Au cours de ces dernières décennies, des progrès considérables ont été réalisés dans le domaine de l'oncogénétique, activité médicale basée sur les avancées scientifiques de la biologie moléculaire permettant de prédire le risque de survenue d'un cancer. Néanmoins, dans 80% des cas, les analyses génétiques initiales, réalisées auprès de patientes atteintes d'un cancer du sein et/ou de l'ovaire, ne permettent pas d'identifier une mutation délétère sur l'un des deux gènes BRCA. Dans ce cas, le résultat est dit « négatif », alors qu'il existe toujours un facteur génétique résiduel et le risque de développer un autre cancer justifiant la poursuite de la surveillance personnelle et familiale. En collaboration avec des médecins oncogénéticiens de la région Rhône-Alpes, nous avons interrogé les modalités de transmission de l'information dans ce contexte, en évaluant d'une part l'apport d'un document écrit remis aux patientes à l'issue de la consultation et d'autre part la nécessité du cadre de la consultation. Nous avons également tenté de mieux discerner la manière dont les informations orales sont perçues par les patientes. Pour ce faire, nous avons interviewé 88 patientes au cours d'un entretien clinique de recherche et 172 patientes ont répondu à un questionnaire. Les résultats obtenus ont montré : - l'utilité de délivrer un document écrit résumant les informations orales transmises par le médecin ; - le cadre indispensable de la consultation pour délivrer le résultat négatif ; - l'existence d'un message paradoxal, dans la mesure où le résultat « non concluant » est annoncé comme négatif, rendant la compréhension de l'information plus difficile. / Over the last decades, major progresses have been realized in oncogenetics. This medical activity based on scientific advances in molecular genetics predicts cancer risk. However, no deleterious mutation is detected by BRCA1/2 genetic testing for the majority (80 %) of women who suffer from either breast or ovarian cancer. Under this condition, the result is considered as “inconclusive” although there remains an increased risk for developing breast and/or ovarian cancer. The failure to identify a mutation in a diagnostic test does not rule out the existence of a predisposing factor. Surveillance should be pursued for both the patients and their families. In association with genetic counselors of the region Rhône-Alpes, we considered useful to address the question of information delivery in the context of an inconclusive result. We investigated on one hand the benefit from a written document delivered to patients upon the appointment, and on the other hand the usefulness of a disclosure session. We also investigated how patients experienced the oral information given during the counsel session. Therefore, we conducted semi-structured interviews with 88 women while 172 women answered a questionnaire. The observations demonstrate : - a written document, summarizing the oral information delivered by the oncologist, is useful for patients with an inconclusive result; - a disclosure session is absolutely necessary to announce the inconclusive result; - the presence of a “paradox” when the inconclusive result is delivered as a negative one, increasing the degree of comprehension of information more difficult.

Le droit privé européen se construit progressivement, à la fois en tant que branche du droit, notamment à travers les instruments du droit de l’Union européenne, et en tant que discipline juridique, c’est-à-dire comme savoir juridique. Le rôle de la doctrine apparaît primordial dans cette construction (ou reconstruction dès lors que le jus commune médiéval est considéré comme un précédent). Au caractère fragmentaire et sectoriel des instruments du droit de l’Union européenne touchant au droit privé, la doctrine a répondu en élaborant des instruments de droit prospectif qui ambitionnent de construire le droit privé européen comme une branche du droit complète et cohérente. Les projets publiés couvrent par exemple la théorie générale des contrats (Principes du droit européen des contrats, dirigés par O. Lando), le droit de la responsabilité civile (Principles of European Tort Law), voire tout le droit patrimonial (Draft Common Frame of Reference, dirigé par C. von Bar). La doctrine joue aussi un rôle dans la diffusion des concepts dans les différents systèmes juridiques (estoppel, intérêts négatif et positif, incombance,…). Cette diffusion est favorisée par l’apparition de manuels, de cours, de diplômes consacrés au droit privé européen, alors même que celui-ci demeure très incomplet. Quelle que soit la manière dont est envisagé le droit privé européen, la doctrine tient un rôle essentiel. L’omniprésence de la doctrine impose donc de s’interroger sur son rôle dans la construction, ou selon certains dans la reconstruction, d’un droit privé européen. / European private law is gradually built, both as a branch of law, especially through EU legal instruments, and as a legal discipline, i.e. as a legal knowledge, a jurisprudence. Legal scholarship plays a fundamental part in this construction (or reconstruction when medieval jus commune is regarded as a precedent). In response to the fragmentary and sectorial approach of EU legal instruments concerning private law, legal scholarship has drawn up several legal drafts; these drafts aim to build the European private law as a complete and consistent branch of law. The published drafts include general contract law (Principles of European Contract Law, edited by O. Lando), tort law (Principles of European Tort Law), and even the whole patrimonial law (Draft Common Frame of Reference, edited by C. von Bar). The legal scholarship also plays a part in the diffusion of concepts in different legal systems (estoppel, reliance and expectation interests, Obliegenheit, …). This diffusion is enhanced by the emergence of books, lectures, degrees in European private law, even if this law remains very incomplete. Whichever way European private law is understood, legal scholarship contributes in an essential manner. The omnipresence of the legal scholarship leads to question its role in the construction, or according to some authors the reconstruction, of a European private law.

