes, patients are taken off statins after their CK levels surpass a reference threshold. We looked at CK levels in the MHI Biobank, which have recently been genotyped in over 6000 participants with the Illumina ExomChip. Prior studies have found significant association between plasma CK levels and genetic variants and we aimed to replicate these findings using a genome wide association and a SKAT burden test for rare variants. We were able to replicate findings in the CKM gene (rs11559024, p=1.59x10-23) and LILRB5 gene (rs12975366, p=1.44x10-23) in chromosome 19. We hope that these results will eventually be utilized in clinical statin care by aiding in the prediction of personalized reference CK levels based on genetic information for patients using statins.

Dans la fibre musculaire squelettique, le calcium activateur de la contraction musculaire provient du réticulum sarcoplasmique (RS). Parallèlement, un influx calcique est connu pour se développer à travers la membrane plasmique au repos et en activité, mais son rôle physiologique est méconnu. Le travail présenté vise par des approches électrophysiologiques, cellulaires et moléculaires à caractériser les différentes voies d’influx de calcium et leurs mécanismes de régulation dans la fibre musculaire squelettique de souris adulte normale et pathologique. En combinant la technique de mesure d’extinction de fluorescence du Fura-2 par le manganèse à la technique de potentiel imposé, nos résultats démontrent dans une première partie que le calcium rentre au repos de manière passive selon son gradient électrochimique sans générer de courant détectable, tandis qu’en activité un influx activé par la déplétion du RS et un influx activé par la dépolarisation, tous deux électriquement silencieux, se développent en parallèle de l’entrée médiée par les canaux calciques voltage- dépendants de type L. La deuxième partie du travail s’intéresse à la protéine TRPC1 dont le rôle fonctionnel reste controversé dans la fibre musculaire. Contrairement aux résultats décrits dans la littérature, nos expériences de surexpression indiquent que TRPC1 s’exprime au niveau du RS longitudinal où il génère une fuite de calcium. Dans une dernière partie, il est décrit que l’amplitude des courants calciques voltage-dépendants de type L est réduite dans les fibres musculaires d’un modèle de souris présentant une myopathie centronucléaire liée à un déficit en une phosphatase lipidique, la myotubularine. / In skeletal muscle, calcium in charge of activation of the contraction is released from the sarcoplasmic reticulum (SR). In parallel, a calcium influx is known to occur through the plasma membrane at rest and during activity, but its role remains elusive. The present work aims at characterizing the different calcium influx pathways and the mechanisms that regulate their activity in normal and pathological adult mouse skeletal muscle fiber using electrophysiological, cellular and molecular approaches. By combining the technique of manganese quenching of Fura-2 fluorescence and voltage clamp, our data first demonstrate that calcium enters muscle cell in a passive manner driven by the electro-chemical gradient without generating current, while during activity, a calcium influx activated by SR depletion and an influx evoked by depolarization, both electrically silent, occur in parallel with the calcium entry supported by voltage-dependent L-type calcium channels. The second part of the work investigates the properties of the TRPC1 protein whose functional role remains controversial in skeletal muscle. In contrast to data reported in the literature, our TRPC1 over- expression experiments indicate that TRPC1 is localized in the longitudinal SR where it operates as a calcium leak channel. In the last part of the work, we describe that the amplitude of the voltage-dependent L-type calcium channels is reduced in the muscle fiber from a murine model of centronuclear myopathy induced by a deficiency in the lipid phosphatasemyotubularin.

