La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une maladie du foie à évolution clinique grave, dont la prévalence est en constante progression. La stéatohépatite non alcoolique est caractérisée par un dépôt excessif de lipides dans les hépatocytes (stéatose) associé à une inflammation chronique, au contraire de la stéatose hépatique (NAFLD), manifestation initiale mais bénigne d'un dérèglement métabolique. Le NASH augmente le risque de progression vers la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire et ne peut être soigné que par une greffe hépatique. Le risque de développer un diabète de type est aussi significativement augmenté chez les patients atteints de NASH. PPAR⍺ est un récepteur nucléaire connu pour réguler l'utilisation des acides gras dans le foie et réprimer les voies de signalisation pro-inflammatoires. [...]Nous avons conçu mutant de PPAR⍺ dont l'activité de liaison à l'ADN est abolie. La comparaison de ses activités transcriptionnelles in vitro avec le PPAR⍺ non muté démontre que les activités de contrôle du métabolisme sont abolies pour ce mutant, alors que les activités anti-inflammatoires restent intactes. [...] Dans cette étude, nous montrons donc pour la première fois que PPAR⍺ inhibe la progression de la stéatose vers le NASH et la fibrose par un mécanisme anti-inflammatoire direct, indépendant de son effet sur le métabolisme lipidique hépatique. / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an increasingly prevalent liver condition characterized by excessive lipid deposition in the hepatocytes steatohepatitis (NASH) is hallamarked by chronic inflammation. NASH markedly increases the risk of progression towards liver fibrosis, cirrhosis ans hepatocellular carcinoma. The nuclear peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR⍺) regulates hepatic fatty acid utilization and represses pro-inflammatory signaling pathways. [...]Liver-specific expression of wild type or DNA binding-deficient PPAR⍺ in acute and chronic models of inflammation demonstrated that PPAR's anti-inflammatory, but not metabolic activities, result from DNA binding-independent mechanisms in vivo. We futher show that PPAR⍺ inhits the transition from steatosis toward NASH and fibrosis through a direct, anti-inflammatory mechanism independent of its effetc on hepatic lipid metabolism.

Nous considérons dans ce travail, des problèmes d’optimisation dans des graphes de flot multi-agent. Trois types d’agents sont considérés : les agents producteurs, transporteurs et usagers et différentes variétés de topologies de réseaux sont abordées. Chaque agent transporteur contrôle la capacité d’un ensemble de routes élémentaires (arcs), ayant chacun une capacité qui peut être augmenté jusqu’à une valeur maximale moyennant un coût fixe. Les autres agents (i.e., usagers/producteurs) sont intéressés par la maximisation du flot qu’ils reçoivent. Dans ce but, ces derniers offrent une récompense aux agents transporteurs, cette récompense est proportionnelle à la valeur du flot reçu. Ce contexte multi-agent particulier est appelé jeu expansion de réseau multi-agent. La stratégie d’un agent transporteur consiste à décider de la capacité de ses arcs sachant qu’un coût supplémentaire est encouru pour toute expansion unitaire de capacité. Il reçoit en contrepartie une part de la récompense. Il est intéressé par la maximisation de son profit et se comporte en conséquence. En outre, la stratégie d’un agent producteur/usager consiste à décider de la politique de partage de sa récompense afin de maximiser le flot qu’il reçoit. Le flot total réalisé dépend finalement des stratégies de tous les agents. Dans ces jeux d’expansion de réseau multi-agent, nous nous intéressons à caractériser des stratégies stables (i.e., Equilibre de Nash) selon diverses hypothèses. En se basant sur cette caractérisation, différents cas sont définis et étudiés. L’analyse de la complexité de quelques problèmes de décision est présentée dans ce manuscrit. Nous nous intéressons particulièrement au problème de recherche d’un équilibre de Nash qui maximise la valeur du flot total circulant dans le réseau. Nous montrons que ce problème est NP-difficile au sens fort et nous montrons comment une telle stratégie peut être caractérisée par des chemins spécifiques dans des graphes résiduels. Nous proposons également un programme linéaire à variables mixtes (PLM) qui résout le problème dans le cas d’un seul agent producteur/usager et un ensemble d’agents transporteurs. Des résultats expérimentaux sont fournis pour prouver l’efficacité de notre approche. / In this work, multi-agent network flow problems are addressed. Three types of agentsare considered, namely the producer, transportation and customer agents and various network topologies are tackled. Every transportation agent controls the capacities of a set of elementary routes (arcs), each one having a capacity that can be increased up to a certain point at a given cost. The other agents (i.e., customers/producers) are interesting in maximizing their flow of products. For that aim, we assume that they offer to the transportation agents a reward that is proportional to the realized flow value. This particular multi-agent framework is referred to as a multi-agent network expansion game. The transportation agent’s strategy consists in deciding upon the capacity of its arcs, an extra-cost being incurred for any capacity expansion. It receives in return a part of the total reward. It is interested in the maximization of its profit and behaves accordingly. Beside that, the producers/customers’ strategies consist in deciding the sharing policy for their reward for maximizing their own flow of products. The total network flow value eventually depends on all agents’ strategies. We take interest in characterizing and finding particular stable strategies (i.e., Nash Equilibria) that are of interest for this game under various assumptions. Based on this characterization, several cases are defined and studied. The analysis of the complexity of some decision problems is made. We particularly focus on the problem of finding a Nash Equilibrium that maximizes the value of the total flow. We prove that this problem is NP-hard in the strong sense and show how such a strategy can be characterized considering paths in specific reduced agent-networks. We also provide a mixed integer linear programming (MILP) formulation that solves the problem in the case of a single producer/customer agent and a set of transportation agents. Computational experiments are provided to prove the effectiveness of our approach

