CHARACTERIZATION OF STAPHYLOCOCCAL NUCLEASE AND TUDOR DOMAIN CONTAINING PROTEIN 1 (SND1) AS A MOLECULAR TARGET IN HEPATOCELLULAR CARCINOMA AND NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS Nidhi Jariwala, PhD A dissertation submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Integrative Life Sciences Virginia Commonwealth University, 2017 Devanand Sarkar, M.B.B.S., PhD. Associate Professor, Department of Human and Molecular Genetics Virginia Commonwealth University Richmond, Virginia SND1, a subunit of the miRNA regulatory complex RISC, has been implicated as an oncogene in hepatocellular carcinoma (HCC). Oncoprotein SND1 regulates gene expression at a post-transcriptional level in multiple cancers including hepatocellular carcinoma (HCC). In the present study, we characterize oncogenic functions of SND1 in HCC employing a novel transgenic mouse model (Alb/SND1) and present SND1 as a potential molecular target in HCC management. We show that Alb/SND1 mice develop spontaneous HCC with partial penetrance and exhibit more highly aggressive HCC induced by chemical carcinogenesis. Livers from Alb/SND1 mice exhibit a relative increase in inflammatory markers and spheroid-generating tumor initiating cells (TiC). Mechanistic investigations defined roles for Akt and NF-κB signaling pathways in promoting TiC formation in Alb/SND1 mice. Intravenous administration of the selective SND1 inhibitor 3', 5'-deoxythymidine bisphosphate (pdTp) inhibited tumor formation without effects on body weight or liver function. We conclude that SND1 drives pro-oncogenic transcriptomic and proteomic changes in hepatocyte resulting in aggressive HCC. SND1 specific RNA interactome is identified with RNA immunoprecipitation sequencing (RIPSeq) approach. With an adjusted p value of2-fold enrichment over control, 282 mRNAs were identified to significantly associate with SND1 protein. We focused on the tumor suppressor Protein Tyrosine Phosphatase non-receptor type 23 (PTPN23) because its regulation by SND1 and its role in HCC are not known. In current study, we confirm that SND1 post-transcriptionally downregulates PTPN23. Pursuing functional studies with tetracycline inducible overexpression system, we validate that PTPN23 inhibits tyrosine kinase signaling, proliferation, epithelial to mesenchymal transition, migration, invasion and in vivo tumorigenesis. Alb/SND1 mice also manifest steatosis and fibrosis at one year of age. Coupled with a pro-inflammatory hepatic phenotype, we conclude that Alb/SND1 livers present NASH. High fat diet causes severe NASH and aggressive NASH induced HCC in Alb/SND1 mice. Serum and hepatic lipid profiling shows that hepatocyte specific SND1 overexpression associate with elevated triglyceride and cholesterol LDL levels. Contrarily, hepatocyte specific deletion of SND1 (SND1ΔHEP) in vivo, significantly protects against age dependent steatosis. Association of SND1 in NASH pathology is novel discovery and we present preliminary evidence confirming role of SND1 in promoting NASH.

Heterogeneous Computing (HC) systems achieve high performance by networking together computing resources of diverse nature. The issues of task assignment and scheduling are critical in the design and performance of such systems. In this thesis, an auction based game theoretic framework is developed for dynamic task scheduling in HC systems. Based on the proposed game theoretic model, a new dynamic scheduling algorithm is developed that uses auction based strategies. The dynamic scheduling algorithm yields schedules with shorter completion times than static schedulers while incurring higher scheduling overhead. Thus, a second scheduling algorithm is proposed which uses an initial schedule generated with a learning automaton based algorithm, and then heuristics are used to identify windows of tasks within the application that can be rescheduled dynamically during run time.

