L’autophagie est un mécanisme cellulaire complexe, nécessitant plus de 40 protéines ATGs (AuTophaGy related), impliqué dans le maintien de l’homéostasie cellulaire. Sa dérégulation a été décrite comme une cause possible de la tumorigénèse. Nos travaux ont montré dans une cohorte de 80 patientes atteintes de cancer du sein, que l’expression du gène codant la protéine ATG9A, jouant un rôle dans les étapes précoces de l’autophagie, est plus importante dans les tissus cancéreux des patientes de type triple négatif. Afin d’étudier le rôle d’ATG9A dans la lignée de cancer du sein triple négatif MDA-MB-436, nous avons développé deux modèles d’extinction du gène ATG9A à l’aide de sh-ARN ou de la technique CRISPR-Cas9. Ces modèles d’extinction présentent un blocage de l’autophagie via une diminution de la dégradation des autophagosomes. Nous avons également montré une inhibition des phénotypes cancéreux in vitro et in vivo des cellules sh-ATG9A comparé aux cellules contrôles. Cependant, nous n’avons observé aucune différence de phénotypes cancéreux entre le modèle CRISPR-Cas9, contrairement au modèle sh-RNA, nous avons émis l’hypothèse que l’ARNm d’ATG9A pourrait jouer un rôle dans la maintenance des phénotypes cancéreux via l’expression d’une isoforme de la protéine ATG9A, exprimée après mutation de la séquence d’ATG9A par le système CRISPR-Cas9 ou via son interaction avec des ARN non codants régulateurs. Si cette hypothèse est confirmée, cet ARNm pourrait devenir une cible thérapeutique dans les cancers du sein triple négatif pour lesquels aucune thérapie ciblée n’existe actuellement. / Autophagy is an intracellular process which contributes to the maintenance of cell homeostasis. The deregulation of this complex process, which requires more than 40 ATG proteins, has been shown to be involved in tumor development. In our laboratory, we analyzed a cohort of 80 breast cancers and demonstrated that ATG9A gene expression is increased in triple negative breast cancer samples compared to adjacent healthy tissues. We then studied the role of ATG9A in the triple negative breast cancer cell line MDA-MB-436 using two extinction models created with the sh-RNA or the CRISPR-Cas9 technology. Our two extinction models presented a blockade of autophagy, due to a decrease of autophagosome degradation. We also observed a decrease of in vitro and in vivo cancer phenotypes, such as proliferation, invasion or in vivo tumor growth, of sh-ATG9A cells compared to control cells. However, we did not observe any difference of cancer phenotypes between the CRISPR-CAS9 cells and the control ones. Since we still detected the presence of the ATG9A mRNA in the CRISPR models but not in the sh-RNA models, we hypothesized that this mRNA might play a role in the maintenance of breast cancer phenotypes in these cells, either by the expression of a truncated isoform of the ATG9A protein from the mutated ATG9A mRNA obtained after the action of the CRISPR-Cas9 system, or its interaction with non-coding mRNAs. If proven, this could establish ATG9A mRNA as a potential therapeutic target in triple negative breast cancers for which no targeted therapy is currently available.