Introduction : Les statines ont prouvé leur efficacité dans le traitement des dyslipidémies. Cependant, ces molécules sont associées à des effets secondaires d’ordre musculaire. Puisque ces effets peuvent avoir des conséquences graves sur la vie des patients en plus d’être possiblement à l’origine de la non-observance d’une proportion importante des patients recevant une statine, un outil pharmacogénomique qui permettrait d’identifier a priori les patients susceptibles de développer des effets secondaires musculaires induits par une statine (ESMIS) serait très utile. L’objectif de la présente étude était donc de déterminer la valeur monétaire d’un tel type d’outil étant donné que cet aspect représenterait une composante importante pour sa commercialisation et son implantation dans la pratique médicale courante. Méthode : Une première simulation fut effectuée à l’aide de la méthode de Markov, mais celle-ci ne permettait pas de tenir compte de tous les éléments désirés. C’est pourquoi la méthode de simulation d'évènements discrets fut utilisée pour étudier une population de 100 000 patients hypothétiques nouvellement initiés sur une statine. Cette population virtuelle a été dupliquée pour obtenir deux cohortes de patients identiques. Une cohorte recevait le test et un traitement approprié alors que l'autre cohorte recevait le traitement standard actuel—i.e., une statine. Le modèle de simulation a permis de faire évoluer les deux cohortes sur une période de 15 ans en tenant compte du risque de maladies cardio-vasculaires (MCV) fatal ou non-fatal, d'ESMIS et de mortalité provenant d’une autre cause que d’une MCV. Les conséquences encourues (MCV, ESMIS, mortalité) par ces deux populations et les coûts associés furent ensuite comparés. Finalement, l’expérience fut répétée à 25 reprises pour évaluer la stabilité des résultats et diverses analyses de sensibilité ont été effectuées. Résultats : La différence moyenne des coûts en traitement des MCV et des ESMIS, en perte de capital humain et en médicament était de 28,89 $ entre les deux cohortes pour la durée totale de l’expérimentation (15 ans). Les coûts étant plus élevés chez celle qui n’était pas soumise au test. Toutefois, l’écart-type à la moyenne était considérable (416,22 $) remettant en question la validité de l’estimation monétaire du test pharmacogénomique. De plus, cette valeur était fortement influencée par la proportion de patients prédisposés aux ESMIS, par l’efficacité et le coût des agents hypolipidémiants alternatifs ainsi que par les coûts des traitements des ESMIS et de la valeur attribuée à un mois de vie supplémentaire. Conclusion : Ces résultats suggèrent qu’un test de prédisposition génétique aux ESMIS aurait une valeur d’environ 30 $ chez des patients s’apprêtant à commencer un traitement à base de statine. Toutefois, l’incertitude entourant la valeur obtenue est très importante et plusieurs variables dont les données réelles ne sont pas disponibles dans la littérature ont une influence importante sur la valeur. La valeur réelle de cet outil génétique ne pourra donc être déterminée seulement lorsque le modèle sera mis à jour avec des données plus précises sur la prévalence des ESMIS et leur impact sur l’observance au traitement puis analysé avec un plus grand nombre de patients. / Introduction: Statins have proven their efficacy in the treatment of dyslipidemias. However, these molecules are associated with muscular side effects. Since these side effects may have adverse consequences on patients’ daily life and have an important role in the discontinuation of statin therapy in a large proportion of patients, it would be useful to develop a pharmacogenomic test that identifies a priori the individuals who are likely to develop statin-related muscular side effects (SRMSE). The objective of the present study was to determine of the monetary value of such a type of test considering that this aspect would represent an important component of its marketing and implementation into medical practice. Method: The first simulation was carried out using the method of Markov, but this one did not allow consider all the desired elements. This is why the discrete events simulation method have been used to study a population of 100 000 hypothetical patients newly initiated on a statin. This virtual population was duplicated to have two identical cohorts of patients. The first one was administered the test and a suitable treatment while the second received the current standard treatment—that is, a statin. The model allowed the two cohorts to evolve over a period of 15 years taking into account the risks of fatal and non fatal cardiovascular diseases (CVD), SRMSE and mortality from other causes than CVD. The consequences (CVD, SRMSE, death) incurred in these two populations and the associated costs were then compared. Finally, the process was repeated 25 times to assess the stability of the results and various sensitivity analyses were carried out. Results: The mean difference of CVD and SRMSE treatments, lost of human capital and drugs costs between the two cohorts was of 28.89 $, these costs being higher in the cohort who was not administered the test. However, the standard deviation with the average was considerable (416.22 $) calling in question the validity of the monetary estimate of the test pharmacogenomic.This difference varied a lot as a function of the proportion of patients being predisposed to SRMSE, the efficacy and the costs of the alternative treatments, the SRMSE cost, and the value assigned to one additional month of life. Conclusion: The results suggest that a test of genetic predisposition to SRMSE would have a value around 30 $ in patients who start a statin treatment. However, uncertainty surrounding the value obtained is very important and several variables for which the real data are not available in the literature have an important influence on the value. The real value of this genetic tool could thus be given only when the model is updated with more precise data on the prevalence of the ESMIS and their impact on the observance at the treatment and then analyzed with a higher number of patients.

