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Estudos visando a síntese da caramboxina, uma toxina isolada de Averrhoa carambola / Studies aiming at the synthesis of caramboxin, a toxin isolated from Averrhoa carambolaCaires, Franco Jazon 05 April 2019 (has links)
Relatos sobre a toxicidade da fruta carambola (Averrhoa carambola) em pacientes com disfunção renal, com alguns desses pacientes chegando ao óbito, foram atribuídos a uma toxina denominada caramboxina, um aminoácido não peptídico derivado da fenilalanina, recentemente isolada por pesquisadores da Universidade de São Paulo. Com isso, este estudo foi planejado com o objetivo principal de investigar estratégias de síntese que permitiriam a síntese total da toxina. A partir do desenvolvimento inicial de uma rota sintética que empregou um aril-triflato para uma reação de acoplamento cruzado de Heck e a olefina acrilaldeído, que não se mostrou efetiva, outras rotas sintéticas foram planejadas empregando uma olefina derivada do aminoácido serina ou fazendo uso de produtos sintetizados durante o estudo, através de reações que conduzissem à molécula alvo. Apesar dos resultados negativos obtidos, a variação de estratégias permitiu maior compreensão acerca da síntese, além de contribuir para o estudo de diferentes metodologias. Entretanto, uma rota que fez uso da reação de acoplamento cruzado de Negishi com composto organozinco oriundo da serina como etapa chave, foi capaz de levar à síntese total da caramboxina, permitindo inclusive obter o produto assimétrico, conforme observado em análises de quantificação de enantiômeros. Com bons rendimentos na obtenção dos blocos de construção e na etapa chave de acoplamento, a rota exigiu dez etapas, desde os materiais de partida até a desproteção total, apresentando 33% de rendimento global, com boa reprodutibilidade e escalabilidade. Assim, com a obtenção da caramboxina sintética poderão ser respondidas várias lacunas, tanto em nível molecular (mecanismo de ação), quanto sobre seu possível metabolismo e farmacocinética / Reports on the toxicity of star fruit (Averrhoa Carambola) in patients with renal dysfunction, with some of them coming to death, were attributed to a toxin named caramboxin, a non-peptidic amino acid derived from phenylalanine, recently isolated by researchers from the University of São Paulo. Thus, this study was designed with the main objective of investigate strategies that would allow the total synthesis of the toxin. Starting from the initial development of a synthetic route that used an aryl-triflate for a cross coupling reaction of Heck with the olefin acrylaldehyde, which did not show effectiveness, other routes were planned using an olefin derived of the serine amino acid or making use of synthetized products obtained through the study, employing reactions that would lead to the target molecule. Despite the negative results, the variation of strategies allowed greater comprehension of the synthesis contributing to the study of different methodologies. However, a route that used the cross-coupling reaction of Negishi with an organozinc compound derived of serine as key step, led to the total synthesis of caramboxin including the obtention of the asymmetric product, as observed in enantiomers quantification analysis. With good yields for the building blocks and the cross-coupling key step the route required ten steps, from the starting materials to the total deprotection, exhibiting 33% of overall yield with good reproducibility and scalability. Thus, with the obtainment of synthetic caramboxin, will be possible to answer different gaps, both at the molecular level (mechanism of action) as well as on its possible metabolism and pharmacokinetics
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TRANSITION METAL CATALYZED REDUCTIVE VINYLIDENE REACTIONSSourish Biswas (17272546) 24 October 2023 (has links)
<p dir="ltr">Vinylidenes are highly reactive intermediates that undergo a variety of chemical reactions. Our group has pioneered the in-situ generation of vinylidenes from bench stable 1,1-dichloroalkenes using transition metal catalysts and an exogenous reductant.</p><p dir="ltr">Herein, we demonstrate the intramolecular insertion of vinylidenes into Si–H bonds for the synthesis of unsaturated silacycles of different ring sizes. It is well known that the replacement of carbon for silicon are of significant interest to medicinal chemists as a strategy for improving the potency or pharmacokinetic properties of biologically active compounds. This method provides convenient access to trisubstituted vinyl silanes which are synthesized intermolecularly, including those that can be used as nucleophilic partners in Hiyama cross-coupling reactions. Finally, deuterium isotope labelling experiments reveal interesting mechanistic features of the reaction.</p><p dir="ltr">The second chapter of the thesis further highlights the reactivity of vinylidenes through utilizing a cobalt catalyst. Vinylidene complexes can be added into an alkyne intramolecularly followed by a cobalt to zinc transmetalation step. The resulting organozinc intermediate can be trapped with various electrophiles. Further, by altering the reaction condition, the cobaltacycle intermediate can be accessed using π systems to form different cycloadducts.</p>
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Design, synthesis and mesomorphic behavior of 2,5-disubstituted pyridine liquid crystalsGetmanenko, Yulia A. 30 July 2007 (has links)
No description available.
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Neglected tropical disease therapy through exploration of novel points of intervention for combating resistant parasitesNguyen, Anh Minh Thao 11 1900 (has links)
Les maladies tropicales négligées, causées par des trypanosomes telles que la leishmaniose, la
trypanosomiase africaine (maladie du sommeil) et la trypanosomiase américaine (la maladie de
Chagas), imposent une morbidité et un taux de mortalité graves ayant un grand impact sur les
populations les plus pauvres. Les traitements contemporains de ces maladies sont limités en raison
des effets secondaires toxiques et de l’émergence des souches résistantes. Dans le but de répondre
au besoin croissant de traitement, l’exploration de nouveaux agents antiprotozoaires est donc plus
que nécessaire. La recherche décrite dans cette thèse vise à développer une nouvelle thérapie pour
traiter ces infections parasitaires en ciblant de multiples fonctions vitales pour la survie du parasite.