Ce travail de recherche propose d’explorer différentes scènes thérapeutiques (psychodrame, psychothérapie en institution, médiation thérapeutique basée sur la confection et la mise en scène de masques et expression corporelle) pour décliner le travail du négatif – du pôle oppositionnel jusqu’au vide de représentation- et ses conséquences sur le processus adolescent. Il sera supposé que l’accueil des mouvements négatifs, destructeurs, informes ou marqués par la béance, des adolescents et leur élaboration à travers la matière, le corps et le processus de création permet de soutenir le processus de subjectivation. Seront abordés le remaniement identificatoire, l’appropriation subjective qui passe par le corps et l’analyse du contre-transfert en vue de mieux saisir la problématique adolescente lorsque le thérapeute se constitue comme médium malléable. En référence au négatif photographique retrouvé chez Freud et chez Anzieu, une attention sera portée à la modélisation des enveloppes psychiques et au destin des pulsions, notamment dans l’attachement au négatif. Le travail du négatif sera analysé à partir de la matrice proposée par Winnicott et reprise par Roussillon : destructivité, réflexivité, créativité et subjectivation. Trois figures potentielles du négatif s’incarneront dans le masque, la destructivité et l’obésité. Il sera également question du double dans les identifications et la considération de l’axe narcissico-objectal théorisé par Jeammet pour mieux saisir les enjeux intrapersonnels et intersubjectifs. La dimension groupale sera aussi analysée dons son rapport à la négativité. / This research proposes to explore different therapeutic scenes (psychodrama, institutional psychotherapy, therapeutic mediations based on the making / staging of masks and body expression) in order to analyse the work of the Negative – from the oppositional pole to the absence of representation (blankness) and its consequences on the Adolescent Process. It will be assumed that being receptive to adolescents’ negative, destructive movements as well as to formlessness or blankness expressions enables the therapist, through their elaboration via the process of creation, to support and accompany the process of subjectivation. We will address the identificatory reorganisation, the subjective appropriation which pass through the body and the analysis of the countertransference in order to better understand the adolescent problem when the therapist is in the position of a malleable medium. In reference to the photographic negative found in Freud and Anzieu’s work, attention will be paid to the modelling of psychic envelopes together with the destiny of the drives, more precisely in the attachment to the Negative. The work of the Negative will be analysed according to the frame proposed by Winnicott and taken up by Roussillon : Destructivity, Reflexivity, Creativity and Subjectivation. Three potential figures of the Negative will be embodied in the mask , destructivity and obesity. In order to better grasp the intrapersonal and intersubjective issues at stake, we will also consider the Figure of the Double in the identifications as well as the narcissistic-objectal axis as it was theorized by Jeammet. The groupal dimension will also be analysed in relation to Negativity.

Ce travail de thèse porte sur la question du lien entre une cruauté désobjectalisante, au sens où André Green a conceptualisée la déobjectalisation, et la pulsion scopique, à partir d’un travail sur les élaborations transférentielles et contre-transférentielles en jeu dans trois prises en charge psychothérapeutiques. Cette réflexion commence sur les répercussions de la position en face à face et de l’impact du regard dans cet espace transféro-contre-transférentiel. Comment soutenir le regard face aux insoutenables représentations de certains récits de vie ? Peut-on penser le regard dans la thérapie au travers du filtre de la cruauté ? L’idée d’une confrontation des regards s’est peu à peu introduite et s’est imposée suite à cette impression grandissante d’un face à face/ corps à corps. Le face à face thérapeutique se voit alors transformer en un corps à corps symbolique. Le corps peut être entendu comme le point de rencontre entre cruauté désobjectalisante et pulsion scopique. Afin de revenir aux origines de la cruauté, le corps est d’abord travaillé au travers de la philosophie, puis envisagé dans le cadre de la recherche psychanalytique avec des auteurs comme Freud, Winnicott, Lacan, Green, Bonnet, Dominique Cupa, amenant progressivement au rapprochement entre cruauté et regard. Les concepts de cruauté, de pulsion cruelle et de pulsion scopique sont alors considérés non seulement sous l’angle de la psychanalyse mais aussi à travers l’étude des mythes et légendes. Dans ces mythes, l’œil/miroir comme source de son propre reflet destructeur tient une place prépondérante. Le reflet de soi-même devient un reflet de mort. A l’image de Méduse condamnée par Athéna à ne jamais se voir tant dans le regard de l’autre que dans son propre regard, cette recherche pose la question du regard comme nécessité à toutes constitutions psychiques humaines, du narcissisme, de sa construction et de son maintien. / This thesis begins with the impact of face to face therapy and the importance of sight productions in transference and counter-transference space. How to endure the visual representations of some stories? May we think about sight under filtered of cruelty in psychotherapy? In this thesis the idea of sight confrontation appears as a hand to hand impression. The therapeutic face to face highlights now as a symbolic hand to hand. The body may be understood as the meeting point of disobjectalization cruelty and scopic drives. In this research about the origins of cruelty, the body is first thought as philosophical concepts, the in frame of psychoanalytic research including Freud, Winnicott, Lacan, Green, Bonnet, Dominique Cupa, leading gradually the sight by cruelty. The concepts of cruelty and scopic drives are considered not only in the terms of psychoanalytic theories but also through the study of myths and legends. In these myths the eye/mirror, source of owns destructive reflections is important. The reflection of oneself is reflection of death. Medusa was condemned by Athena never to be seen in the sight of others, and in her own sight. This research raises the sight’s question as necessary to all human psychic constitutions, to narcissism’s construction and maintenance.