Ce travail porte sur le développement de méthodes numériques innovantes pour la conception aéro-acoustique optimale de forme des configurations supersoniques. Ce manuscrit présente tout d'abord l'analyse et le développement des approches numériques pour la prévision du bang sonique . Le couplage du calcul CFD tridimensionnel en champ proche prenant en compte la décomposition multipolaire de Fourier et la propagation atmosphérique basée sur un algorithme de tracé de rayons est amélioré par l’intégration d'un processus automatique d' adaptation anisotrope de maillage. La deuxième partie de ce travail se concentre sur l’élaboration et l'application des techniques de conception pour l'optimisation d'une configuration aile-fuselage supersonique. Un module de conception inverse, AIDA , fournit à partir d'une signature acoustique cible au sol à faible bang sonique la géométrie de la configuration correspondante. Pour améliorer a la fois les performances acoustique et aérodynamique, des techniques d'optimisation directes de forme sont utilisées pour résoudre des problèmes d'optimisation mono et multi- disciplinaires et une analyse détaillée est réalisée. Des stratégies innovantes basées sur la coopération et les jeux compétitifs sont enfin appliquées au problème d'optimisation multidisciplinaire offrant une alternative aux algorithmes traditionnels MDO . L’hybridation de ces deux stratégies ouvre la voie a une nouvelle façon d'explorer le front de Pareto de manière efficace. Celle-ci est mise en application sur un cas pratique. / This work addresses the development of original numerical methods for the aero-acoustic optimal shape design of supersonic configurations. The first axis of the present research is the enhancement of numerical approaches for the prediction of sonic boom. The three dimensional CFD near-field prediction matched using a multipole decomposition approach coupled with atmospheric propagation using on a ray-tracing algorithm is improved by the integration of an automated anisotropic mesh adaptation process. The second part of this work focuses on the formulation and development of design techniques for the optimization of a supersonic wing-body configuration. An inverse design module, AIDA, is able to determine an equivalent configuration provided a target shaped signature at ground level corresponding to a low-boom profile. In order to improve both the aerodynamic and the acoustic performance, direct shape optimization techniques are used to solve single and multi-disciplinary optimization problems and a detailed analysis is carried out. At last, innovative strategies based on cooperation and competitive games are then applied to the multi-disciplinary optimization problem providing an alternative to traditional MDO algorithms. Hybridizing the two strategies opens a new efficient way to explore the Pareto front and this is shown on a practical case.

Cette thèse traite les jeux différentiels stochastiques de somme non nulle (JDSNN) dans le cadre de Markovien et de leurs liens avec les équations différentielles stochastiques rétrogrades (EDSR) multidimensionnelles. Nous étudions trois problèmes différents. Tout d'abord, nous considérons un JDSNN où le coefficient de dérive n'est pas borné, mais supposé uniquement à croissance linéaire. Ensuite certains cas particuliers de coefficients de diffusion non bornés sont aussi considérés. Nous montrons que le jeu admet un point d'équilibre de Nash via la preuve de l'existence de la solution de l'EDSR associée et lorsque la condition d'Isaacs généralisée est satisfaite. La nouveauté est que le générateur de l'EDSR, qui est multidimensionnelle, est de croissance linéaire stochastique par rapport au processus de volatilité. Le deuxième problème est aussi relatif au JDSNN mais les payoffs ont des fonctions d'utilité exponentielles. Les EDSRs associées à ce jeu sont de type multidimensionnelles et quadratiques en la volatilité. Nous montrons de nouveau l'existence d’un équilibre de Nash. Le dernier problème que nous traitons, est un jeu bang-bang qui conduit à des hamiltoniens discontinus. Dans ce cas, nous reformulons le théorème de vérification et nous montrons l’existence d’un équilibre de Nash qui est du type bang-bang, i.e., prenant ses valeurs sur le bord du domaine en fonction du signe de la dérivée de la fonction valeur ou du processus de volatilité. L'EDSR dans ce cas est un système multidimensionnel couplé, dont le générateur est discontinu par rapport au processus de volatilité. / This dissertation studies the multiple players nonzero-sum stochastic differential games (NZSDG) in the Markovian framework and their connections with multiple dimensional backward stochastic differential equations (BSDEs). There are three problems that we are focused on. Firstly, we consider a NZSDG where the drift coefficient is not bound but is of linear growth. Some particular cases of unbounded diffusion coefficient of the diffusion process are also considered. The existence of Nash equilibrium point is proved under the generalized Isaacs condition via the existence of the solution of the associated BSDE. The novelty is that the generator of the BSDE is multiple dimensional, continuous and of stochastic linear growth with respect to the volatility process. The second problem is of risk-sensitive type, i.e. the payoffs integrate utility exponential functions, and the drift of the diffusion is unbounded. The associated BSDE is of multi-dimension whose generator is quadratic on the volatility. Once again we show the existence of Nash equilibria via the solution of the BSDE. The last problem that we treat is a bang-bang game which leads to discontinuous Hamiltonians. We reformulate the verification theorem and we show the existence of a Nash point for the game which is of bang-bang type, i.e., it takes its values in the border of the domain according to the sign of the derivatives of the value function. The BSDE in this case is a coupled multi-dimensional system, whose generator is discontinuous on the volatility process.

