El objetivo de esta Tesis es realizar un estudio retrospectivo de características clínicas histológicas de la nefropatía idiopática en una serie amplia de pacientes, aportar acerca de la historia de enfermedad y conocer qué factores pueden relacionarse con el de la enfermedad.En ella se analiza la historia clínica y la biopsia renal de 100 pacientes, 77 adultos y 23 niños, diagnosticados de nefropatía entre septiembre de 1975 y diciembre de 1986 en el Servicio de Nefrología del Hospital Clínico de Barcelona. El diagnóstico se fundamenta en el hallazgo de depósitos aislados o predominantes de inmunoglobulina A en el mesangio glomerular. Se excluyen los pacientes con evidencia clínica o serológica de lupus eritematoso sistémico, enfermedad hepática crónica o púrpura de Schönlein-Henoch. Durante este período se efectúan un total de 1754 biopsias renales, 639 de las cuales son diagnosticadas de enfermedad glomerular primitiva (39,2%). Entre estas últimas biopsias, 112 reúnen los criterios de nefropatía IgA, lo que representa un 17,5 %, y se descartan 12 pacientes que no reúnen las condiciones requeridas en el presente estudio. El material histológico se obtiene por biopsia renal quirúrgica o percutánea y es procesado para microscopía óptica (MO) e inmunofluorescencia en todos los casos. Además se procesa para microscopia electrónica (ME) en 20 casos. Las biopsias se clasifican según el sistema propuesto por la OMS para las enfermedades glomerulares y que distingue 5 tipos histológicos: (I) Riñón normal, (II) Cambios menores, (III) GN segmentaria y focal, (IV) GN proliferativa difusa, y (V) GN esclerosante. Los datos se expresan utilizando media aritmética y la desviación estándar. En el análisis estadístico se emplea la "t" de Student, la prueba del X(2) y en ocasiones un método paramétrico. El deterioro de la función renal se valora mediante el coeficiente de regresión de los recíprocos de creatinina sérica (l/Cr) versus tiempo de evolución. La supervivencia renal se calcula con el método de las tablas de vida de Cutler y Ederer.La serie de pacientes adultos consta de 77 casos, 57 varones y 20 mujeres (2,8/1). La edad de inicio 26 +/- 10 años (entre 15 y 50) y la edad al efectuar la biopsia 31 +/- 10 (entre 15 y 56). Existe un antecedente familiar de nefropatía en el 14,5% de los casos y 2 pacientes son hermanos. Las formas de presentación son: hematuria macroscópica en 37 pacientes (48%), proteinuria y/o microhematuria en 21 (27,3%), hipertensión arterial en 15 (19,5%), insuficiencia renal en 2 (2,6%), síndrome nefrítico agudo en 1 (1,3%) y síndrome nefrótico en 1 (1,3%). No se observan diferencias relacionadas con el sexo. En el momento de biopsia muestran proteinuria 70 pacientes (91%) y hematuria microscópica 62 de 69 (90%). Un total de 39 pacientes se hallan hipertensos (50,6%) y 11 presentan HTA maligna. Asimismo, 25 pacientes muestran una creatinina sérica (Cr) superior a 1,4 mg/dl y el aclaramiento de Cr es inferior a 70 ml/min en 29 de 62 pacientes. El nivel sérico de IgA se determina en 35 pacientes, siendo en 11 de ellos superior a 400 mg/dl (31,4%). Los niveles de C3 y C4 y la actividad CH(50) son normales y el antígeno HBsAb en todos los casos estudiados.En la biopsia renal de pacientes adultos, las lesiones más constantes en MO son la proliferación (83%) y la expansión mesangial (100%). Las lesiones sobreañadidas (semilunas, adherencias y esclerosis) son frecuentes pero en general afectan un bajo porcentaje de glomérulos. Existe una asociación muy estrecha entre fibrosis intersticial, atrofia tubular y esclerosis glomerular (p=0,0005). La BR clasificada de tipo I: 0 casos (0%), tipo II: 13 casos (16,7%), tipo III: 35 (45,5%), tipo IV: 27 casos (35%) y tipo V: 2 (2,6%). En el examen por IF la IgA es constante y es la única inmunoglobulina presente en 35 casos (45,6%). La IgA tiene una localización mesangial en 55 casos y mesangial y capilar en los 22 restantes. Se detecta C3 en los glomérulos de 74 biopsias (96%) y fibrinógeno en 22 (28,6%). El examen por ME muestra depósitos en todos casos y depósitos subendoteliales en 5 de 13 casos. La evolución es conocida en 67 pacientes adultos. La duración media del seguimiento ha sido de 3,7 +/- 3 años. Al final, 4 pacientes se hallan en remisión clínica (5,9%), 24 permanecen estables con función renal normal (35,8%), 4 desarrollan HTA no preexistente (5,9%) y los 35 restantes muestran una función renal deficiente, con Cr superior a 1,4 mg/dl (52,2%). En 18 se ha valorado la velocidad de insuficiencia renal calculando la pendiente de la línea de regresión de l/Cr sérica. En 5 es nula (inferior a 1 x 10(-3), en 6 muestra un lento deterioro (entre 1 y 8,3 x 10(-3) y en los 7 restante el deterioro es rápido (superior a 8,3 x 10(-3). Entre 44 pacientes con función renal normal en el momento de BR, 32 evolucionan de modo favorable y 12 de modo desfavorable. No se observan diferencias relacionadas con la edad o el sexo, pero son factores de mal pronóstico la ausencia de una historia recurrente y el hallazgo de proteinuria superior a 1 gr./24 h. Al comparar las lesiones histológicas, sólo es significativa una mayor incidencia de proliferación y de expansión mesiangial en los pacientes con evolución desfavorable. La probabilidad de supervivencia renal es del 93% a los 5 años, del 75% a los 10 años, del 70% a los 15 años y del 64% a los 20 años