P53 est un gène suppresseur de tumeur ubiquitaire qui empêche la prolifération de cellules malignes chez l’humain. En réponse à des dommages à l’ADN ou à des stress cellulaires, p53 entraine l’arrêt du cycle cellulaire et initie la réparation des lésions du génome. Si ces réparations échouent, p53 déclenche alors la mort de la cellule endommagée par apoptose. De plus, p53 présente une forte homologie avec deux autres gènes suppresseurs de tumeur : p63 et p73. Ces trois protéines forment une famille de facteurs de transcription qui protège l’organisme contre le développement de tumeurs. Ce système de défense est enrichi par les multiples isoformes de p53, p63 et p73 dont les rôles sont encore mal décrits. La neutralisation de la fonction de suppression de tumeur de p53, p63 et p73 est un mécanisme clef du développement tumoral auquel participent les mutants hotspots de p53 ainsi que certaines isoformes de p53, p63 et p73 par un effet dominant-négatif. Toutefois, de nombreuses zones d’ombre limitent notre compréhension de ce phénomène. Tout d’abord, l’identification des membres de la famille de p53 impliqués dans l’effet dominant-négatif reste incomplète. Ensuite, les mécanismes responsables de l’effet dominant-négatif sont débattus, suite notamment à l’émergence d’une nouvelle hypothèse impliquant un mécanisme de type prion. Enfin, l’effet dominant-négatif de la famille de p53 pourrait également être mis en cause dans d’autres types de pathologies comme les syndromes développementaux associés à des mutations de p63. Au cours de cette thèse, j’ai étudié l’impact fonctionnel des mutations hotspots de p53 ainsi que celui des principales isoformes de la famille de p53 sur l’activité transcriptionnelle des isoformes actives de p53, p63 et p73. En utilisant comme modèle d’étude un eucaryote simple, la levure S. cerevisiae, nous avons pu démontrer que l’effet dominant-négatif des mutants et isoformes de la famille de p53 repose sur la formation d’hétéro-tétramères entre formes actives et inactives de ces protéines et n’implique pas de mécanisme de type prion. De plus nos travaux ont montré que certains mutants de p53 interfèrent avec les isoformes actives de p63 et p73 par un mécanisme partiellement basé sur la tétramérisation. En outre, nos résultats préliminaires suggèrent que les mutants de p63 impliqués dans les syndromes développementaux EEC, ADULT et NSCL1 exercent également un effet dominant-négatif similaire à celui des mutants de p53. L’identification des mécanismes de l’effet dominant-négatif observé au sein de la famille de p53 permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques tant dans les cancers que dans certaines maladies rares du développement humain. / P53 is a ubiquitous tumor suppressor gene that prevents damaged cells from proliferating. Following DNA damage or cellular stress, p53 induces a cell cycle arrest and initiates an attempt to repair the lesions. If the repair fails, p53 triggers the apoptosis of the cell. p53 shares a high homology with two other tumor suppressor genes: p63 and p73. Together they form a family of transcription factors, which are actively protecting the organism from tumor development. This defense network is enriched by multiple N-terminal and C-terminal isoforms of p53, p63 and p73. The loss of p53, p63 and p73 tumor suppression function is a key step of cancer progression. Mutants of p53 and isoforms of p53, p63 and p73 often exhibit a dominant-negative behavior resulting in the loss of p53 tumor suppression activity. However, the extent of the dominant-negative effect within p53 family remains unclear. The mechanisms behind the dominant-negative effect are also debated due to the recent emergence of a prion-like hypothesis. Finally, the dominant-negative effect of p53 family members could be involved in other pathologies such as p63-related developmental syndromes During this PhD, I studied the functional consequences of hotspot mutations of p53 and of the main isoforms of the p53 family on the transcriptional activity of p53, p63 and p73. Using the naïve eukaryotic model S. cerevisiae we have demonstrated that the dominant-negative effect of mutants and isoforms of the p53 family relies on the formation of hetero-tetramers between functional and non-functional members of the family but not on a prion-like mechanism. In addition, certain p53 mutants are able to interfere with p63 and p73 isoforms though a mechanism that is only partially based on tetramerization. Of note, we obtained preliminary results suggesting that mutants of p63, which are involved in EEC, ADULT and NSCL1 developmental syndromes, behave like dominant-negative hotspot mutants of p53. The identification of the mechanisms of the dominant-negative effect occurring within p53 family could lead to new therapeutic targets both in cancer and in rare developmental syndromes.1 EEC : ectrodactyly, ectodermal dysplasia and cleft lip/palate syndrome, ADULT : acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome, NSCL : non-syndromic cleft lip