Orientador: Diego Sebastian Ledesma / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática Estatística e Computação Científica / Made available in DSpace on 2018-08-27T09:00:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Melo_MateusMoreirade_M.pdf: 1155879 bytes, checksum: 5582968247f7c4155e31b28d1531679a (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Neste trabalho, estudamos o conceito de estabilidade para folheações. Com este objetivo, usamos um complexo não-linear formado por mapas e variedades na categoria Fréchet Tame. Aplicamos uma variação do Teorema da Função Inversa de Nash-Moser ao complexo não-linear obtendo uma relação entre estabilidade e a exatidão tame da linearização do complexo não-linear. Além disso, o complexo linearizado é identificado com um trecho do complexo de Rham da folheação, ou seja, transforma-se o estudo de estabilidade em analisar a exatidão tame de um grupo de cohomologia da folheação. Assim descrevemos uma família de folheações estáveis, chamadas folheações infinitesimalmente estáveis. Esta família dá uma direção para o estudo de estabilidade de folheações / Abstract: In this work, we study the concept of stability for foliations. With this aim we use a non linear complex formed by maps and manifolds in Fréchet Tame category. We apply a variation of The Nash-Moser Inverse Function Theorem to non-linear complex obtaining a relation between the stability and the tame exactness of the linearized complex. Moreover, the linearized complex is identified with a piece of the complex de Rham of the foliation, i.e., we transformed the stability study into a analysis of tameness vanishing on the cohomology group of the foliation. Thus we describe a family of stable foliations, called infinitesimally stable foliations. This family gives a direction for the study of stability of foliations / Mestrado / Matematica / Mestre em Matemática

Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation de mouvements de foules. Nous proposons un modèle microscopique basé sur la théorie des jeux. Chaque individu a une certaine vitesse souhaitée, celle qu'il adopterait en l'absence des autres. Une personne est influencée par certains de ses voisins, pratiquement ceux qu'elle voit devant elle. Une vitesse réelle est considérée comme possible si elle réalise un équilibre de Nash instantané: chaque individu fait son mieux par rapport à un objectif personnel (vitesse souhaitée), en tenant compte du comportement des voisins qui l'influencent. Nous abordons des questions relatives à la modélisation ainsi que les aspects théoriques du problème dans diverses situations, en particulier dans le cas où chaque individu est influencé par tous les autres, et le cas où les relations d'influence entre les individus présentent une structure hiérarchique. Un schéma numérique est développé pour résoudre le problème dans le second cas (modèle hiérarchique) et des simulations numériques sont proposées pour illustrer le comportement du modèle. Les résultats numériques sont confrontés avec des expériences réelles de mouvements de foules pour montrer la capacité du modèle à reproduire certains effets.Nous proposons une version macroscopique du modèle hiérarchique en utilisant les mêmes principes de modélisation au niveau macroscopique, et nous présentons une étude préliminaire des difficultés posées par cette approche.La dernière problématique qu'on aborde dans cette thèse est liée aux cadres flot gradient dans les espaces de Wasserstein aux niveaux continu et discret. Il est connu que l'équation de Fokker-Planck peut s'interpréter comme un flot gradient pour la distance de Wasserstein continue. Nous établissons un lien entre une discrétisation spatiale du type Volume Finis pour l'équation de Fokker-Planck sur une tesselation de Voronoï et les flots gradient sur le réseau sous-jacent, pour une distance de type Wasserstein récemment introduite sur l'espace de mesures portées par les sommets d'un réseaux. / We are interested in the modeling of crowd motion. We propose a microscopic model based on game theoretic principles. Each individual is supposed to have a desired velocity, it is the one he would like to have in the absence of others. We consider that each individual is influenced by some of his neighbors, practically the ones that he sees. A possible actual velocity is an instantaneous Nash equilibrium: each individual does its best with respect to a personal objective (desired velocity), considering the behavior of the neighbors that influence him. We address theoretical and modeling issues in various situations, in particular when each individual is influenced by all the others, and in the case where the influence relations between individuals are hierarchical. We develop a numerical strategy to solve the problem in the second case (hierarchical model) and propose numerical simulations to illustrate the behavior of the model. We confront our numerical results with real experiments and prove the ability of the hierarchical model to reproduce some phenomena.We also propose to write a macroscopic counterpart of the hierarchical model by translating the same modeling principles to the macroscopic level and make the first steps towards writing such model.The last problem tackled in this thesis is related to gradient flow frameworks in the continuous and discrete Wasserstein spaces. It is known that the Fokker-Planck equation can be interpreted as a gradient flow for the continuous Wasserstein distance. We establish a link between some space discretization strategies of the Finite Volume type for the Fokker- Planck equation in general meshes (Voronoï tesselations) and gradient flows on the underlying networks of cells, in the framework of discrete Wasserstein-like distance on graphs recently introduced.