La technique d’ionisation par désorption laser assistée par matrice (MALDI) est l’une des plus fréquemment utilisées lors des analyses de spectrométrie de masse. Découverte il y a 28 ans, elle est encore activement développée. Malgré son vaste domaine d’utilisation et de nombreux travaux menés à ce sujet, les mécanismes de formation des ions restent toutefois vivement discutés. La grande majorité de ces études, visant notamment à rationaliser les principes qui régissent la formation des ions, sont réalisés sur des peptides en mode ion positif. Le travail de cette thèse vise à combler cette lacune et s’attache à explorer le mode ion négatif par l’étude de l’ionisation de polyoxométallates hybrides, qui sont des oxydes métalliques assemblés et greffés de fonctions organiques. Les polyoxométallates portent plusieurs charges négatives en solution et, à la suite de l’ionisation MALDI, ont été détectés sous forme d’ions mono-chargés, donc comme des adduits avec divers cations. En se basant sur les deux principaux modèles décrivant les mécanismes de formation des ions, nous avons proposé un modèle pour l’ionisation de nos composés fondé sur nos observations expérimentales. Le grand nombre de cations utilisés a permis d’établir une classification relative de l’affinité cationique en phase gazeuse pour nos composés, à travers des expériences MALDI. Enfin, l’étonnante capacité des polyoxométallates testés à s’ioniser dans douze matrices très diverses, alliée à la possibilité d’observer des fragmentations en source de manière variable, a permis d’effectuer une classification fine de sept matrices en fonction des taux de fragmentation mesurés. / The matrix assisted laser desorption ionization technique (MALDI) is one of the most used for mass spectrometry analyses. Discovered over 28 years ago, MALDI is still actively developed. However, in spite of its wide utilization and several researches works describing the ion formation mechanisms, it does not exist an unequivocal and clear description of the whole process yet. The majority of those studies destined to rationalize ion formation were carried out in positive ion mode using peptides. Our work is aimed at bridging the gap, performing the MALDI technique in negative ion mode and testing the ionization of hybrid polyoxometalates, i.e. structured metallic oxides functionalized by organic moieties.Based on the two main ion formation mechanisms models, we suggested a model for the ionization of our compounds based on our experimental observations. In fact, polyoxometalic species present in solution several negative charges and have been detected in MALDI as singly charged species under cationic adducts. The numerous cations tested proved the possibility to use MALDI to build a relative gaseous cationic affinity classification. The astonishing capacity of polyoxometalates to be ionized through a wide variety of matrixes allowed to finely classify seven matrices, according to their different ability to induce in source fragmentation.