The optimal allocation of the resources to the emergency locations in the event of multiple crises in an urban environment is an intricate problem, especially when the available resources are limited. In such a scenario, it is important to allocate emergency response units in a fair manner based on the criticality of the crisis events and their requests. In this research, a crisis management tool is developed which incorporates a resource allocation algorithm. The problem is formulated as a game theoretic framework in which the crisis events are modeled as the players, the emergency response centers as the resource locations with emergency units to be scheduled and the possible allocations as strategies. The pay-off is modeled as a function of the criticality of the event and the anticipated response times. The game is played assuming a specific region within a certain locality of the crisis event to derive an optimal allocation. If a solution is not feasible, the perimeter of the locality in consideration is increased and the game is repeated until convergence. Experimental results are presented to illustrate the efficacy of the proposed methodology and metrics are derived to quantify the fairness of the solution. A regression analysis has been performed to identify the statistical significance of the results.

The problem of resource allocation and management in the context of multiple crises occurring in an urban environment is challenging. In this thesis, the problem is formulated using game theory and a solution is developed based on the Nash equilibrium to optimize the allocation of resources to the different crisis events in a fair manner considering several constraints such as the availability of resources, the criticality of the events, the amount of resources requested etc. The proposed approach is targeted at managing small to medium level crisis events occurring simultaneously within a specific pre-defined perimeter with the resource allocation centers being located within the same fixed region. The objective is to maximize the utilization of the emergency response units while minimizing the response times. In the proposed model, players represent the crisis events and the strategies correspond to possible allocations. The choice of strategies by each player impacts the decisions of the other players. The Nash equilibrium condition will correspond to the set of strategies chosen by all the players such that the resource allocation optimal for a given player also corresponds to the optimal allocations of the other players. The implementation of the Nash equilibrium condition is based on the Hansen's combinatorial theorem based approximation algorithm. The proposed solution has been implemented using C++ and experimental results are presented for various test cases. Further, metrics are developed for establishing the quality and fairness of the obtained results.

Cette thèse a deux parties. La première traite des jeux stratégiques non-atomiques, la seconde propose des applications de la théorie des jeux aux réseaux de télécommunications. Dans la première partie, les modèles de jeux non-atomiques proposés par Schmeidler (1973) et par Mas-Colell (1984) sont décrits et comparés. Nous montrons alors que ces jeux non-atomiques sont de bonnes approximations de jeux avec un nombre finis de joueurs et dans lesquels l'influence de chacun sur le paiement des autres joueurs est évanescente. Nous proposons ensuite une extension et des variations du modèle de Mas-Colell afin d'obtenir un cadre unificateur pour diverses applications des jeux non-atomiques, telles les jeux de routage, les jeux de foule et les jeux évolutionnaires. Ces trois types de jeu sont étudiés. Enfin nous étendons le concept de stratégie évolutionnairement stable au modèle de Schmeidler, ce qui donne un critère de sélection des équilibres. La deuxième partie traite de problèmes de routage dans les réseaux. Tout d'abord nous modélisons des situations où deux types de joueur partagent un réseau, des joueurs ayant une influence certaine sur la répartition des paquets dans le réseau et des joueurs n'en ayant pas. Puis, nous étudions la convergence de dynamiques de meilleures réponses dans des réseaux d'architecture simple. Finalement, nous modélisons le problème du routage mutipoint-à-multipoint.

Soient k un corps algébriquement clos et V une variété algébrique sur k. Dans le but d'étudier la géométrie du lieu singulier de V, John Nash a introduit l'espace d'arcs et les espaces de m-jets, m>0, dans une prépublication de 1968 qui a été publiée en 1995. Il a aussi défini une application, actuellement connue sous le nom d'application de Nash, qui associe à chaque famille d'arcs passant par le lieu singulier de V (composante de Nash) un diviseur essentiel sur V. Nash a démontré que cette application est injective. Le problème de Nash consiste à étudier la surjectivité de l'application de Nash. Dans plusieurs cas de variétés V, la bijectivité de cette application a été prouvée. Or, un exemple d'une singularité isolée d'hypersurface de l'espace affine de dimension 5 avec deux diviseurs essentiels et une composante de Nash a été donné dans un article de 2003. À l'heure actuelle, déterminer l'image de l'application de Nash reste un problème difficile, mêmes dans le cas de singularités bien connues. Dans cette thèse, on démontre la bijectivité de l'application de Nash pour certaines familles de singularités isolées d'hypersurfaces des espaces affines de dimension 3 et 4.