Modelling of the rainfall-runoff process is one of the basic scientific skills in hydrology. Rainfall-runoff modelling can help to improve water management, handling of the reservoir's storage volume, or also to facilitate adaptation to current climatic conditions. The aim of the diploma thesis is to create a functional rainfall-runoff model on the basis of water balance equations based on the lumped water balance principle of the hydrological model. Several modifications of the general rainfall-runoff model are approached in the diploma thesis. Four types of the daily evapotranspiration determination are used in the calculations. The rainfall-runoff model is compiled from temperature data and precipitation totals in a daily step. The practical application is carried out on a sub-basin of the river Dyje, which is located above Vranov water reservoir. The main output is a series of daily flow rates that were obtained from calibrated rainfall-runoff models. The best rainfall-runoff model takes into account the water from snow cover melting, the value of the Nash Sutcliffe calibration criterion of this model is 0.608. Finally, the hydrological simulation for the period 2021-2060 is performed in the diploma thesis.

Tato práce se zabývá současnými trendy v aplikaci teorie her k tvorbě ekonomických modelů, které se následně využívají při ekonomickém rozhodování s podporou prostředků informatiky. Práce se zejména opírá o poznatky teorie statických a dynamických her a her s dokonalými a nedokonalými informacemi. Zkoumány jsou modely týkající se sdílení zdrojů, aukcí a managementu. Pro každý z popsaných modelů je prezentována konkrétní aplikace.

Dynamik histomorphologischer Veränderungen in der Leber von Milchkühen im peripartalen Zeitraum Einleitung Das Lipomobilisationssydrom verursacht bei Milchkühen vielfältige Produktionskrankheiten und hohe ökonomische Verluste. Aus der Humanmedizin ist bekannt, dass chronische Leberverfettungen zu Steatohepatitiden und im Weiteren zu Leberzirrhosen führen können. Ziel der Untersuchung Ziel der Untersuchung war es, Schädigungen des Lebergewebes unter Betrachtung der Dynamik verschiedener Einzelmerkmale (Fett- und Glykogeneinlagerung, Hepatitis, Fibrose) histopathologisch vergleichend darzustellen und dabei auf Parallelen zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) des Menschen zu untersuchen. Weiterhin sollen Einflüsse des Temperatur-Feuchtigkeits-Indexes (THI) auf die Dynamik histomorphologischer Leberveränderungen untersucht werden. Material und Methoden In die Studie wurden 80 Deutsch Holstein Kühe einbezogen. Zwei Gruppen (je n = 20) erhielten (5 oder 10 ml / 100 kg Körpergewicht) Butaphosphan und Cyanocobalamin (BCC) und eine Gruppe (n = 40) ein Placebo. Leberbioptate wurden 14 Tage (d) ante partum (a.p.) sowie 7, 28, 42 d post partum (p.p.) entnommen. Sie wurden mittels vier verschiedener Verfahren (Hämalaun-Eosin, Sudan III, Periodsäure-Schiff-Reaktion und Pikrosiriusrot) aufgearbeitet und auf Fett- und Glykogeneinlagerungen sowie degenerative, entzündliche, fibrotische und proliferative Lebergewebsveränderungen semiquantitativ untersucht. In der statistischen Auswertung wurden Effekte aus den Leberbiopsiezeitpunkten, der Laktationsanzahl, der metaphylaktischen BCC Behandlung, des THIs und der Metabotypen (Massenspektrometrie von Leberproben) ausgewertet. Mittels einer Metabolomanalyse wurden drei verschiedene Metabotypen identifiziert. Ergebnisse Bereits in den ersten Wochen vor der Abkalbung wiesen die Kühe 37 % ggr. bis mgr. Fetteinlagerungen in der Leber auf. Bis zur ersten Woche p.p. konnte ein deutlicher Anstieg des Leberfettgehaltes beobachtet werden (66 % mgr. bis hgr.), der bis einschließlich der sechsten Woche p.p. wieder abfiel (ca. 25 % mgr. bis hgr.). Der Grad der Leberverfettung korrelierte positiv mit dem Anteil an Leberzelldegenerationen und negativ mit den Glykogeneinlagerungen. Trotz hgr. Leberverfettungen kam es zu keinem Zeitpunkt zu einer vollständigen Glykogendepletion in den Leberzellen. Bei 39 % der Tiere wurde während der gesamten Transitperiode eine mgr. bis hgr. lymphozytäre Hepatitis nachgewiesen. Kühe ab der fünften Laktation wiesen signifikant häufiger perisinusoidale Fibrosen auf. In keinem Fall wurden hgr. Fibrosen diagnostiziert. Kühe einer der drei Metabotypengruppen wiesen eine höhere Chance für vermehrte Fettinfiltrationen, geringere Glykogeneinlagerungen und vermehrte degenerative, entzündlich-fibrotische sowie proliferative Leberparenchymveränderungen auf. Die Auswertung der Fütterungsdaten lässt einen Zusammenhang zwischen der Fütterung von Grassilage mit einer verminderten Qualität (hoher Rohascheanteil, erhebliche Schwankungen in