Les myopathies congénitales sont des pathologies génétiques rares caractérisées par une hypotonie néonatale, un retard moteur et une faiblesse musculaire. Notre laboratoire s'intéresse à la myopathie à multiminicore (MmD) qui se caractérise par une réduction de l'activité mitochondriale en de multiples points focaux et une désorganisation des sarcomères au sein de la fibre musculaire. Notre groupe est à l'origine de l'identification de la plupart des gènes mutés dans cette pathologie. Néanmoins, 30% des cas restent à ce jour sans diagnostic moléculaire. L'étude d'une famille consanguine a permis d'identifier une mutation homozygote tronquante dans la région codante d'un coactivateur transcriptionnel (appelé TCA) dont la fonction n'a jamais été associée au muscle. L'analyse des cellules de patients a révélé l'absence d'ARN messager ainsi que l'absence de protéine. Par des analyses transcriptomiques sur un modèle d'extinction transitoire de TCA, j'ai pu mettre en évidence une diminution de l'expression des protéines musculaires contractiles (en différenciation) et une augmentation des protéines du cycle cellulaire (en prolifération) suggérant que TCA joue un rôle dans la balance prolifération/différenciation au sein du tissu musculaire. Nous présentons ici une nouvelle forme de myopathie congénitale avec un profil histologique original qui met en évidence l'existence de nombreux points communs entre les différentes formes de myopathies mais également avec les dystrophies musculaires. Nous avons identifié un nouveau gène impliqué dans les maladies génétiques humaines qui se trouve être un acteur de la balance prolifération/différenciation au sein du muscle. / Congenital myopathies are rare genetic disorders characterized by neonatal hypotonia, delayed motor development and muscle weakness. Our laboratory is particularly interested in the study of multi-minicore disease (MmD), which is characterised by multiple foci of mitochondria depletion and short sarcomere disorganisation areas (cores) within muscle fibers. Our group identified most of the genes associated to this genetically and phenotypically heterogeneous condition. However, at least 30% of multiminicore disease cases are not associated with the known genes and remain genetically uncharacterized. The study of a large consanguineous family by homozygosity mapping allowed the identification of a homozygous nonsense mutation in the coding sequence of a transcriptional coactivator (named thereafter TCA), which had never been associated with a muscle condition. qPCR and western blotting showed absence of messenger and protein on patient samples. A microarray performed on a transient TCA silencing model, which disclosed a tendency to downregulation of muscle and contractile proteins (in differentiation conditions), and an upregulation of cell cycle proteins (in proliferative conditions), suggesting a role of TCA in regulating the proliferation/differentiation balance in muscle. Thus, we report a novel congenital muscle condition with a unique histological pattern, stressing the histological overlap of different forms of congenital myopathies and muscular dystrophies. We characterize a new gene in human genetic conditions and a novel regulator of the proliferation/differentiation balance in muscle.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la maladie neuromusculaire la plus fréquente de l'enfant. Son évolution progressive inexorable conduit habituellement au décès dans la troisième décade. La DMD constitue cependant une affection hétérogène pour la sévérité de l'atteinte musculaire, cognitive et cardiaque, et cette hétérogénéité n'est pas totalement expliquée par la localisation des mutations dans le gène de la dystrophine. Ma thèse comporte trois volets: (1) une analyse clinique multivariée d'une cohorte de DMD suivie à long terme qui nous a permis de définir 4 phénotypes distincts de DMD; (2) une étude de corrélation clinico-pathologique qui a identifié la fibrose endomysiale précoce comme seul facteur histologique prédictif de sévérité motrice; (3) la mise au point d'un modèle murin original de myofibrose dystrophique chez la souris mdx déficiente en dystrophine. 1- Étude multiparamétrique clinique. La saisie par la même équipe des données fonctionnelles musculaires, cardiaques, respiratoires et cognitives de 75 patients atteints de DMD (tous génotypés et présentant une absence complète de dystrophine musculaire), suivis pendant >10 ans, a permis d'établir un modèle multiparamétrique satisfaisant à deux dimensions principales, cognitive et motrice, et de définir 4 clusters phénotypiques : (i) DMD cognitive et motrice congénitale (20%), (ii) DMD classique (28%), (iii) DMD motrice pure modérée (22%), (iv) DMD motrice pure sévère (30%). La corrélation génotypephénotype était restreinte à la seule atteinte cognitive. Des indicateurs pronostics précoce ont été identifiés et validés sur une 2ème série de 34 patients. 