Les métamatériaux sont des structures composites périodiques sub-longueur d’onde pouvant posséder une perméabilité et/ou une permittivité négative. Si ces deux grandeurs sont négatives simultanément, nous sommes en présence d’un matériau à indice négatif, appelés parfois matériaux « main gauche », capable donc de réfraction négative. Par le contrôle de certaines propriétés de la matière les métamatériaux offrent ainsi des comportements inexistants dans la nature. Ceci ouvre ainsi la voie à de nouvelles applications. Dans cette thèse, l’utilisation de matériaux diélectriques se justifie par la réduction d'un inconvénient majeur, les pertes. On s’affranchie en effet de la limites des pertes ohmiques dans les matériaux métalliques. Une étude numérique approfondie des résonateurs diélectriques, composants de base des métamatériaux « tout-diélectrique », a été menée à l’aide d’un logiciel commercial d’éléments finis. Cette étude a permis de mettre en évidence à l’entrée de la gamme terahertz une perméabilité, une permittivité et un indice de réfraction négatifs, pour deux céramiques particulières : le SrTiO₃ et le TiO₂. Les études paramétriques effectuées sur ces deux céramiques ont permises de mettre en évidente le rôle primordial du couplage inter-modal dans l’obtention d’un indice négatif. Nous avons également montré le caractère non conventionnel du couplage inter-modal lorsque les deux modes sont de nature différente, l’un magnétique, l’autre électrique. Il existe en effet deux régimes de couplage distincts, l’un de simple rapprochement des modes de résonances, l’autre de dégénérescence des modes où ceux-ci restent à la même fréquence sur une large gamme, chose jusqu’alors peu visible dans la littérature. En plus de cet apport théorique, nos études paramétriques ont permis de proposer une alternative au paradigme à deux résonateurs, en montrant la faisabilité d’un métamatériau à indice négatif à l’aide d’une cellule élémentaire bimodale au térahertz. / Metamaterials are periodic sub wavelength composite structures how may have a negative permeability and / or a negative permittivity. If permittivity and permeability are negative simultaneously, we are in presence of what we called a negative index material, sometimes called “left hand media", capable of negative refraction. By controlling some of these properties, metamaterials allow us to obtained behavior nonexistent in nature. This opens the way to new applications. In this thesis, the use of dielectric materials is justified by the reduction of a major downside: losses. Thanks to the removal of ohmic losses specific to metallic materials. A thorough numerical study of dielectric resonators, basic components of "all-dielectric" metamaterials, was conducted using a finite element commercial software. This study highlighted, at the beginning of the terahertz range, a negative permeability, a negative permittivity and a negative index, for two special ceramics, well known in literature: SrTiO₃ and TiO₂. The parametric studies on these ceramics have allowed to put in clear the key role of the inter-modal coupling in order to obtain a negative index. We have also shown the unconventional nature of inter-modal coupling when the two modes concerned are different: one magnetic, other electric. There are in fact two different coupling regimes: a simple progressive shifting of both resonance modes, and then the apparition of degenerative regime, where both modes are at the same frequency for a long range, something not really common in the literature. In addition to this theoretical contribution, our parametric studies have proposed an alternative to the two resonators paradigm, showing the possibility to design a negative index metamaterial with a single bimodal cell in terahertz range.

Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont à l’origine de la progression tumorale, des métastases et rechutes tardives. Elles ont été identifiées dans de nombreux cancers, comme le cancer du sein triple négatif (TNBC) et cancers de grade III-IV. Elles sont résistantes aux chimiothérapies et radiothérapie et résident dans une niche immuno-répressive. Cette étude vise à évaluer une stratégie d’immunothérapie qui cible sélectivement les CSC dans le modèle murin 4T1-GFP-Luc mimant le TNBC. Le phénotype/ génotype des mamosphères a été initialement caractérisé. Basée sur l’analyse génomique des CSC, nous avons développé une immunothérapie active associée à des agents immuno-modulateurs. Nous avons mesuré la taille des tumeurs et suivi l’apparition des métastases par bioluminescence. Une étude immunologique et analyse génomique de la tumeur a été réalisée. La combinaison thérapeutique provoque le recrutement dans la tumeur de lymphocytes T (CD4 +, CD8 +) et lymphocytes B par augmentation de CXCL13, une réduction des lymphocytes T reg et cellules myéloïdes suppressives. Cette induction de réponse immunitaire provoque la diminution de la taille de la tumeur et des métastases. Cette nouvelle immunothérapie active de type vaccinale pourra être utilisée en association avec les traitements actuels pour des mesures prophylactiques et curatives dans une grande variété de cancers. / Cancer stem cells (CSCs) are responsible for tumor progression, metastases, and late relapses. They have been identified in many cancers, such as triple negative breast cancer (TNBC) and grade III to IV cancers. They are resistant to chemotherapy and radiotherapy and reside in an immuno-repressive niche.This study aims to evaluate a immunotherapy strategy that selectively targets CSCs in the mouse model 4T1-GFP-Luc mimicking TNBC. The phenotype / genotype of mammosphere was initially characterized. Based on genomic analysis of CSC, we have developed an active immunotherapy associated with immunomodulatory agents. We measured the size of tumors and monitored the appearance of metastases by bioluminescence. We performed an immunological study and genomic tumor analysis. The therapeutic combination causes the recruitment of CD4 + and CD8 + T lymphocytes and B lymphocytes with increased CXCL13, the reduction of T reg cells and suppressive myeloid cells in the tumor. This induction of intra-tumor immune response leads to a decrease in tumor size and metastases.This new active immunotherapy can be used in combination with current treatments for prophylactic and curative measures in a wide variety of cancers.