Trockensubstanz- und Nährstoffgehalten), dem Lebermetabolom und histomorphologischen Veränderungen der Kühe dieser Metabotypengruppe vermuten. Für die Behandlung mit BCC konnten keine signifikanten Effekte festgestellt werden. Der THI hatte einen positiven Einfluss auf den Grad der Fetteinlagerung und die Zelldegenerationen sowie einen negativen Einfluss auf den Grad der Glykogeneinlagerung. Schlussfolgerungen Während des peripartalen Zeitraums kam es in der Leber von Milchkühen zur Fettakkumulationen und Glykogendepletionen sowie zu Hepatitiden und Leberzelldegenerationen. Letztere sind Hinweise einer Steatohepatitis, ähnlich einer NASH des Menschen. Vor allem bei älteren Kühen waren perisinusoidale Fibrosen nachweisbar, die eine Vorstufe von Leberfibrosen sein können und mit höheren Milchleistungen sowie dem damit verbundenen erhöhten Blutfluss in der Leber zusammenhängen könnten. Die Ergebnisse weisen Zusammenhänge zwischen einem ausgeprägteren Körperkonditionsverlust, vermehrten Fettinfiltrationen, geringeren Glykogeneinlagerungen sowie wechselseitige Beziehungen zwischen degenerativen, entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Leberveränderungen auf. Als ein ursächlicher Faktor wird eine verminderte Grassilagequalität vermutet. Durch den THI werden Fett- und Glykogeneinlagerungen sowie Leberzelldegenerationen beeinflusst.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Die Funktionen der Leber bei Rindern 2.1.1 Allgemein 2.1.2 „First pass effect“ 2.1.3 Entgiftung 2.1.4 Leber als Stoffwechselorgan 2.1.4.1 Allgemein 2.1.4.2 Aminosäuren- und Proteinstoffwechsel 2.1.4.2.1 Bedeutung 2.1.4.2.2 Proteinsynthese 2.1.4.2.3 Aminosäuresynthese und -abbau 2.1.4.2.4 Harnstoffsynthese 2.1.4.3 Fettstoffwechsel 2.1.4.3.1 Bedeutung 2.1.4.3.2 Cholesterolbiosynthese 2.1.4.3.3 Fettsäuresynthese 2.1.4.3.4 Fettsäureoxidation 2.1.4.3.5 Ketogenese 2.1.4.4 Kohlenhydratstoffwechsel 2.1.4.4.1 Bedeutung 2.1.4.4.2 Gluconeogenese 2.1.4.4.3 Glykogensynthese 2.1.4.4.4 Glykogenolyse 2.1.4.4.5 Glykolyse 2.1.5 Leber als Speicherorgan 2.1.5.1 Allgemein 2.1.5.2 Glykogen 2.1.5.2.1 Allgemein 2.1.5.2.2 Bedeutung 2.1.5.2.3 Einflussfaktoren 2.1.5.3 Fett 2.1.5.3.1 Allgemein 2.1.5.3.2 Bedeutung 2.1.5.3.3 Einflussfaktoren 2.2 Das Lipomobilisationssyndrom der Milchkuh und die nichtalkoholische Leberverfettung des Menschen 2.2.1 Lipomobilisationssyndrom der Milchkuh 2.2.1.1 Allgemein 2.2.1.2 Pathogenese 2.2.1.3 Bedeutung und Epidemiologie 2.2.2 Nichtalkoholische Leberverfettung des Menschen 2.2.2.1 Allgemein 2.2.2.2 Pathogenese 2.2.2.3 Bedeutung und Epidemiologie 2.2.3 Hinweise einer nichtalkoholischen Leberverfettung bei Milchkühen 2.3 Die Lichtmikroskopie zur histologischen Beurteilung von Lebergewebsveränderungen 2.3.1 Besonderheiten 2.3.2 Diagnostische Beurteilung von Lebergewebe 2.3.3 Bisherige histologische Untersuchungen der Leber von Rindern und Forschungsbedarf 2.4 Zusammenfassende Schlussfolgerungen aus dem Literaturstudium und Arbeitshypothesen 3. Material und Methoden 3.1 Studienprotokoll 3.2 Klimadaten 3.3 Entnahme der Leberbioptate 3.4 Aufbereitung der Leberbioptate für die histologische Untersuchung 3.5 Histopathologische Befundung 3.5.1 Durchführung der histopathologischen Untersuchung 3.5.2 Beurteilung der Fetteinlagerung 3.5.3 Beurteilung der Glykogeneinlagerung 3.5.4 Beurteilung der degenerativen, entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Veränderungen 3.6 Ergänzende Statistik (Temperatur-Feuchtigkeits-Index) 4. Publikation 5. Weitere Ergebnisse 5.1 Vorkommen von Glykogeneinlagerungen bei gleichzeitiger Leberverfettung 5.2 Dynamik der Fett- und Glykogeneinlagerung im Leberläppchen 5.3 Dynamik der Hepatitis im Untersuchungszeitraum 5.4 Dynamik der Fibrose im Untersuchungszeitraum 5.5 Fallbeschreibungen von Einzeltieren mit entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Besonderheiten 5.6 Temperatur-Feuchtigkeits-Index Einflüsse 6. Diskussion 6.1 Der Temperatur-Feuchtigkeits-Index und sein Einfluss auf die Histomorphologie 6.2 Periportale Fettakkumulation und Glykogendepletion 6.3 Periportales Auftreten von Hepatitis und Fibrose 6.4 Einzelfälle mit entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Veränderungen im Lebergewebe und deren mögliche Ursachen 6.5 Vergleich zwischen Lipomobilisationssyndrom der Milchkuh und der nichtalkoholischen Steatohepatitis des Menschen 6.5.1 Vorkommen von Leberverfettung 6.5.2 Vorkommen von Hepatitis 6.5.3 Vorkommen von Leberzelldegeneration 6.5.4 Vorkommen von Leberfibrose 6.5.5 Unterscheidung der Ursachen und Folgen einer Leberverfettung bei Mensch und Rind 6.6 Klinische Relevanz der histopathologischen Leberveränderungen 7. Zusammenfassung 8. Summary 9. Literaturverzeichnis 