2- Étude histopathologique. Les variations de sévérité de l'atteinte musculaire n'étant pas expliquées par la génétique moléculaire, nous avons cherché à corréler les paramètres moteurs et la biopsie musculaire prélevée dans le quadriceps à un stade précoce (3-7 ans) chez 25 patients (analyse stéréologique des images numérisées pour les paramètres élémentaires: nécrose/régénération, fibres hypercontractées, adipocytes, fibrose endomysiale et périmysiale). Seule la fibrose endomysiale était associée à un pronostic moteur défavorable (p<0.002) attesté par l'âge de perte de marche, la force du quadriceps et le testing musculaire global à 10 ans. Cette fibrose endomysiale dissociait les capillaires des myofibres (écartement x 2.5), et s'accompagnait d'une augmentation sélective des macrophages CD206+ activés dans la voie alterne (M2) et d'une diminution relative des cellules satellites musculaires (p<0.0001). Ces données suggèrent un rôle clé de la fibrose endomysiale (et des macrophages M2 profibrosant) et dans la sévérité clinique de la DMD. 3- Étude expérimentale. Ces éléments rendent nécessaire la mise au point d'un modèle expérimental de myofibrose dystrophique, la souris mdx présentant peu de fibrose et un déficit moteur modéré et tardif. Nous avons mis au point une nouvelle méthode de lésion musculaire focale profibrosante du tibialis antérieur chez la souris mdx (piqûres multiples quotidiennes pendant 15 jours). Une fibrose endomysiale attestée par un fort immunomarquage du collagène I (à 8, 30, 60 et 90 jours) a été quantifiée et corrélée à la perte de la force musculaire dans la patte lésée (comparée au muscle contralatéral). Ces résultats légitiment et préparent les futures stratégies thérapeutiques "anti-fibrosantes" dans la DMD

Les myopathies inflammatoires sont un groupe de myopathies acquises caractérisées par une atteinte musculaire auto-immune. Une sous population lymphocytaire T, appelée les lymphocytes T régulateurs (Treg), joue un rôle déterminant dans la tolérance périphérique aux antigènes du soi. Dans ce travail, nous avons voulu étudier les Treg au cours des myosites afin de tenter d‟en éclaircir la physiopathologie et de dévélopper de nouvelles approches thérapeutiques. Dans un premier temps, nous avons mis au point un modèle murin de myopathie inflammatoire auto-immune. Dans ce modèle nous avons pu observer que la déplétion des Treg aggravait la myosite et qu‟à l‟inverse le transfert de Treg en diminuait la sévérité. D'autre nous avons pu observer l‟effet bénéfique de la rapamycine sur la sévérité de la myosite en permettant en particulier d‟augmenter le pourcentage de Treg. Dans un second temps nous avons étudié les Treg aux cours d‟une myosite dépourvue de traitement la myosite à inclusions (MI). Nous avons pu observer qu‟il existait un déficit en Treg dans le compartiment sanguin alors même qu‟il existait une activation Th1 du système immunitaire. L‟ensemble de ces observations nous a conduit à envisager l‟utilisation de la rapamycine au cours de la myosite à inclusions.Dans cette optique, nous avons cherché à definir quel pouvait être le meilleur marqueur de suivi de la maladie afin d‟évaluer l‟efficacité du traitement. L‟étude que nous avons menée a permis de montrer que la mesure de la force maximale isométrique des extenseurs du genou était un bon marqueur évolutif de la maladie. Ainsi, ensemble ces données permet d‟envisager la mise au point d‟un essai thérapeutique avec la rapamycine au cours de la MI.

La myopathie de Duchenne se caractérise principalement par une forte dégénérescence musculaire, due à l'absence de la dystrophine. La fonction de la dystrophine et les causes de la dégénérescence musculaire qui survient en son absence ne sont pas connues. <br />J'ai combiné des études chez les modèles animaux Cænorhabditis elegans et souris de cette maladie, afin d'essayer d'élucider les mécanismes de la dégénérescence musculaire.<br />Nous avons montré que le canal potassium SLO-1 et l'homologue de la syntrophine, STN-1, sont fonctionnellement reliés à l‘homologue de la dystrophine de C. elegans, DYS-1. Nous avons entrepris le crible du génome entier de C. elegans à la recherche de gènes supprimant la dégénérescence musculaire. Au cours de ce crible, nous avons montré que la voie de la dégradation protéique ainsi que plusieurs protéines kinases sont impliqués dans la dégénérescence musculaire. En parallèle, j'ai participé à la recherche de molécules actives sur la dégénérescence musculaire de C. elegans, puis chez la souris mdx. Nous avons notamment confirmé chez la souris mdx l'effet bénéfique de l'activation de la voie sérotoninergique.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Biologie, Médecine, Santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Introduction : Les statines ont prouvé leur efficacité dans le traitement des dyslipidémies. Cependant, ces molécules sont associées à des effets secondaires d’ordre musculaire. Puisque ces effets peuvent avoir des conséquences graves sur la vie des patients en plus d’être possiblement à l’origine de la non-observance d’une proportion importante des patients recevant une statine, un outil pharmacogénomique qui permettrait d’identifier a priori les patients susceptibles de développer des effets secondaires musculaires induits par une statine (ESMIS) serait très utile. L’objectif de la présente étude était donc de déterminer la valeur monétaire d’un tel type d’outil étant donné que cet aspect représenterait une composante importante pour sa commercialisation et son implantation dans la pratique médicale courante. Méthode : Une première simulation fut effectuée