A la fin des années 80, ont été introduits les cristaux photoniques et les métamatériaux, permettant de concevoir des dispositifs avec des propriétés optiques très intéressantes. La découverte de ces propriétés artificielles est considérée comme l’une des avancées les plus spectaculaires de la photonique moderne, avec des applications importantes telles que la création de matériaux à réfraction négative, ou la conception de lentilles plates parfaites. Ces structures présentent néanmoins des pertes optiques dues aux métaux qui rendent plus difficile l’obtention de lentilles super-résolues. Une nouvelle approche, basée sur l’anisotropie du métamatériau, a alors été proposée comme une alternative très intéressante pour la conception de lentilles plates à super-résolution. Parallèlement les limites du modèle de Drude pour la description de la réponse optique des métaux ont été mises en évidence expérimentalement. Ce manuscrit de thèse présente une étude théorique et numérique d’empilements de couches minces métallo-diélectriques se comportant dans certains domaines de fonctionnement comme des milieux hyperboliques. Après avoir étudié le lien existant entre la réfraction négative et les décalages géants, le manuscrit se concentre sur la conception de lentilles plates permettant d’obtenir de la super-résolution : des images offrant une meilleure résolution que celle permise par les lois de la diffraction classique. Pour répondre à ces objectifs, nous avons développé une théorie basée sur l’approximation du milieu hyperbolique (obtenue avec un empilement métallo-diélectrique) par un milieu isotrope effectif à l’aide d’un développement parabolique du vecteur d’onde de Bloch. Les outils nécessaires pour toute étude de l’influence de la non-localité intrinsèque des métaux sur les propriétés optiques des structures sont ensuite développés et appliqués aux métallo-diélectriques. / In the early 80’s, planar or periodic photonics crystals have been introduced in order to control light and to obtain entirely new optical properties. The unrivalled properties of these metamaterials are of tremendous interest for advanced photonic systems, with some important applications such as materials with negative refraction or flat lenses. However, these structures present optical losses induced by metals defects and experimental fabrication at nanometric scales that prevent them to reach the expected performances. A new approach based on describing metallo-dielectric as anisotropic materials has then been proposed as an alternative description. In parallel, the limits of the Drude model have been experimentally highligthed. In this context this manuscript presents a theoretical and numerical study of metallo-dielectric multilayers that can be considered as homogeneous media with a hyperbolic dispersion relation. We first present the link between negative refraction and large negative lateral shifts, and then focus on the design of flat lenses with subwavelength resolution : structures allowing a better resolution than the classical diffraction limit. We thus developed a theory based on the approximation of the hyperbolic medium, by a homogeneous and isotropic medium with a parabolic development of the vector of wave of Bloch. Finally, the tools required to study the influence of the intrinsic nonlocality of metals on the optical properties of multilayers are developped and the formalism is applied to metallo-dielectric lenses.

Les entérobactéries productrices de carbapénèmases peuvent être responsables d’impasses thérapeutiques puisque ces souches sont multirésistantes aux antibiotiques. La colistine, un antibiotique de la famille des polymyxines, fait partie des molécules de derniers recours potentiellement utilisables pour le traitement des patients infectés par ces souches. Son utilisation est ainsi en augmentation constante mais des résistances émergent.Ce travail a contribué à l’amélioration du diagnostic de la résistance à la colistine par le développement de deux nouveaux outils diagnostiques : un test rapide, le Rapid Polymyxin NP test et un milieu de culture sélectif, la gélose SuperPolymyxin. Il a permis d’identifier de nouvelles mutations chromosomiques au sein des gènes pmrA, pmrB, phoP, phoQ, mgrB et crrB responsables de l’acquisition de résistances et d’hétérorésistance à la colistine chez K. pneumoniae et K. oxytoca. Il a révélé que les mutations chromosomiques et les résistances plasmidiques étaient additionnelles et pouvaient entraîner l’acquisition d’un haut niveau de résistance à la colistine chez E. coli. Il a permis d’identifier une épidémie de souches de K. pneumoniae productrices de la carbapénèmase OXA-48 et résistantes à la colistine en France en 2014. Il a démontré que Hafnia était un genre d’entérobactéries présentant une résistance naturelle de bas niveau à la colistine. Enfin, il a permis de proposer une option thérapeutique, le ceftazidime/avibactam en association ou non avec l’aztréonam, pour traiter les patients infectés par les souches de K. pneumoniae productrices de