del inicio de los síntomas. La supervivencia renal es mejor en los pacientes con historia de hematuria recurrente, proteinuria inferior a 1g/24 h, hipertensión, con Cr sérica inferior a 1,4 mg/dl en el momento de la BR o con tipos histológicos II y III.Asimismo se estudian 23 niños con nefropatía IgA (13 varones y 10 hembras) con una edad media de 10 +/- 3 años. La presentación común ha sido la hematuria macroscópica en 18 casos (78,3%), la cual tiene un carácter recurrente en 13 (56,7%). La nefropatía IgA muestra en la infancia un perfil clínico más benigno que en el adulto y caracterizado por la ausencia de HTA y de IR en el momento del diagnóstico. El patrón histológico es también menos severo, que se objetiva un tipo I en 4 casos (17,4%), un tipo Il en 7 (30,4%), un tipo lII en 9 (29,1%) y un tipo IV en sólo 3 (13%). Al final del seguimiento (media 4,2 +/-3 años) 6 niños se hallan en remisión (31.6%), 11 permanecen estables (57,9%) y sólo 2 muestran un discreto deterioro de la función renal (10,5 %).Un total de 26 adultos con nefropatia IgA (33,8%) cursa con hematuria A recurrente (HR). La edad de inicio (21,3 +/- 2 años) y en el momento de la BR (28,4 +/- 8 años) es inferior la del resto de pacientes. El porcentaje de casos con proteinuria superior a 1 gr/ 24 h. (42%) y con Cr sérica superior1.4 mg/dl es menor. BR muestra en el 80% un tipo II o III y sólo en el 20% un tipo IV. Al final del seguimiento, la función renal es deficiente en el 27,3% de los casos con HR y sólo 3 pacientes se hallan en hemodiálisis. Sin embargo, cuando los pacientes con o sin HR se comparan para una edad media de 32 años, no hemos observado ninguna diferencia significativa en los niveles de Cr sérica, porcentaje de casos con Cr superior a 1,4 mg/dl o incidencia de hipertensión arterial. Entre un total de 77 pacientes adultos, 11 muestran HTA maligna secundaria en el momento del diagnóstico (14,3%). Diez son varones y la edad media al efectuar la BR es 35,6 +/- 3 años. Ocho tienen una TA distólica igual o superior a 140 mm Hg. Cinco muestran muestran edema de papila y el resto retinopatía grado IIl. En 5 existe un antecedente de hematuria macroscópica. La proteinuria es superior a 1 g/24 h en todos los casos (media 4 +/-3g/24 h) y la Cr sérica varía entre 2,3 y 12 mg/dl (media 4,6 +/-3 mg/dl). La BR muestra una nefropatía IgA tipo III en 3 casos y tipo IV en los 8 restantes. Cuatro presentan necrosis fibrinoide y tres endoarteritis proliferativa. Todos reciben tratamiento hipotensor y sólo tres continúan hipertensos. Al final del seguimiento (media 18 +/- 12 meses), 7 se hallan en hemodiálisis. Estos 11 pacientes se comparan con 10 pacientes diagnosticados de HTA maligna "esencial" en el mismo período de tiempo y con una BR. Los hallazgos clínicos o analíticos no permiten el diagnóstico diferencial entre ambos grupos y se concluye que la BR es imprescindible para descartar la nefropatía IgA en los sujetos con HTA maligna. Finalmente se destaca que la nefropatía IgA puede tener carácter familiar y que dos casos cursan con IRA reversible durante un brote de hematuria macroscópica. / A retrospective study of 100 patients with IgA nephropathy was undertaken and the histological patterns correlated with the clinical features at the time of biopsy and the prognosis of the disease. The study included 77 adul (57 males and 20 females). The mean age at apparent onset was 26 +/-10 years and the mean age biopsy was 31 +/-10 years. The common clinical presentations in adults macroscopic hematuria (48 %), asymptomatic microhematuria and proteinuria (27,3%) and hypertension (19,5%). At time of biopsy, proteinuria of more than 1 g/day as found in 54 cases (70,2%), hypertension in 39 cases (50,6%) and impaired renal function, with serum creatinine of more than 1,4 mg/dl in 25 cases (32,5%). Malignant HTA was observed in 11 cases. The WHO morphological criteria used in classifying IgA neoprhaty showed zero patients (0%) with Class I disease (normal kidney),13 patients (16,1%) with Class II (minor changes), 35 patients (45,5%) with Class III (focal and segmental glomerulonephritis), 27 patients (35%) with Class IV (diffuse proliferative glomerulonephritis) and 2 patients (2,6%) with Class V (sclerosing glomerulonephritis). At the final examination, after a follow-up period of 3,7 +/- 3 years, 35 patients (52,2%) had impaired renal function. 14 of these patients went into terminal failure. Among patients with normal renal function at time of biopsy, progression to renal failure was more common in patients with 1) no history of recurrent gross hematuria, 2) proteinuria of than 1 g/day and 3) significant degree of enlargement and proliferation. The actuarial renal survival rate at year 10 after the onset was 75%, and at year 20 was 64%. Patients recurrent gross hematuria were younger, showed a low frequency of hypertension and impaired renal function at time of biopsy and had a more benign course. Malignant HTA in IgA nephropathy is commoner than previously reported and it presents in a fashion similar to that of malignant essential HTA. Therefore, given a case of malignant HTA, it is difficult to rule out IgA nephropathy if a renal biopsy is not performed. A comparative study of 23 children (mean age at biopsy 10 +/-3 years) was made. Children exhibited less severe histological picture and had a better prognosis than adults.