Les infections intra-mammaires (IMI) responsables de mammites, sont une cause importante de maladie, de mortalité et de pertes de production chez les ruminants laitiers. Le péri-partum est une période où la fréquence des mammites est significativement plus élevée. Parmi les facteurs de risques, le déficit énergétique, fréquent au début de la lactation, est souvent évoqué. Cependant, les bases mécanistiques de l’éventuelle relation entre IMIs et déficit énergétique sont encore peu comprises. L’objectif de ma thèse était ainsi d’évaluer la relation éventuelle entre le déficit énergétique et la prédisposition aux mammites en utilisant la brebis laitière comme modèle. Mes travaux ont montré que les brebis génétiquement prédisposées aux mammites ont également une sensibilité accrue au déficit énergétique et à la cétose. / Intramammary infections and mastitis are a leading cause of diseases, death and production losses in dairy ruminants. Increased susceptibility to mastitis during the peripartal period has been yet widely documented. Negative energy balance is frequent in early lactation and considered as a known risk factor for mastitis. The relationship between energy balance and mastitis susceptibility however remained unclear and poorly described. The aim of my thesis was to examine the relation between a negative energy balance and susceptibility to mastitis in dairy ewes. In particular, my research works showed an enhanced susceptibility to energy restriction in mastitis-susceptible ewes.

La croissance récente des télécommunications nécessite la conception de circuits miniaturisés fonctionnant au-delà du gigahertz. Les activités de recherche sont énormément consacrées à l’étude de circuits intégrés associés à des structures planaires. Les circuits planaires qui ont récemment subi d’importants développements technologiques, sont très attractifs pour leurs faibles coûts de réalisation, leur faible poids et dimensions. Les filtres connus en hyperfréquence peuvent être réalisés à partir de lignes imprimées planaires. Beaucoup de ces composants passifs ne présentent aucune agilité en fréquence. Le problème d’agilité en fréquence est résolu en utilisant des composants actifs ajustables ou des composants passifs dont on peut modifier les propriétés en appliquant un champ électrique (ferroélectrique) ou un champ magnétique (ferrite. . .). Le principal objectif de cette thèse est de proposer et de caractériser une ligne coplanaire main gauche aveclaquelle on peut obtenir un fonctionnement agile en fréquence et relativement de faibles pertes.C'est une étude sur de nouveaux matériaux "main gauche" ou métamatériaux réalisés à partir de lignes coplanaires sur substrat ferrite. L'utilisation de ces substrats permet une certaine agilité en fréquence. L’étude débute par la modélisation d’un segment de ligne non réciproque, puis l'étude de la structure complète (capacité — ligne non réciproque — inductance). La détermination des paramètres ABCD de la cellule élémentaire (L-C), permet de retrouver les paramètres S de cette cellule. On en déduira les constantes de propagation dans les deux sens et on vérifiera que la celluleest un matériau planaire « main gauche » non réciproque / The recent growth in telecommunications requires the design of miniaturized circuits operating beyond the gigahertz. Research activities are enormously dedicated to the study of integrated circuits associated with planar structures. Planar circuits, that have recently undergone major technological developments, are very attractive for their moderate cost of realization, low weight and dimensions. Filters known in microwave can be made from printed planar lines. Many of these passive components have no frequency agility. The problem of frequency agility is solved using adjustable active components or passive components which we can modify the properties by applying an electric field (ferroelectric) or a magnetic field (ferrite ...). The main objective of this thesis is to propose and characterize a coplanar line left hand with which we can obtain an agile frequency operation and relatively low losses. It is a study on new materials "left hand" or metamaterials made from coplanar lines on ferrite substrate. The use of these substrates allows some frequency agility. The study begins by modeling a non-reciprocal line segment, then study the complete structure (capacity - non- reciprocal line - inductance). The determination of the ABCD parameters of the unit cell (LC), allows us to find the S parameters of this cell. We will deduct the constants of propagation in both directions and we will verify that the cell is a non-reciprocal "left hand" planar material