10. Danksagung 11. Anhang 11.1 Übersicht histopathologischer Untersuchungen der Leber von Rindern 11.2 Färbeanleitungen 11.2.1 Hämalaun-Eosin-Färbung 11.2.1.1 Verfahrensschritte 11.2.1.2 Benötigte Reagenzien 11.2.1.3 Ergebnis 11.2.2 Sudan-III-Hämalaun-Färbung 11.2.2.1 Verfahrensschritte 11.2.2.2 Benötigte Reagenzien 11.2.2.3 Ergebnis 11.2.3 Periodsäure-Schiff-Reaktion und Amylase Reaktion 11.2.3.1 Verfahrensschritte 11.2.3.2 Benötigte Reagenzien 11.2.3.3 Ergebnis 11.2.3.4 Amylase-Kontrollreaktion 11.2.3.4.1 Methode 11.2.3.4.2 Ergebnis 11.2.4 Pikrosiriusrot-Färbung 11.2.4.1 Verfahrensschritte 11.2.4.2 Benötigte Reagenzien 11.2.4.3 Ergebnis 11.3 Untersuchungsprotokolle / Dynamic histomorphological changes of the liver parenchyma during the transition period in dairy cows Introduction Lipomobilisation sydrome is associated with multiple production diseases in dairy cows and causes substantial economic losses. In people, chronic hepatic lipidosis can lead to steatohepatitis and subsequently liver cirrhosis. Objectives The main goal of this study was to investigate the histopathological changes in the liver parenchyma in terms of hepatitis, fibrosis and fat and glycogen deposits in dairy cows. Additionally, the histomorphological lesions in dairy cows with lipomobilisation syndrome were compared with those seen in people with non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The effects of the temperature-humidity index (THI) on the dynamics of histomorphological hepatic changes were also evaluated. Material and Methods A total of 80 German Holstein cows were divided into three groups: the first group consisted of 20 cows that received 5 ml / 100 kg of butaphosphan and cyanocobalamin (BCC); the second group consisted of 20 cows that received 10 ml / 100 kg of BCC; and the third group consisted of 40 that cows received a placebo. Liver biopsy was carried out 14 days antepartum (a.p.) and 7, 28 and 42 days postpartum (p.p.). The liver tissue was processed routinely and stained with haematoxylin and eosin, sudan III, periodic acid-Schiff and picrosirius red stains. The histological sections were assessed semiquantitatively for fat and glycogen content and for degenerative, inflammatory, fibrotic and proliferative changes. The effects of time of biopsy, lactation number, metaphylactic BCC treatment, THI and metabotype (mass spectrometry of liver tissue) were examined statistically. A metabolom analysis was used to identify three metabotypes. Results Mild to moderate fat infiltration was seen in the liver of 37 % of cows in the last two weeks a.p. The degree of fat infiltration increased considerably from two weeks a.p. until the end of the first week when it was moderate to severe in 66 % of the cows. It then decreased again until the end of the study period when it was moderate to severe in 25 % of the cows. Lipidosis was significantly and positively correlated with the severity of hepatocyte degeneration and negatively correlated with the degree of glycogen deposition. Complete glycogen depletion of hepatocytes was not observed in cows even in the presence of severe hepatic lipidosis. Moderate to severe lymphocytic hepatitis was seen in 39 % of cows throughout the study period, and cows with lactation numbers five or greater had perisinusoidal fibrosis significantly more often than younger cows. Severe fibrosis of the liver did not occur. Cows of one of the three metabotypes had an increased risk of fatty infiltration of the liver, lower glycogen storage and degenerative, inflammatory, fibrotic, and proliferative changes of the liver parenchyma. Based on ration analysis, feeding of poor-quality grass silage (high ash content, fluctuations in dry matter and nutrient content) appeared to be associated with the liver metabolom and histomorphological liver changes. Treatment with BCC had no significant effects on any of the variables measured. The THI had a positive effect on the degree of lipid deposition and hepatocyte degeneration and a negative effect on the degree of glycogen deposition. Conclusion During the transition period, the liver of dairy cows is characterised by fat accumulation and glycogen depletion and histological signs of hepatitis and hepatocyte degeneration. The latter suggests steatohepatitis analogous to NASH in people. Perisinusoidal fibrosis was seen particularly in older cows and may represent an early stage of fibrosis of the liver. It is conceivable that these changes are associated with increased perfusion of the liver in association with increased milk production. There were correlations between pronounced loss of body condition, fatty infiltration of the liver and lower glycogen storage and degenerative, inflammatory, fibrotic, and proliferative changes of the liver parenchyma. These findings suggest that poor-quality grass silage was causative factor. Changes in the THI may also affect fat and glycogen deposition and liver cell degeneration in the liver.