Orientador: Norma Sueli Pinheiro Módolo / Resumo: A nefropatia diabética é fator de risco para aumento da morbimortalidade em pessoas submetidas à cirurgia. A investigação por tratamentos capazes de exercer proteção renal durante procedimentos anestésico- cirúrgicos tornam-se relevantes. Este estudo avaliou a glicemia, a variação ponderal, a concentração sanguínea de ureia e creatinina, a proteinúria, a microscopia eletrônica dos rins com e sem isquemia e reperfusão, e a proteção renal de ratos Wistar com nefropatia diabética experimental, tratados previamente com a infusão dos frutos da Momordica charantia L.. Utilizamos 26 ratos Wistar, divididos em: Grupo Controle (n=10); Grupo Diabético sem tratamento (n=8) e Grupo Diabético tratados com Momordica charanthia L. (n=8). A determinação da glicemia de ambos os grupos foi feita com glicosimetro e o peso foi mensurado em balança digital no 1º, 15º e 30º dia do experimento. A dosagem da proteinúria foi feita em urina de 24 horas. Previamente a eutanásia, foi realizada a manobra da isquemia por 30 minutos, seguida da reperfusão por 15 minutos, no rim esquerdo, simulando a lesão renal ocorrida em cirurgias. Os rins isquêmicos e não isquêmicos foram encaminhados para microscopia eletrônica. A obtenção do sangue para dosagem de ureia e creatinina foi feita por punção cardíaca. Os resultados obtidos evidenciaram redução significativa da glicemia (p<0,001- Teste Friedman p<0,05) no 15ª dia, nos animais diabéticos tratados com a planta, Não foi evidenciada alterações significativas no... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Diabetic nephropathy is a risk factor for increased morbidity and mortality in people undergoing surgery. The investigation of treatments capable of exerting renal protection during anesthetic-surgical procedures becomes relevant. Diabetic nephropathy is a risk factor for increased morbidity and mortality in people undergoing surgery. The investigation of treatments capable of exerting renal protection during anesthetic-surgical procedures becomes relevant. This study evaluated glycemia, weight variation, blood urea and creatinine concentration, proteinuria, electron microscopy of the kidneys with and without ischemia and reperfusion, and renal protection of Wistar rats with experimental diabetic nephropathy, previously treated with the infusion of the fruits of Momordica charantia L. We used 26 Wistar rats, divided into: Control Group (n = 10); Untreated Diabetic Group (n = 8) and Diabetic Group treated with Momordica charanthia L. (n = 8). The determination of glycemia was done with glycosimetre and the weight was measured in digital scale on the 1st, 15th and 30th day of experimentation. The proteinuria was measured in 24-hour urine. Before euthanasia, the maneuver of the ischemia was performed for 30 minutes, followed by reperfusion for 15 minutes in the left kidney, simulating the renal injury that occurred in surgeries. The ischemic and non-ischemic kidneys were referred for electron microscopy. The blood obtained for urea and creatinine dosing was done by cardiac punct... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

La nefropatia diabètica és una complicació secundària greu de la diabetis i es desenvolupa en el 35% d'aquests pacients. Estudis d'agrupació familiar han suggerit que aquesta malaltia podria estar subjecta a un component genètic.Aquesta tesi s'ha centrat en l'estudi de la influència de 6 polimorfismes de gens del sistema renina-angiotensina amb la progressió de la nefropatia, i amb la mortalitat en diàlisi de pacients diabètics de tipus 2. També s'ha inclòs un estudi preliminar que explora la relació entre els polimorfismes i la instauració de la nefropatia.La classificació genotípica dels pacients s'ha dut a terme mitjançant la tècnica de PCR-RFLP o bé PCR a temps real. S'han genotipat els següents polimorfismes: I/D del gen que codifica per l'enzim convertidor d'angiotensina I (ACE1), p.M235T del gen que codifica per l'angiotensinogen (AGT), g.1166A>C del gen que codifica pel receptor d'angiotensina II de tipus 1 (AGTR1), c.186+2053G>A, c.439+4C>T i c.1542-361C>G del gen que codifica per l'enzim convertidor d'angiotensina I de tipus 2 (ACE2).La influència dels polimorfismes sobre la mortalitat en diàlisi s'ha estudiat mitjançant una anàlisi de la supervivència amb models de regressió de Cox multivariant amb 100 pacients diabètics de tipus 2 que havien iniciat tractament amb diàlisi al nostre centre hospitalari. A la regressió de Cox individual de cada polimorfisme, l'I/D de l'ACE1 i el p.M235T de l'AGT van presentar efectes significatius sobre la mortalitat. Concretament el genotip DD va explicar un augment del risc de mortalitat de 3,5 (1,3 - 9,9) vegades el dels pacients II, i el genotip MM al seu torn va explicar un augment del risc de mortalitat de 3,8 (1,2 - 12,4) vegades el dels pacients TT. En l'estudi conjunt dels polimorfismes es va observar que el nombre d'al·lels D (I/D), M (p.M235T) i G (c.186+2053G>A) que tenia un pacient determinava de forma estadísticament significativa un increment del risc de morir (p=0,002) de tal forma que els pacients amb els sis al·lels de risc tenien una probabilitat de morir 11 vegades superior als que no en tenien cap. La influència dels polimorfismes sobre la progressió de la nefropatia una vegada ja establerta es va estudiar mitjançant models de Cox i de regressió lineal multivariant amb 320 pacients diabètics de tipus 2 diagnosticats d'insuficiència renal crònica d'estadis 1-3. Pel que fa a l'estudi individual dels polimorfismes, es va observar una relació estadísticament significativa entre el pendent de disminució d'MDRD i els polimorfismes p.M235T de l'AGT, c.186+2053G>A i c.1542-361C>G de l'ACE2 -els dos darrers únicament en els homes-. Aquesta relació va ser encara més intensa amb els pacients amb velocitat de filtració glomerular encara conservada (> 60 mL/min/1,73 m2) a la primera visita. L'estudi conjunt dels polimorfismes va mostrar que la combinació d'al·lels que millor estimava la progressió de la nefropatia (p=0,0005) era la formada per D (I/D), M (p.M235T) i A (c.186+2053G>A). El fet de tenir els 6 al·lels de risc respecte no tenir-ne cap, explicava una pèrdua anual de la velocitat de filtració glomerular de -5,2 mL/min/1,73 m2.Finalment, la influència dels polimorfismes sobre l'establiment de la nefropatia es va estudiar mitjançant models de regressió logística multivariant amb 227 casos i 69 controls. No es va poder evidenciar cap efecte genètic en la instauració de la nefropatia.Els resultats presentats en aquesta tesi posen de manifest que els polimorfismes I/D, p.M235T, c.186+2053G>A i en menor importància c.1542-361C>G actuen conjuntament influint en la mortalitat dels pacients diabètics de tipus 2 en diàlisi i en la progressió de la nefropatia. Per contra, no hem pogut demostrar que estiguin relacionats en la