Le cœur du travail de notre groupe est l'étude de la réaction de photodétachement, qui consiste en l'expulsion de l'électron excédentaire d'un ion négatif lors de l'absorption d'un photon. Ce travail de thèse s'articule autour de deux projets : la microscopie de photodétachement, technique d'interférométrie électronique permettant de produire des données spectroscopiques sur les ions négatifs ; et le projet SIPHORE qui envisage la neutralisation d'un jet rapide d'ions négatifs à partir de la réaction de photodétachement, dans le but de servir la maîtrise de la fusion thermonucléaire contrôlée. Les évolutions de ces deux projets se recoupent dans la nécessité d'augmenter le nombre d'événements de photodétachement produits en un temps donné. Ce travail a permis d'étudier et de mettre en place différentes techniques expérimentales pour réaliser l'amplification de la réaction de photodétachement. Notre montage nous permet de produire cette réaction dans une zone d'interaction formée par l'intersection d'un jet d'ions et d'un faisceau laser. Nous envisageons d'une part la modification de la section efficace de photodétachement lorsque la réaction est produite en présence d'un champ magnétique, d'autre part l'amplification du flux de photons dans la zone d'interaction par stockage de lumière en cavité optique. Les avancées réalisées ouvrent de nouvelles perspectives sur les études fondamentales et les applications techniques liées aux ions négatifs. / The core of the work of our group is the photodetachment reaction, which consists in the expulsion of the extra electron of a negative ion by the absorption of a photon. This thesis work is organised around two projects: the photodetachment microscopy, an electron interferometric technique which produces spectroscopic data on negative ions; and the SIPHORE project which considers the neutralization of a fast negative ions beam by the help of the photodetachment process, for the purpose of controlled thermonuclear fusion. The evolutions of these two projects are overlapping in the need of increasing the number of photodetachment events produced per unit of time. This work has led to the study and the implementation of several experimental techniques to realise the amplification of the photodetachment reaction. Our setup permits to produce this reaction in an interaction area formed by the intersection of a negative ions beam with a laser beam. On the one hand we investigate the modification of the photodetachment cross section when the reaction is produced under a magnetic field. On the other hand we consider the amplification of the photon flux inside the interaction region using light storage with optical cavities. The results obtained pave the way towards new prospects for the fundamental studies and the technical applications affiliated with negative ions.

Parmi les sous-types moléculaires de cancers du sein, le cancer du sein triple-négatif (TNBC) est caractérisé par un très mauvais pronostic et ne bénéficie actuellement d’aucune thérapie ciblée efficace. Dans ce projet, nous avons analysé le profil de certaines altérations oncogéniques dans les tumeurs TNBC et évalué le potentiel thérapeutique de leur ciblage à l’aide des modèles de xénogreffes (PDX).Nous avons d'abord démontré que le récepteur à activité tyrosine kinase RET est surexprimé dans une sous-population de tumeurs du sein TN et HER2+. Le ciblage de RET par son inhibiteur Vandetanib a été testé in vivo dans trois modèles de PDX TNBC et un modèle de PDX HER2+ caractérisés par des niveaux différents d’expression de RET et d’EGFR (les cibles principales du Vandetanib). Le Vandetanib a induit une régression tumorale dans les trois modèles de PDX surexprimant RET ou EGFR. L’effet du Vandetanib a été associé à une inhibition de la voie MAPK, une inhibition de l'angiogenèse et une induction de la nécrose.Nous avons également étudié les altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR dans une large série de PDX de cancers du sein incluant des PDX TNBC. La voie PI3K/AKT/mTOR a été trouvée activée dans le cancer du sein triple-négatif. L’altération principalement retrouvée dans cette voie est la perte des deux suppresseurs de la voie, PTEN et/ou INPP4B. Sept des quinze modèles de PDX triple-négatifs testés ont montré une réponse à l’Everolimus. L'analyse des tumeurs traitées a montré que la phosphorylation post-traitement d’AKT est significativement plus fréquente dans les modèles répondeurs par rapport aux non-répondeurs. En conclusion, mon travail de thèse a permis de montrer que le Vandetanib et l'Everolimus pourraient être efficaces pour traiter le cancer du sein triple-négatif. Des études complémentaires sont nécessaires pour valider les biomarqueurs prédictifs de réponse à ces deux thérapies ciblées. / Among breast cancer subtypes, Triple-negative breast cancer (TNBC) has a very poor prognosis. There are currently no known targeted therapies for this subgroup of patients. In this project, we analyzed the profile of certain oncogenic alterations in the TN tumors and evaluated in vivo the therapeutic potential of targeting these alterations in TNBC.We first demonstrated that the tyrosine kinase receptor RET is overexpressed in a subset of TN and HER2+ tumors. Targeting RET by his inhibitor Vandetanib was tested in vivo in three PDX models of TNBC and one model of HER2+ BC with different expression levels of RET and EGFR. Vandetanib induced tumor regression in the three PDX models with high expression of RET or EGFR. Vandetanib effect was associated with inhibition of MAPK pathway, inhibition of angiogenesis and induction of necrosis. PI3K pathway alterations were investigated in an important number of BC PDX including TNBC PDX. PI3K pathway was shown to be activated in TNBC PDX possibly by the loss of the two pathway suppressors, PTEN and/or INPP4B. Treatment by Everolimus induced response in seven among the fifteen TNBC PDX tested. Analysis of treated tumors showed that post-treatment phosphorylation of AKT was more pronounced in responder PDX. The combination of Everolimus with chemotherapy was tested in one PDX and resulted in increased efficacy.In conclusion, in this work we showed that Vandetanib and Everolimus could be effective in treating TNBC. Further investigations are still needed to validate response related biomarkers.