Il existe de nombreuses méthodes d'optimisation du routage réseau en général. Dans cette thèse nous nous intéressons au développement d'algorithmes distribués permettant une stabilisation, au sens de Nash, des flux réseaux. Nous rappelons tout d'abord brièvement le contexte général d'Internet aujourd'hui et quelques notions de théorie des jeux. Nous présentons un jeu de tarification simple à deux joueurs, que la méthode des joueurs fictifs permet de faire converger. Puis nous présentons un jeu de routage plus complexe, à n joueurs, basé sur le modèle de Wardrop, ainsi qu'un algorithme de comportement distribué qui permet au système de converger vers un équilibre de Wardrop (équilibre social). Ces équilibres sont confondus avec les équilibres de Nash dans le cas limite où un joueur représente une partie infinitésimale du trafic. Nous présentons ensuite un raffinement de notre représentation initiale du problème, qui permet une diminution de sa complexité, en terme de dimension des espaces de stratégies et de temps de calcul. Nous montrons qu'il s'agit d'une bonne heuristique d'approximation de la première méthode trop coûteuse, sa qualité dépend d'un unique paramètre. Enfin, nous concluons par la présentation de résultats de simulation qui montrent que notre méthode distribuée est effectivement capable d'apprendre les meilleurs équilibres du système.

Cette thèse présente trois sujets de recherche indépendants, le dernier étant décliné sous forme de deux problèmes distincts. Ces différents sujets ont en commun d'appliquer des méthodes de contrôle stochastique à des problèmes de gestion optimale de portefeuille. Dans une première partie, nous nous intéressons à un modèle de gestion d'actifs prenant en compte des taxes sur les plus-values. Dans une seconde partie, nous étudions un problème de détection du maximum d'un processus de retour à la moyenne. Dans les troisième et quatrième parties, nous regardons un problème d'investissement optimal lorsque les agents se regardent les uns les autres. Enfin dans une cinquième partie, nous étudions une variante de cette problématique incluant un terme de pénalisation au lieu de contraintes sur les portefeuilles admissibles.

Future wireless communications expect to experience a spectrum shortage problem. One practical solution is spectrum sharing. This thesis studies precoding strategies to allocate communication resources for spectrum sharing in multi-user wireless systems from a game-theoretic perspective. The approaches for the precoding games are developed under different constraints. It is shown that the precoding game with spectral mask constraints can be formulated as a convex optimization problem and a dual decomposition based algorithm can be exploited to solve it. However, the problem is non-convex if users also have total power constraints. This study shows that an efficient sub-optimal solution can be derived by allocating the bottleneck resource in the system. The sub-optimal solution is proved to be efficient and can even achieve an identical performance to that of the optimal solution in certain cases, but with significantly reduced complexity. / Communications

This paper studies the problem of multi-period pricing for perishable products in a competitive (oligopolistic) market. We study non cooperative Nash equilibrium policies for sellers. At the beginning of the time horizon, the total inventories are given and additional production is not an available option. The analysis for periodic production-review models, where production decisions can be made at the end of each period at some production cost after incurring holding or backorder costs, does not extend to this model. Using results from game theory and variational inequalities we study the existence and uniqueness of equilibrium policies. We also study convergence results for an algorithm that computes the equilibrium policies. The model in this paper can be used in a number of application areas including the airline, service and retail industries. We illustrate our results through some numerical examples. / Singapore-MIT Alliance (SMA)