susceptibilitat a desenvolupar la nefropatia. / Diabetic nephropathy is a severe secondary complication of diabetes that is developed in 35% of these patients. Studies of family association have suggested that this illness could be subject to a genetic component.This thesis studies the influence of 6 polymorphisms of the renin-angiotensin system genes on the progression of the nephropathy, and mortality in dialysis of type 2 diabetic patients. It has also been included a preliminary study that explores the relationship between these polymorphisms and the development of nephropathy.The genotypic classification of the patients has been carried out through PCR-RFLP or real time PCR. The following polymorphisms have been genotyped: I/D of the angiotensin-converting enzyme gene (ACE1), p.M235T of the angiotensinogen gene (AGT), g.1166A>C of the type1 angiotensin II receptor type 1 gene (AGTR1) and c.186+2053G>A, c.439+4C>T and c.1542-361C>G of the angiotensin-converting enzyme 2 gene (ACE2).The influence of these polymorphisms on mortality in dialysis has been studied through Cox regression analysis with 100 type 2 diabetic patients that began dialysis in our Hospital. The individual Cox regressions of each polymorphism, I/D (ACE1) and p.M235T (AGT) showed significant effects on mortality. Specifically, DD genotype explained an increased mortality risk of 3,5 (1,3 - 9,9) times that of II patients, and MM genotype explained an increased mortality risk of 3,8 (1,2 - 12,4) times that of TT patients. In the combined study of polymorphisms it was observed that the number of D (I/D), M (p.M235T) and G (c.186+2053G>A) alleles that a patient carries determined the mortality risk (p=0,002): patients with the six risk-alleles had a probability of death 11 times that of those patients without any risk-allele.The influence of the polymorphisms on nephropathy progression was studied through Cox and linear regression multivariate analysis with 320 type 2 diabetic patients diagnosed of chronic kidney disease from stages 1 to 3. Regarding the individual study of polymorphisms, a statistically significant relationship was observed between the glomerular filtration rate slope decrease and p.M235T (AGT), c.186+2053G>A and c.1542-361C>G (ACE 2). This relationship was still more intense with patients that presented with a preserved glomerular filtration rate (> 60 mL/min/1,73 m2) in their first visit. The combined study of polymorphisms showed that the combination of D (I/D), M (p.M235T) and T (c.186+2053G>A) alleles best predicted progression (p=0,0005): patients with the six risk alleles had an annual loss of glomerular filtration rate of -5,2 mL/min/1,73 m2 with respect to those patients without any risk-allele.Finally, the influence of the polymorphism on the development of nephropathy was studied through multivariate logistical regression analysis with 227 cases and 69 controls. No genetic effect was found.The results presented in this thesis bring to light that I/D, p.M235T, c.186+2053G>A and c.1542-361C>G polymorphisms act together influencing on the mortality of type 2 diabetic patients in dialysis and in nephropathy progression. In return, we have not been able to prove their relationship with the development of nephropathy.

DELIMITACIÓN DE OBJETIVOS E HIPÓTESIS DE TRABAJO: La hipótesis es doble en relación a los dos aspectos clínicamente más relevantes de la nefropatía diabética inicial en la diabetes tipo 2: el riesgo cardiovascular y la progresión a nefropatía avanzada.1- La nefropatía diabética inicial (micro y macroalbuminuria) en pacientes con diabetes tipo 2 se asocia con un riesgo de enfermedad cardiovascular superior al de la población diabética sin nefropatía, también en una comunidad de bajo riesgo cardiovascular mediterránea como la nuestra. 2- En pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria el tratamiento hipotensor combinado entre un inhibidor del ECA y un antagonista del calcio no dihidropiridínico es superior a la monoterapia con el inhibidor del ECA en cuanto a la progresión de la enfermedad renal.Los objetivos básicos para probar estas hipótesis son:1- Analizar, en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética inicial (micro o macroalbuminuria con función renal conservada) de una población mediterránea, el perfil y las características del riesgo cardiovascular (prevalencia de enfermedad cardiovascular, presencia de factores de riesgo incluyendo registro de presión arterial de 24 horas, y grado de control de estos factores de riesgo).2- Analizar en los pacientes que presentan microalbuminuria persistente tras como mínimo un año de tratamiento con un inhibidor del ECA, si la adición de un antagonista del calcio no dihidropiridínico como el diltiazem al tratamiento logra un efecto renoprotector superior a la monoterapia con el inhibidor del ECA.ADECUACIÓN DEL MÉTODO A LOS OBJETIVOS PLANTEADOS: se realizaron dos estudios de forma secuencial en pacientes de nuestra área geográfica con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética en estadio inicial. El primero fue un estudio observacional transversal de los pacientes con nefropatía diabética inicial (micro/macroalbuminuria) de nuestra población en el que se analizó el perfil de riesgo cardiovascular. En concreto se estudió la prevalencia de enfermedad cardiovascular conocida, la presencia de factores de riesgo como la hipertensión arterial y la dislipemia, y el grado de control de estos en condiciones de práctica clínica habitual y en función de las recomendaciones internacionalmente aceptadas. A los pacientes con normotensión y microalbuminuria se les practicó una monitorización tensional de 24 horas con el objetivo de detectar alteraciones sutiles en el perfil tensional tales como la disminución o ausencia del descenso fisiológico nocturno. El segundo fue un estudio de intervención abierto, prospectivo y randomizado, de 2 años de duración, en el que se incluyó un subgrupo de la población del primer estudio, concretamente aquellos pacientes con hipertensión y microalbuminuria persistente tras como mínimo un año de tratamiento con un inhibidor del ECA. En ellos se evaluó si la adición de diltiazem producía un efecto renoprotector superior al tratamiento con el inhibidor del ECA y si ese efecto beneficioso era independiente o no del mero efecto hipotensor.Juicio ponderado de las aportaciones de la tesis: La primera conclusión fundamental de esta tesis es que en una población mediterránea de bajo riesgo cardiovascular global como la nuestra, la presencia de nefropatía diabética inicial en la diabetes tipo 2 se asocia a un riesgo cardiovascular muy superior al presente en la población diabética sin nefropatía, tal y como ocurre en otras poblaciones más estudiadas como las nórdicas y anglosajonas. Eso ocurre en gran medida debido a que estos pacientes presentan una alta prevalencia y tendencia al