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1 Die Funktionen der Leber bei Rindern 2.1.1 Allgemein 2.1.2 „First pass effect“ 2.1.3 Entgiftung 2.1.4 Leber als Stoffwechselorgan 2.1.4.1 Allgemein 2.1.4.2 Aminosäuren- und Proteinstoffwechsel 2.1.4.2.1 Bedeutung 2.1.4.2.2 Proteinsynthese 2.1.4.2.3 Aminosäuresynthese und -abbau 2.1.4.2.4 Harnstoffsynthese 2.1.4.3 Fettstoffwechsel 2.1.4.3.1 Bedeutung 2.1.4.3.2 Cholesterolbiosynthese 2.1.4.3.3 Fettsäuresynthese 2.1.4.3.4 Fettsäureoxidation 2.1.4.3.5 Ketogenese 2.1.4.4 Kohlenhydratstoffwechsel 2.1.4.4.1 Bedeutung 2.1.4.4.2 Gluconeogenese 2.1.4.4.3 Glykogensynthese 2.1.4.4.4 Glykogenolyse 2.1.4.4.5 Glykolyse 2.1.5 Leber als Speicherorgan 2.1.5.1 Allgemein 2.1.5.2 Glykogen 2.1.5.2.1 Allgemein 2.1.5.2.2 Bedeutung 2.1.5.2.3 Einflussfaktoren 2.1.5.3 Fett 2.1.5.3.1 Allgemein 2.1.5.3.2 Bedeutung 2.1.5.3.3 Einflussfaktoren 2.2 Das Lipomobilisationssyndrom der Milchkuh und die nichtalkoholische Leberverfettung des Menschen 2.2.1 Lipomobilisationssyndrom der Milchkuh 2.2.1.1 Allgemein 2.2.1.2 Pathogenese 2.2.1.3 Bedeutung und Epidemiologie 2.2.2 Nichtalkoholische Leberverfettung des Menschen 2.2.2.1 Allgemein 2.2.2.2 Pathogenese 2.2.2.3 Bedeutung und Epidemiologie 2.2.3 Hinweise einer nichtalkoholischen Leberverfettung bei Milchkühen 2.3 Die Lichtmikroskopie zur histologischen Beurteilung von Lebergewebsveränderungen 2.3.1 Besonderheiten 2.3.2 Diagnostische Beurteilung von Lebergewebe 2.3.3 Bisherige histologische Untersuchungen der Leber von Rindern und Forschungsbedarf 2.4 Zusammenfassende Schlussfolgerungen aus dem Literaturstudium und Arbeitshypothesen 3. Material und Methoden 3.1 Studienprotokoll 3.2 Klimadaten 3.3 Entnahme der Leberbioptate 3.4 Aufbereitung der Leberbioptate für die histologische Untersuchung 3.5 Histopathologische Befundung 3.5.1 Durchführung der histopathologischen Untersuchung 3.5.2 Beurteilung der Fetteinlagerung 3.5.3 Beurteilung der Glykogeneinlagerung 3.5.4 Beurteilung der degenerativen, entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Veränderungen 3.6 Ergänzende Statistik (Temperatur-Feuchtigkeits-Index) 4. Publikation 5. Weitere Ergebnisse 5.1 Vorkommen von Glykogeneinlagerungen bei gleichzeitiger Leberverfettung 5.2 Dynamik der Fett- und Glykogeneinlagerung im Leberläppchen 5.3 Dynamik der Hepatitis im Untersuchungszeitraum 5.4 Dynamik der Fibrose im Untersuchungszeitraum 5.5 Fallbeschreibungen von Einzeltieren mit entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Besonderheiten 5.6 Temperatur-Feuchtigkeits-Index Einflüsse 6. Diskussion 6.1 Der Temperatur-Feuchtigkeits-Index und sein Einfluss auf die Histomorphologie 6.2 Periportale Fettakkumulation und Glykogendepletion 6.3 Periportales Auftreten von Hepatitis und Fibrose 6.4 Einzelfälle mit entzündlichen, fibrotischen und proliferativen Veränderungen im Lebergewebe und deren mögliche Ursachen 6.5 Vergleich zwischen Lipomobilisationssyndrom der Milchkuh und der nichtalkoholischen Steatohepatitis des Menschen 6.5.1 Vorkommen von Leberverfettung 6.5.2 Vorkommen von Hepatitis 6.5.3 Vorkommen von Leberzelldegeneration 6.5.4 Vorkommen von Leberfibrose 6.5.5 Unterscheidung der Ursachen und Folgen einer Leberverfettung bei Mensch und Rind 6.6 Klinische Relevanz der histopathologischen Leberveränderungen 7. Zusammenfassung 8. Summary 9. Literaturverzeichnis 10. Danksagung 11. Anhang 11.1 Übersicht histopathologischer Untersuchungen der Leber von Rindern 11.2 Färbeanleitungen 11.2.1 Hämalaun-Eosin-Färbung 11.2.1.1 Verfahrensschritte 11.2.1.2 Benötigte Reagenzien 11.2.1.3 Ergebnis 11.2.2 Sudan-III-Hämalaun-Färbung 11.2.2.1 Verfahrensschritte 11.2.2.2 Benötigte Reagenzien 11.2.2.3 Ergebnis 11.2.3 Periodsäure-Schiff-Reaktion und Amylase Reaktion 11.2.3.1 Verfahrensschritte 11.2.3.2 Benötigte Reagenzien 11.2.3.3 Ergebnis 11.2.3.4 Amylase-Kontrollreaktion 11.2.3.4.1 Methode 11.2.3.4.2 Ergebnis 11.2.4 Pikrosiriusrot-Färbung 11.2.4.1 Verfahrensschritte 11.2.4.2 Benötigte Reagenzien 11.2.4.3 Ergebnis 11.3 Untersuchungsprotokolle