à l’aide de la méthode de Markov, mais celle-ci ne permettait pas de tenir compte de tous les éléments désirés. C’est pourquoi la méthode de simulation d'évènements discrets fut utilisée pour étudier une population de 100 000 patients hypothétiques nouvellement initiés sur une statine. Cette population virtuelle a été dupliquée pour obtenir deux cohortes de patients identiques. Une cohorte recevait le test et un traitement approprié alors que l'autre cohorte recevait le traitement standard actuel—i.e., une statine. Le modèle de simulation a permis de faire évoluer les deux cohortes sur une période de 15 ans en tenant compte du risque de maladies cardio-vasculaires (MCV) fatal ou non-fatal, d'ESMIS et de mortalité provenant d’une autre cause que d’une MCV. Les conséquences encourues (MCV, ESMIS, mortalité) par ces deux populations et les coûts associés furent ensuite comparés. Finalement, l’expérience fut répétée à 25 reprises pour évaluer la stabilité des résultats et diverses analyses de sensibilité ont été effectuées. Résultats : La différence moyenne des coûts en traitement des MCV et des ESMIS, en perte de capital humain et en médicament était de 28,89 $ entre les deux cohortes pour la durée totale de l’expérimentation (15 ans). Les coûts étant plus élevés chez celle qui n’était pas soumise au test. Toutefois, l’écart-type à la moyenne était considérable (416,22 $) remettant en question la validité de l’estimation monétaire du test pharmacogénomique. De plus, cette valeur était fortement influencée par la proportion de patients prédisposés aux ESMIS, par l’efficacité et le coût des agents hypolipidémiants alternatifs ainsi que par les coûts des traitements des ESMIS et de la valeur attribuée à un mois de vie supplémentaire. Conclusion : Ces résultats suggèrent qu’un test de prédisposition génétique aux ESMIS aurait une valeur d’environ 30 $ chez des patients s’apprêtant à commencer un traitement à base de statine. Toutefois, l’incertitude entourant la valeur obtenue est très importante et plusieurs variables dont les données réelles ne sont pas disponibles dans la littérature ont une influence importante sur la valeur. La valeur réelle de cet outil génétique ne pourra donc être déterminée seulement lorsque le modèle sera mis à jour avec des données plus précises sur la prévalence des ESMIS et leur impact sur l’observance au traitement puis analysé avec un plus grand nombre de patients. / Introduction: Statins have proven their efficacy in the treatment of dyslipidemias. However, these molecules are associated with muscular side effects. Since these side effects may have adverse consequences on patients’ daily life and have an important role in the discontinuation of statin therapy in a large proportion of patients, it would be useful to develop a pharmacogenomic test that identifies a priori the individuals who are likely to develop statin-related muscular side effects (SRMSE). The objective of the present study was to determine of the monetary value of such a type of test considering that this aspect would represent an important component of its marketing and implementation into medical practice. Method: The first simulation was carried out using the method of Markov, but this one did not allow consider all the desired elements. This is why the discrete events simulation method have been used to study a population of 100 000 hypothetical patients newly initiated on a statin. This virtual population was duplicated to have two identical cohorts of patients. The first one was administered the test and a suitable treatment while the second received the current standard treatment—that is, a statin. The model allowed the two cohorts to evolve over a period of 15 years taking into account the risks of fatal and non fatal cardiovascular diseases (CVD), SRMSE and mortality from other causes than CVD. The consequences (CVD, SRMSE, death) incurred in these two populations and the associated costs were then compared. Finally, the process was repeated 25 times to assess the stability of the results and various sensitivity analyses were carried out. Results: The mean difference of CVD and SRMSE treatments, lost of human capital and drugs costs between the two cohorts was of 28.89 $, these costs being higher in the cohort who was not administered the test. However, the standard deviation with the average was considerable (416.22 $) calling in question the validity of the monetary estimate of the test pharmacogenomic.This difference varied a lot as a function of the proportion of patients being predisposed to SRMSE, the efficacy and the costs of the alternative treatments, the SRMSE cost, and the value assigned to one additional month of life. Conclusion: The results suggest that a test of genetic predisposition to SRMSE would have a value around 30 $ in patients who start a statin treatment. However, uncertainty surrounding the value obtained is very important and several variables for which the real data are not available in the literature have an important influence on the value. The real value of this genetic tool could thus be given only when the model is updated with more precise data on the prevalence of the ESMIS and their impact on the observance at the treatment and then analyzed with a higher number of patients.