Depuis les origines de la psychanalyse, le problème de l’hallucinatoire est étroitement lié au problème du fonctionnement de l’inconscient. Dans la métapsychologie « première topique », le modèle de la réalisation hallucinatoire de désir explique autant le fonctionnement du nourrisson (hallucination primitive), que celui du rêve et de la névrose de transfert. Dans Construction dans l’analyse, Freud propose toutefois une hypothèse alternative : l’hallucinatoire peut véhiculer la re- présentation, dans la cure, de noyaux irreprésentables de vérité historique. En s’appuyant sur les réflexions de plusieurs auteurs post-freudiens (Winnicott, Green, Roussillon...), l’auteur développe l’héritage freudien en essayant de l’inscrire dans un modèle capable d’intégrer l’intrapsychique et l’intersubjectif. Il avance et discute l’hypothèse de l’existence d’un fond hallucinatoire du psychisme, régi par la compulsion de répétition, qui re-active les toutes premières expériences relationnelles du sujet. Lorsque la rencontre originaire avec l’objet échoue, les traces de ces situations traumatiques s’enkystent dans le psychisme et font retour, de manière hallucinatoire, dans le transfert, à la recherche d’un autre-semblable capable de leur donner une première forme affective. C’est uniquement grâce à un dur travail d’élaboration contre- transférentielle – illustré ici à travers plusieurs cas d’enfants et d’adolescents psychotiques – que l’analyste arrive parfois à accueillir et à transformer ce transfert du négatif, en accompagnant ainsi ses patients sur le chemin ardu qui mène à la symbolisation (primaire) et à la constitution d’une aire transitionnelle où le je(u) peut enfin advenir. / From the birth of psychoanalysis the conceptualization of the hallucinatory is intimately intertwined with that of the unconscious functioning. In the first topic, the model of the hallucinatory realization of desire explains the baby’s mental functioning, i.e., primal hallucination, the functioning of dreams and neurotic patients in the transference. However, Freud suggests an alternative conceptualization in Constructions in Analysis. Through the hallucinatory, unsymbolized nuclei of historical truth may be re-presented in the treatment. Drawing on Winnicott’s, Green's and Roussillon’s contributions, the Author develops the Freudian heritage and suggests a model in which the intrapsychic and intersubjective dimensions are integrated. The Author puts forward and discusses the existence of a hallucinatory background of the psychism, ruled by the repetition compulsion, that re-activates the psychic inscriptions of early relational experiences. When the primal encounter with the object has failed, traces of these traumatic experiences remain inscribed in the psychism and can be hallucinatory re- activated in the transference in the desperate attempt to find a first representation. Drawing on the case material of psychotic children and adolescents, the Author analyses the complex working through of the countertransference in order to contain this transference of the negative to accompany patients in their arduous way towards (primary) symbolization and the construction of a transitional space of playing.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.