agrupamiento de factores de riesgo cardiovascular clásicos. Es destacable la elevada presencia de hipertensión arterial, e incluso en los escasos pacientes normotensos hay una elevada prevalencia de disminución o ausencia del descenso fisiológico nocturno de la presión arterial, lo que hace que prácticamente todos los pacientes de nuestra población de estudio tengan anomalías tensionales. A pesar del alto riesgo cardiovascular de estos pacientes, el grado de tratamiento y control de los factores de riesgo, especialmente hipertensión arterial y dislipemia, es claramente deficiente. Por tanto, un mejor y más intensivo tratamiento debería ser una medida a implementar en el cuidado habitual de esta población de cara a reducir su morbimortalidad.La segunda conclusión importante es que en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, y microalbuminuria persistente tras como mínimo un año de tratamiento con un inhibidor del ECA, la adición de diltiazem a la terapia se asocia con una menor progresión de la enfermedad renal que la monoterapia con el inhibidor del ECA. Este efecto beneficioso es además independiente de la presión arterial y del control metabólico. Por tanto la asociación entre un inhibidor del ECA y un antagonista del calcio no dihidropiridínico se muestra más eficaz que la monoterapia en la microalbuminuria, tal como se ha demostrado ya en fases avanzadas de la nefropatía y a diferencia de lo que se ha observado en la prevención de la microalbuminuria en los pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial.PUBLICACIONES:- Nefropatía diabética inicial y enfermedad cardiovascular en una población mediterránea: factores de riesgo y grado de tratamiento. M Pérez-Maraver, MªJ Carrera, G Vinzia, T Micalo, N Gómez, M Sahún, J Soler, E Montanya. Revista Clínica Española 2004; 204: 255-259.- Renoprotective effect of diltiazem in hypertensive type 2 diabetic patients with persistent microalbuminuria despite ACE inhibitor treatment. M Pérez-Maraver, MªJ Carrera, T Micalo, M Sahun, G Vinzia, J Soler, E Montanya. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:13-19.

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Este estudo avaliou a glicemia, a variação ponderal, a concentração sanguínea de ureia e creatinina, a proteinúria, a microscopia eletrônica dos rins com e sem isquemia e reperfusão, e a proteção renal de ratos Wistar com nefropatia diabética experimental, tratados previamente com a infusão dos frutos da Momordica charantia L.. Utilizamos 26 ratos Wistar, divididos em: Grupo Controle (n=10); Grupo Diabético sem tratamento (n=8) e Grupo Diabético tratados com Momordica charanthia L. (n=8). A determinação da glicemia de ambos os grupos foi feita com glicosimetro e o peso foi mensurado em balança digital no 1º, 15º e 30º dia do experimento. A dosagem da proteinúria foi feita em urina de 24 horas. Previamente a eutanásia, foi realizada a manobra da isquemia por 30 minutos, seguida da reperfusão por 15 minutos, no rim esquerdo, simulando a lesão renal ocorrida em cirurgias. Os rins isquêmicos e não isquêmicos foram encaminhados para microscopia eletrônica. A obtenção do sangue para dosagem de ureia e creatinina foi feita por punção cardíaca. Os resultados obtidos evidenciaram redução significativa da glicemia (p<0,001- Teste Friedman p<0,05) no 15ª dia, nos animais diabéticos tratados com a planta, Não foi evidenciada alterações significativas no peso dos animais. A Momordica charantia L. reduziu significativamente a concentração de creatinina (p=0,022 – Teste T-Student p<0,05) e a proteinúria (p<0,001 – Teste T-Student p<0,05), mas não interferiu na uremia dos animais diabéticos. Na microscopia eletrônica evidenciou-se nos rins isquêmicos e não isquêmicos do grupo diabético tratado, a preservação da membrana basal, podócitos e pedicelos. Estas estruturas foram lesionadas no grupo diabético sem tratamento. Conclui-se que a Momordica charantia L. mostrou-se eficaz na redução da glicemia, no 15º dia de experimentação; reduziu a creatinina e a proteinúria em relação ao grupo diabético sem tratamento e preservou a integridade de estruturas glomerulares, sugerindo renoproteção frente à hiperglicemia persistente e a manobra de isquemia e reperfusão renal. / Diabetic nephropathy is a risk factor for increased morbidity and mortality in people undergoing surgery. The investigation of treatments capable of exerting renal protection during anesthetic-surgical procedures becomes relevant. Diabetic nephropathy is a risk factor for increased morbidity and mortality in people undergoing surgery. The investigation of treatments capable of exerting renal protection during anesthetic-surgical procedures becomes relevant. This study evaluated glycemia, weight variation, blood urea and creatinine concentration, proteinuria, electron microscopy of the kidneys with and without ischemia and reperfusion, and renal protection of Wistar rats with experimental diabetic nephropathy, previously treated with the infusion of the fruits of Momordica charantia L. We used 26 Wistar rats, divided into: Control Group (n = 10); Untreated Diabetic Group (n = 8) and Diabetic Group treated with Momordica charanthia L. (n = 8). The determination of glycemia was done with glycosimetre and the weight was measured in digital scale on the 1st, 15th and 30th day of experimentation. The proteinuria was measured in 24-hour urine. Before euthanasia, the maneuver of the ischemia was performed for 30 minutes, followed by reperfusion for 15 minutes in the left kidney, simulating the renal injury that occurred in surgeries. The ischemic and non-ischemic kidneys were referred for electron microscopy. The blood obtained for urea and creatinine dosing was done by cardiac puncture. The results obtained evidenced a significant reduction of glycemia (p <0.001 Friedman test p <0.05) on the 15th day, in the diabetic animals treated with the plant. No significant changes were observed in the weight of the animals. Momordica charantia L. significantly reduced creatinine concentration (p = 0.022 - Student's T-test p <0.05) and proteinuria (p <0.001 - Student's T-test p <0.05) but did not interfere with uremia of diabetic animals. Electron microscopy revealed preservation of the basement membrane, podocytes and pedicels in the ischemic and non-ischemic kidneys of the treated diabetic group. These structures were injured in the diabetic group without treatment. It was concluded that Momordica charantia L. was effective in the reduction of glycemia, on the 15th day of experimentation; reduced creatinine and proteinuria in relation to the untreated diabetic group and preserved the integrity of glomerular structures, suggesting renoprotection against persistent hyperglycemia and renal ischemia and reperfusion maneuver.