carbapénèmases et résistantes à la colistine.Ce travail a ainsi contribué à améliorer les connaissances sur la résistance à la colistine chez les BGN au niveau du diagnostic, des mécanismes de résistance acquis, des résistances naturelles, et de l’épidémiologie et a permis de proposer des combinaisons d’antibiotiques actives in vitro sur les souches de K. pneumoniae productrices de carbapénèmases et résistantes à la colistine. / Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae may be responsible for therapeutic impasses since these strains are multidrug-resistant. Colistin, an antibiotic of the polymyxin family, is one of the last-resort molecules potentially usable for the treatment of patients infected with these strains. Its use is thus constantly increasing but resistances emerge.This work contributed to improve the diagnosis of colistin resistance by developing two new diagnostic tools: a rapid test, the Rapid Polymyxin NP test and a selective culture medium, the SuperPolymyxin agar. It identified new chromosomal mutations within the pmrA, pmrB, phoP, phoQ, mgrB and crrB genes responsible for the acquisition of colistin resistance and heteroresistance in K. pneumoniae and K. oxytoca. It revealed that chromosomal mutations and plasmid resistance were additional and could lead to the acquisition of a high level of colistin resistance in E. coli. It identified an outbreak caused by colistin-resistant OXA-48-producing K. pneumoniae strains in France in 2014. It demonstrated that Hafnia was a genus of enterobacteria with low-level intrinsic resistance to colistin. Finally, it suggested a therapeutic option, the ceftazidime / avibactam in combination or not with aztreonam, to treat patients infected with colistin-resistant and carbapenemase-producing K. pneumoniae.This work has significantly contributed to improve the knowledge of colistin resistance in Gram negatives in diagnostic, in characterization of acquired or intrinsic resistance mechanisms, and in epidemiology.

Les abeilles en libre vol montrent des capacités cognitives visuelles remarquables mais les bases neurales sous-jacentes ne peuvent pas être étudiées chez des insectes en vol. À l'inverse, le cerveau des abeilles immobilisées est accessible mais ne permet pas d'explorer l'apprentissage visuel. Pour dépasser cette limite, notre objectif a été d'établir un dispositif de réalité virtuelle pour pouvoir tester l'apprentissage visuel sur des abeilles attachées. Dans un premier temps, les abeilles ont été testées sur leur capacité à discriminer des couleurs en s'appuyant sur les renforcements positifs ou négatifs qui leur étaient associés. Ces expériences ont permis de mettre en évidence le rôle de la vision active dans la réalité virtuelle et l'importance de la phototaxie dans ce type de système. Grâce à ce dispositif, un apprentissage non élémentaire en réalité virtuelle, le patterning négatif, a été mis en place. Ainsi il a été montré que les abeilles étaient capables de résoudre cette tache en réalité virtuelle malgré sa complexité. Enfin, en s'appuyant sur le protocole de discrimination de couleurs, l'activation du cerveau a été étudiée au cours d'un test de mémoire des couleurs en analysant l'expression de gènes considérés comme des marqueurs de l'activité neurale. Les résultats de cette thèse, fournissant deux protocoles de réalité virtuelle solides pour étudier les apprentissages visuels élémentaires et non élémentaires, constituent une avancée considérable vers la possibilité de comprendre les bases neurales sous-jacentes à ces apprentissages chez l'abeille qu'ils soient simples ou complexes. / Free flying bees are known for their impressive visual cognition abilities, but the neural bases underlying those are poorly studied because of the difficulty to explore the brain in a flying insect. Conversely, it is possible to have access to the brain with tethered bees but, until now, no studies explored visual learning. To bypass this limitation, our aim was to establish a virtual reality device to test visual learning in tethered bees. First, bees were tested for their abilities to learn to discriminate colors according to the reinforcement associated to each of them. These experiments allowed to highlight the role of the active vision in virtual reality and the importance of phototaxis in this kind of device. Driven by these good results, we explored the non- elementary visual learning in bees and, more specifically, the negative patterning. The results suggest that bees were able to resolve this task in virtual reality despite its complexity. Finally, using the protocol of color discrimination, the brain activation has been explored during a color memory recall thanks to a quantification of immediate early genes considered as neural markers. This thesis provides two solid virtual reality protocols to study elementary and non-elementary visual learning in honey bees. This constitutes a huge advance and will allow to go further towards the understanding of the neural bases of simple and complex visual learning.