Compared with the terrestrial network (TN), which can only support limited covered areas, satellite communication (SC) can provide global coverage and high survivability in case of an emergency like an earthquake. Especially low-earth orbit (LEO) satellites, as a promising technology, which is integral to achieving the goal of global seamless coverage and reliable communication, catering to 6G’s communication requirements. Nevertheless, the swift movement of the LEO satellites poses a challenge: frequent handovers are inevitable, compromising the quality of service (QoS) of users and leading to discontinuous connectivity. Moreover, considering LEO satellite connectivity for different flying vehicles (FVs) when coexisting with ground terminals, an efficient satellite handover decision control and mobility management strategy is required to reduce the number of handovers and allocate resources that align with different user requirements. With the development of machine learning (ML) methods, which can greatly enhance system performance and automation, reinforcement learning (RL), as a sub-field in ML has been employed to optimize decision control. Due to the challenges of dimensionality explosion and the propensity for traditional Q-learning algorithms to get trapped in local minima, deep learning has been introduced with RL. In this thesis, the high-dimensionality user-satellite network is constructed including the LEO constellation from the ephemeris data, different types of flying vehicles such as aircraft and drones, and ground terminals. Two mathematical optimization models named the traditional low handover model and network utility model when considering the full criteria including the remaining visible time, downlink (DL) carrier-to-interference-plus-noise ratio (CINR) and the available idle channels are formulated. In this way, a novel satellite handover strategy based on Multi-Agent Reinforcement Learning (MARL) and game theory named Nash-SAC has been proposed to solve these problems. From the simulation results, compared with different benchmarks such as the traditional Q-learning algorithm, Maximum available channel (MAC)-based strategy, and Maximum instantaneous signal strength (MIS)-based strategy, Nash-SAC can effectively reduce the number of satellite handovers by over 16% close to the lower limit, and the blocking rate by over 18%. Moreover, Nash-SAC can greatly improve the network utility of the whole system by up to 48% and cater to different users’ requirements, providing reliable and robust connectivity for both FVs and ground terminals. / Jämfört med det markbundna nätet (TN), som endast kan stödja begränsade täckta områden, kan satellitkommunikation (SC) ge global täckning och hög överlevnad vid en nödsituation som en jordbävning. Speciellt lågjordiga satelliter (LEO), som en lovande teknik, som är integrerad för att uppnå målet om global sömlös täckning och tillförlitlig kommunikation, tillgodose 6G:s kommunikationskrav. Icke desto mindre utgör LEO-satelliternas snabba förflyttning en utmaning: täta överlämningar är oundvikliga, vilket äventyrar användarnas tjänstekvalitet och leder till kontinuerlig uppkoppling. Med tanke på LEO:s satellitanslutning för olika flygande fordon när de samexisterar med markterminaler krävs dessutom en effektiv strategi för kontroll av satellitöverlämning och mobilitetshantering för att minska antalet överlämningar och fördela resurser som överensstämmer med olika användarkrav. Med utvecklingen av maskininlärningsmetoder (ML), som avsevärt kan förbättra systemprestanda och automation, har förstärkningsinlärning (RL), som ett delområde i ML använts för att optimera beslutskontrollen. På grund av utmaningarna med dimensionsexplosion och benägenheten för traditionella Q-inlärningsalgoritmer att fastna i lokala minimi har djupinlärning introducerats med RL. I denna avhandling konstrueras det högdimensionella användarsatellitnätet inklusive LEO-konstellationen från ephemerisdata, olika typer av flygande fordon såsom flygplan och drönare samt markterminaler. Två matematiska optimeringsmodeller kallas den traditionella lågöverlämningsmodellen och nätverksbruksmodellen när man beaktar de fullständiga kriterierna inklusive återstående synliga tiden, nedlänk (DL) carrier-to-interferens-plus-noise ratio (CINR) och tillgängliga inaktiva kanaler formuleras. På detta sätt har en ny satellitöverlämningsstrategi baserad på Multi-Agent Reinforcement Learning (MARL) och spelteori vid namn Nash-SAC föreslagits för att lösa dessa problem. Från simuleringsresultaten, jämfört med olika riktmärken såsom den traditionella Q-learning algoritmen, Maximal available channel (MAC)-baserad strategi och Maximal instantaneous signalstyrka (MIS)-baserad strategi, kan Nash-SAC effektivt minska antalet satellitöverlämningar med över 16% nära den nedre gränsen och blockeringshastigheten med över 18%. Dessutom kan Nash-SAC avsevärt förbättra nätverksnyttan i hela systemet med upp till 48% och tillgodose olika användares krav, vilket ger tillförlitlig och robust anslutning för både flygande fordon och markterminaler.