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-02-23Bitstream added on 2014-06-13T18:19:59Z : No. of bitstreams: 1 brum_am_me_jabo.pdf: 342441 bytes, checksum: 76ea043eafca848acccc425ff6c78e8f (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / A dopamina e um composto endogeno amplamente utilizado em terapia intensiva. Possui um amplo espectro de acoes, tanto sobre o sistema cardiovascular como urinario. Aumento da taxa de filtracao glomerular, do fluxo sanguineo renal e excrecao fracionada de sodio e fosforo sao efeitos renais esperados em individuos normais, porem sao pouco explorados na medicina veterinaria. Com o proposito de testar a hipotese que a dopamina e capaz de aumentar a excrecao fracionada de fosforo em caes nefropatas, este estudo foi conduzido. Diferentes doses de dopamina foram administradas em caes nefropatas. Avaliacoes laboratoriais foram realizadas durante e apos os tratamentos. O clearance de creatinina e a excrecao fracionada de fosforo apresentaram aumento dose-dependente nos caes sadios. Em caes nefropatas, a dose de 1 Êg/kg/min aumentou discretamente a TFG, alem de aumentar o volume urinario e excrecao de fosfato, sem modificar a U-P/C e pressao arterial sistemica, enquanto a dose de 3 Êg/kg/min nao aumentou os beneficios e, ainda, promoveu aumento da excrecao urinaria de proteinas. / Dopamine is a endogenous compound largely used in critical care. It has a large spectrum of actions on cardiovascular and urinary systems. Increases in glomerular filtration rate, renal blood flow and frational excretion of sodium and phosphate are renal effects expected in healthy patient, but there are few reports in veterinary medicine. In order to test the hypothesis that dopamine can increase frational excretion of phosphate in nephropathy dogs this study was conducted. Different dopamine doses were administered in nephropathy dogs. Laboratory evaluations were done during and after treatments. Creatinin clearance and frational excretion of phosphate increases dose-dependent form in healthy dogs. In the nephropathy dogs, the dose of 1ìg/kg/min increased the glomerular filtration rate, urinary volume and phosphate excretion, without modified U-P/C and systemic arterial blood pressure, while the dose of 3ug/kg/min don t increased the benefits and promoted a increase in the urinary excretion of proteins.

Orientador: José Paes de Oliveira Filho / Resumo: O estudo das doenças de origem genética em animais domésticos se torna cada vez mais relevante, sobretudo em cães, uma vez que estes animais podem servir como modelos experimentais para certas doenças em humanos. Além disso, o reconhecimento clínico de algumas destas enfermidades pode ser um entrave ao Médico Veterinário e em algumas ocasiões o teste genético que confirmaria a etiologia não está disponível no país. A Nefropatia Familiar (FN) causada pela mutação c.115A>T no gene colágeno tipo 4α4 (COL4A4), e a Atrofia Progressiva da Retina (prcd-PRA), causada pela mutação c.5G>A no gene da degeneração cone-bastonete progressiva (PRCD), se destacam entre as principais enfermidades hereditárias de origem genética que acometem cães da raça Cocker Spaniel Inglês (CSI). Até o momento a prevalência destas enfermidades nesta raça não havia sido verificada no Brasil, sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a frequência alélica destas mutações no CSI. Para tanto, foram genotipados 220 e 216 CSI para a prcd-PRA e FN, respectivamente. Fragmentos do DNA, contendo cada uma das mutações, foram amplificados por reação em cadeia da polimerase e submetidos ao sequenciamento gênico direto. A frequência alélica da mutação c.115A>T no gene COL4A4 foi de 0,9% e da mutaçao c.5G>A no gene PRCD foi de 25,5%. Tais valores enfatizam a importância da realização dos testes de genotipagem nos cães da raça CSI como método de diagnóstico precoce principalmente para a orientação dos acasalamentos v... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The study of genetic diseases in domestic animals has become more relevant, especially in dogs, once these animals can serve as experimental models in the study of some human genetic diseases. Besides, these diseases can be hard to recognize on their clinical signs by the practitioners, and the genetic tests that can confirm them are usually available only abroad. Familial Nephropathy (FN) due to the mutation c.115A> T in the 4α4 collagen gene (COL4A4), and Progressive Retinal Atrophy (prcd-PRA) due to the mutation c.5G> A in the progressive rod cone degeneration gene (PRCD), are important genetic diseases of English Cocker Spaniel dogs (ECS) dogs. Since the prevalence of these diseases wasn’t verified in Brazil so far, this study aims to evaluate the allelic frequencies of the mutations c.115A>T in the COL4A4 gene and c.5G>A in the PRCD gene in English Cocker Spaniel dogs. For that, purified DNA from blood samples or buccal swab from 220 and 216 ECS for prcd-PRA and FN, respectively. DNA fragments with the mutation region were amplified by polymerase chain reaction and submitted to direct genomic sequencing. The allelic frequency of the mutation c.115A>T in the COL4A4 gene was 0.9% and the c.5G>A in the PRCD gene was 25.5%. The results in this study emphasizes the importance to realize the genotyping test in ECS as an early diagnostic test, not only for trying an improvement of the affected dogs’ life quality but also for breeding orientation to avoid clinical cases of the d... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introdução: A nefropatia crônica do enxerto permanece sendo a principal causa de perda tardia de enxertos renais. No momento, não existe uma estratégia terapêutica definida para minimizar ou reverter a perda da função renal. Diversas tentativas terapêuticas foram empregadas sem resultados definitivos. As estratégias de minimização de inibidores da calcineurina (CNI) com conversão para Micofenolato mofetil (MMF) e conversão para Sirolimo (SRL) são as mais promissoras. Este estudo avaliou a segurança e a eficácia dessas duas estratégias terapêuticas na progressão da nefropatia crônica do enxerto em pacientes transplantados renais. Métodos: Foram selecionados pacientes com filtração glomerular (RFG) medida por depuração de 51Cr-EDTA entre 25 e 60 ml/min/1,73 m2 que apresentaram alterações histológicas compatíveis com nefropatia crônica do enxerto e que não apresentaram proteinúria 24 h superior a 800 mg/24 h. Os pacientes foram randomizados para serem convertidos ao SRL ou manterem-se sob níveis baixos de CNI associados ao MMF e prednisona. O objetivo primário foi avaliar um objetivo composto pelos seguintes eventos: morte, perda do enxerto, rejeição aguda ou perda de RFG inicial superior a 20%. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses e a uma análise por intenção de tratar foi realizada ao fim desse período. Resultados: Vinte e nove pacientes foram randomizados para os grupos SRL (n=14) e CNI (n=15). Não houve diferença entre os grupos quanto a os dados demográficos e imunológicos. Os valores de creatinina sérica e a TFG foram semelhantes no momento da randomização. A sobrevida dos pacientes e dos enxertos foi de 100%. Não foram observados episódios de rejeição aguda. Após 12 meses, não houve diferença significativa entre os grupos com relação à TFG. Houve maior número de eventos adversos não-graves no grupo SRL, destacandose, acne, edema, piora de dislipidemia e anemia. Entretanto, o número de eventos adversos graves não foi estatisticamente diferente entre os grupos. SRL foi descontinuado temporariamente em 1 paciente, mas não ocorreu descontinuação definitiva no estudo. Conclusão: Os dois esquemas terapêuticos apresentaram desempenhos rigorosamente semelhantes com relação à evolução da função renal e quanto à evolução histológica, mas houve um número maior de eventos adversos não-graves com o uso de sirolimo / Chronic allograft nephropathy is the main cause of late kidney graft loss. Several treatments have been proposed for this condition without conclusive results. Calcineurin inhibitors minimization and conversion to Sirolimus are the most promising alternatives. This study evaluated the safety and the efficacy of these therapeutic strategies on one-year progression of chronic allograft nephropathy in kidney transplant recipients. Patients with measured glomerular filtration rate (51Cr-EDTA plasmatic clearance) between 25 e 60 ml/min/1,73 m2 and histological findings of CAN, with proteinuria less than 800 mg/24 h were included. They were randomized either to Sirolimus or to low-level of CNI (both groups received MMF and prednisone). The primary end-point was a composite of first occurrence of death, graft loss, acute rejection or a 20% decrease of initial GFR. Patients were followed for 12 months and evaluated as intention-to-treat analysis. Twenty-nine patients were included in this study. Fourteen patients were randomized to SRL group and fifteen to CNI group. At baseline, no differences were detected in any of the demographic and immunologic group characteristics. Also, serum creatinine and GFR were not different at randomization. One year after conversion, patient and graft survival was 100%. At 12 months, there were no differences in GFR between two groups, in SRL group was 41,99 ± 13,48 ml/min/1,73 m2and in CNI group was 41,21 ± 9,10 ml/min/1,73 m2 (p=0,96). Non-serious adverse events, like anemia (p=0,006), acne (p=0,006), edema (p=0,005) and mouth ulcers (p=0,017) were more frequently found in the SRL group. No significant difference in serious adverse events was observed. SRL was temporarily interrupted in one patient. None of the patients dropped-out from the study and none required study drug discontinuation. In conclusion both regimens conferred equal beneficial in GFR preservation in CAN patients. However, SRL was associated with more adverse events

A proteinúria de origem renal é um indicador de lesão e atua na progressão da doença renal crônica em cães. Na rotina clínica, várias são as recomendações em relação à terapia de manutenção, que visam minimizar ou retardar a progressão da doença. Com o recente progresso na pesquisa sobre a terapia com as células tronco mesenquimais (CTM), tem-se discutido sobre a possibilidade de minimização dos mecanismos inflamatórios e imunológicos de autoperpetuação da lesão renal com a sua utilização, assim a análise sequencial das proteínas urinárias por métodos qualitativos, tais como a eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) e a imunodetecção das proteínas por Western Blot pode trazer subsídios para esta avaliação. Portanto, como hipótese, suscita-se que a administração de CTM em cães com DRC possa trazer benefícios com o intuito de minimizar o desenvolvimento da proteinúria, contribuindo para o retardo na velocidade de progressão da doença renal. Trata-se de um estudo prospectivo, longitudinal e duplo-cego em que foram avaliados 22 cães com DRC, tratados com solução fisiológica (SF) ou CTM e avaliados a cada 30 a 45 dias em 12 momentos, divididos em grupos de acordo com o estágio da doença, grupo A (estágio 2, SF:n=6, CTM:n=3) e grupo B (estágio 3, SF:n=6, CTM:n=7). Observou-se que os cães do Grupo B apresentaram proteinúria mais intensa, maior porcentagem de proteínas de alto peso molecular, maior imunodetecção de albumina, proteínas ligadas ao retinol e a vitamina D e menor imunodetecção de proteína de Tamm-Horsfall ao longo do acompanhamento, quando comparado ao Grupo A. Os resultados obtidos nesse estudo não permitiram definir conclusões contundentes de que a terapia com a CTM tenha trazido alterações importantes que indicassem o seu benefício. Os dados sugerem que os cães nos estágios iniciais da DRC (estágio 2) poderiam ser os mais favorecidos com a referida terapia, entretanto mais estudos contemplando um número maior de animais, como o maior tempo de acompanhamento devem ser conduzidos para tal investigação. / Protein of renal origin is an indicator of injury and acts on the progression of chronic kidney disease in dogs. In the clinical routine, several recommendations regarding maintenance therapy are aimed at minimizing or delaying the progression of the disease. With the recent progress in the research on mesenchymal stem cell therapy (CTM), it has been discussed the possibility of minimizing the inflammatory and immunological mechanisms of self-perpetuation of the renal lesion with its use, thus the sequential analysis of the urinary proteins by qualitative methods such as polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) and the immunodetection of proteins by Western blot can prove the efficacy of the therapy. Therefore, as hypothesis, it is suggested that the administration of CTM in dogs with CKD can fetch benefits in order to minimize the development of proteinuria, contributing to the delay in the rate of progression of renal disease. This is a prospective, longitudinal, double-blind study in which 22 dogs with CKD were treated with physiological solution (SF) or CTM and evaluated every 30 to 45 days in 12 moments divided into groups according to (stage 2, SF: n = 6, CTM: n = 3) and group B (stage 3, SF: n = 6, CTM: n = 7). Group B dogs were found to have more intense proteinuria, a higher percentage of high molecular weight proteins, greater albumin immunodetection as well as retinol-binding protein and vitamin D-binding protein, and decreased Tamm-Horsfall protein immunodetection throughout follow-up, when compared to Group A. The results obtained in this study did not allow to draw conclusive conclusions that CTM therapy brought important changes that indicated its benefit. The data suggest that dogs in the early stages of CKD (stage 2) could be the most favored with such therapy, however more studies contemplating a larger number of animals, such as longer follow-up, should be conducted for such investigation.