La trans-différenciation des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) vers un phénotype migratoire, prolifératif et sécrétoire joue un rôle clé dans la progression des lésions athéromateuses et l’hyperplasie intimale qui sous-tend la resténose post-angioplastie. Nos travaux suggèrent que la transition phénotypique des CMLV implique, chez le rat, la souris et l’Homme, l’expression de novo de l’Adénylyl Cyclase 8 (AC8), une enzyme catalysant la synthèse de l’AMP cyclique (AMPc) (Clément et al., 2006; Gueguen et al., 2010; Keuylian et al., 2012; résultats non publiés). Ce travail de thèse avait pour objectif d’appréhender le rôle de l’AC8 dans la trans-différenciation des CMLV en évaluant son impact sur la signalisation AMPc. L’étude des dynamiques de production du second messager avec le biosenseur T-Epac-VV montre que l’AC8 inhibe les hausses d’AMPc dans les CMLV trans-différenciées à l’Interleukine-1β. Cette fonction non canonique est assurée par de nouvelles isoformes d’AC8 que nous avons identifiées et clonées, les AC8E1 à 4, qui partagent une délétion des cinq premiers domaines transmembranaires. Des dosages de l’accumulation d’AMPc couplés à des expériences de co-immunoprécipitation et d’immunocytochimie révèlent que les AC8E exprimées de façon hétérologue dans des cellules HEK s’hétéro-dimérisent avec les AC en transit dans le réticulum, suppriment leur activité enzymatique et préviennent leur adressage à la membrane plasmique. L’induction des AC8E dans les CMLV trans-différenciées pourrait prévenir les effets vasculoprotecteurs de l’AMPc (Douglas et al., 2005; Katakami et al., 2010), favorisant ainsi l’acquisition et/ou le maintien du phénotype synthétique. / The phenotypic switch of vascular smooth muscle cells (VSMC) towards a migratory, proliferative and secretory state plays a key role in atherosclerotic plaque expansion and intimal hyperplasia leading to post-angioplasty restenosis. Our previous results suggest that the trans-differentiation of rat, mouse and human VSMC involves the de novo expression of the Adenylyl Cyclase 8 (AC8), an enzyme that catalyzes the synthesis of cyclic AMP (cAMP) (Clement et al., 2006; Gueguen et al., 2010; Keuylian et al., 2012; unpublished results). The main goal of my PhD was to decipher the impact of AC8 expression on cAMP signaling in trans-differentiated VSMC. Using the FRET-based biosensor T-Epac-VV, we showed that the de novo expression of AC8 limits increases in cellular cAMP. This non-canonical function relies on a new family of AC8 isoforms that we have identified and cloned: the AC8E1 to 4. They share a common deletion of the first five transmembrane domains. The biochemical characterization of AC8E over-expressed in HEK cells allowed us to elucidate their functioning. cAMP accumulation assays, co-immunoprecipitation experiments and immunocytochemistry revealed that AC8E hetero-dimerize with functional AC during their maturation in the reticulum, suppress their enzymatic activity and prevent their traffic to the plasma membrane. Numerous studies have shown that increases in cAMP concentration within trans-differentiated VSMC antagonize pathological vascular remodeling (Douglas et al., 2005; Katakami et al., 2010). Thus, the induction of AC8E in trans-differentiated VSMC could prevent the vasculoprotective effects of cAMP and promote the acquisition of a synthetic phenotype.

Les conflits d'usage sont des signaux de la dynamique contemporaine des fonctions de l'espace rural, et notamment de la montée en puissance de l'économie résidentielle des campagnes. Les autorités publiques locales en mettant en œuvre une réglementation administrative, sacrifient certains usages des ressources environnementales communes particulièrement convoitées, sans pouvoir satisfaire unanimement les administrés. Faute de mécanismes de compensation monétaire et de possibilités de fuir certains dommages environnementaux, les habitants prennent la parole pour signaler aux autorités publiques locales leurs préférences pour un cadre de vie résidentiel. Ils tentent également de saisir les instruments de réglementation administrative qui organisent les usages multiples. Il s'ensuit dans de nombreuses situations une nouvelle distribution des droits d'usage censée améliorer le produit social net. Différents travaux empiriques permettent d'éclairer la diversité des situations conflictuelles, les moyens de droit convoqués par les adversaires et les principales solutions matérielles apportées aux différends.