A incidência da nefropatia por contraste tem aumentado simultaneamente ao aumento da utilização do uso de métodos radiológicos com fins diagnósticos e de intervenção terapêutica. Infelizmente, parcela significante dos profissionais da área da saúde desconhece a sua existência e mesmo aqueles que a identificam, algumas vezes, desconhecem os fatores de risco associados ao seu desenvolvimento. A incidência da nefropatia por contraste na população geral é baixa, porém se levarmos em conta os pacientes com fatores de risco como diabetes e doença renal prévia, esta incidência aumenta exponencialmente. Várias estratégias tem sido utilizadas na tentativa de minimizar os efeitos da nefropatia por contraste sobre os indivíduos expostos ao seu uso. Entre elas, citamos o uso de drogas vasodilatadoras, de bloqueadores dos canais de cálcio, de antioxidantes, de solução fisiológica a 0,9% e a 0,45%, de solução de bicarbonato de sódio a 1,3%, do uso de contraste de baixa osmolalidade e mesmo de contrates iso-osmolares. As estratégias que tem sido descritas como mais eficazes são a hidratação com solução fisiológica (0,9% ou 0,45%), uso de contraste de baixa osmolalidade ou isoosmolar e a infusão de bicarbonato de sódio. A N-acetilcisteína, que é uma substância antioxidante, apresentou efeito positivo nos primeiros trabalhos publicados, mas trabalhos posteriores e meta-análises mostraram inconsistência neste efeito de prevenção. O objetivo deste trabalho é revisar a literatura pertinente sobre prevenção de nefropatia do contraste e estudar, de forma inicial, a eficácia da hidratação a base de bicarbonato de sódio a 1,3% comparada à hidratação a base de cloreto de sódio a 0.9% na prevenção da nefrotoxicidade do contraste em pacientes de alto risco para o seu desenvolvimento. Para tanto, foram randomizados um total de 27 pacientes, sendo 48% do grupo bicarbonato. Todos os pacientes eram portadores de diabetes mellitus e/ou doença renal crônica prévia e diagnosticados com algum tipo de câncer. Nenhum dos 27 pacientes desenvolveu nefropatia do contraste, caracterizada como aumento de 0,5 mg/dL na creatinina basal e/ou aumento de 25% no valor da creatinina. A revisão de literatura sugere fortemente que o uso de bicarbonato de sódio é eficaz na prevenção de nefropatia por contraste. Em relação ao estudo randomizado e controlado que foi efetuado, o pequeno número de indivíduos incluídos não permite a obtenção de conclusões definitivas. No entanto, nos pacientes estudados, o bicarbonato de sódio foi tão eficaz quanto à hidratação a base de solução fisiológica na prevenção da nefropatia por contraste. / The incidence of contrast nephropathy has increased simultaneously to the augment of the use of diagnostic and interventional imaging procedures. Unfortunately, a large number of physicians do not know its existence and even when so do, sometimes do not do not know the risk factors associated to its development. The incidence of contrast nephropathy in the general population is low, but, if we consider only the patients with risk factors such as diabetes and chronic kidney disease, this incidence increases largely. Several strategies have been used in order to prevent contrast nephropathy. Among them, we include the use of vasodilators, calcium channel blockers, antioxidants, saline (0.9 or 0.45%), bicarbonate, low or iso osmolar iodinate contrast. The strategies that have proved better efficacy are saline hydration (0.9 or 0.45%), use of low or iso osmolar contrast and bicarbonate. N-acetylcysteine (an antioxidant agent), despite of the positive results obtained in the first trials, did not demonstrate the same efficacy subsequently. The aim of the current study was to review the pertinent literature and to assess the efficacy of sodium bicarbonate compared to saline in order to prevent contrast nephropathy. There were randomized 27 patients, 48% allocated in the bicarbonate group. All the patients were diabetic and/or had chronic kidney disease, and were diagnosed with some kind of cancer. No one of 27 patients developed contrast nephropathy (increase of 0.5 mg/dL in the baseline creatinine and/or a relative increase of 25% in baseline creatinine). The literature review strongly suggested that sodium bicarbonate use is valuable in then prevention of contrast nephropathy. In reference to the randomized study the small number of included patients did not allow that conclusive conclusions were obtained. However, in the group studied sodium bicarbonate demonstrated the same efficacy than saline in the prevention of contrast nephropathy.