Une série de peptides, petites molécules et combinaison de peptides et petites molécules
conjugués ont été préparés et étudiés. Par exemple, les lipopeptides almiramides N-méthylés
présentent une activité antiparasitaire avec un indice thérapeutique élevé en ciblant le glycosome,
un organite typique des trypanosomes. Une étude de la relation structure-activité a été réalisée
pour examiner l’influence de la N-méthylation et de la conformation sur l’activité contre diverses
souches de Leishmania et sur la cytotoxicité. La synthèse et l’analyse biologique de vingt-cinq
analogues ont démontré que les dérivés portant un acide aminé Na-méthylé aux deux extrémités
présentaient une activité supérieure à celle des peptides perméthylés et une puissance relativement
élevée contre les souches résistantes. Le remplacement des résidus d’acides aminés dans le peptide
par un α-amino γ-lactam (Agl) et N-aminoimidazalone (Nai) réduit l’activité antiparasitaire;
cependant, les amides peptidiques possédant des résidus d’Agl à la deuxième position conservaient
une puissance significative dans les séries non méthylées et perméthylées. L’étude systématique
des effets de la N-méthylation et de la géométrie de tour sur l’activité antiparasitaire a montré la
pertinence d’un conformère étendu sur les résidus centraux et la mobilité conformationnelle par
isomérisation des amides tertiaires et la géométrie des tours aux extrémités des peptides actifs.
L’alcaloïde naturel anisomycine a été étudié en raison de son importance en tant qu’inhibiteur
de la synthèse des protéines avec une vaste activité antiparasitaire. L’évaluation des relations
structure-activité antiprotozoaires de l’anisomycine a été réalisée en modifiant les groupements
fonctionnels du cycle de pyrrolidine ainsi que sa partie aromatique. L’examination de la
cytotoxicité et l’activité antiprotozoaire contre diverses souches de Leishmania en comparant avec
le produit naturel ont révélé une stratégie de préparation d’analogues à forte puissance et à faible
toxicité pour l’hôte. L’étude préliminaire de l’activité antiprotozoaire et de la sélectivité a favorisé
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l’exploration de conjugués phénoliques de l’anisomycine. Une série d’analogues de l’anisomycine
ont été synthétisés en conjuguant l’anisomycine sur des peptides almiramides et des résidus
d’acides aminés qui peuvent respectivement cibler les fonctions glycosome et transporteur du
parasite. La cytotoxicité et l’activité antiprotozoaire contre diverses souches de Leishmania,
Trypanosoma brucei et Trypanosoma cruzi ont démontré que la conjugaison de divers acides
aminés et résidues insaturées donnait des agents antiparasitaires prometteurs qui ciblaient
sélectivement les différents parasites avec une cytotoxité minimale en comparaison avec celle du
produit naturel.
L’activité antiprotozoaire de l’anisomycine et de ses dérivés a incité à poursuivre l’exploration
des relations structure-activité pour le développement d’un traitement antiparasitaire. Compte tenu
de l’utilité de l’anisomycine dans cette étude, une synthèse formelle du produit naturel a été
développée. En utilisant la (2S,4R)-4-hydroxyproline comme précurseur chiral peu coûteux, une
voie de synthèse a été développée impliquant le couplage Negishi. L’introduction dans les
analogues de la décacéoxy-anisomycine a également été réalisée par un protocole similaire.
Les études de relation structure-activité des peptides almiramides et des analogues de
l’anisomycine décrites dans cette thèse ont ouvert une voie prometteuse pour le développement de
nouveaux agents antiparasitaires à haute puissance et à faible toxicité pour l’hôte. En ciblant
plusieurs points d’intervention, les nouveaux agents offrent la promesse de ralentir les modes de
résistance. En outre, la synthèse d’analogues désacétoxy-anisomycine a ouvert la porte à des
intermédiaires clés pour une exploration plus approfondie des dérivés de l’anisomycine et pour
améliorer la synthèse de prototypes thérapeutiques afin de relever des défis importants dans
l’atténuation des maladies tropicales négligées. / Neglected Tropical Diseases (NTDs) which are caused by trypasonomatid infections, such as
leishmaniasis, human African trypanosomiasis (HAT) and Chagas disease are known to inflict
serious morbidity and mortality with greatest impact on the poorest populations. Contemporary
anti-trypanosomatid therapy is limited due to toxic side effects and the rise of resistant stains. A
growing need has emerged for novel anti-protozoal agents. The research described in this thesis
seeks to develop novel therapy to treat trypasonomatid infection by targeting multiple vital
functions for parasite survival.
A series of peptide, small molecule, and peptide-small molecule conjugates have been prepared
and studied. For example, the almiramide N-methylated lipo-peptides exhibit anti-parasitic activity
with high therapeutic index by targeting the glycosome, an organelle without a mammalian
counterpart. A structure-activity relationship study has been performed to examine the influences
of N-methylation and conformation on activity against various strains of leishmaniasis protozoan
and on cytotoxicity. The synthesis and biological analysis of twenty-five analogs demonstrated
that derivatives with a single methyl group on specific residue amide nitrogen exhibited greater
activity than the permethylated peptides and relatively high potency against resistant strains.
Replacement of amino amide residues in the peptide by turn inducing α-amino γ-lactam (Agl) and
N-aminoimidazalone (Nai) counterparts reduced typically anti-parasitic activity; however, peptide
amides possessing Agl residues at the second residue retained significant potency in the
unmethylated and permethylated series. Systematic study of the effects of methylation and turn
geometry on anti-parasitic activity indicated the relevance of an extended conformer about the
central residues and conformational mobility by tertiary amide isomerization and turn geometry at
the extremities of the active peptides.
The natural alkaloid anisomycin was studied because of significance as a protein synthesis
inhibitor with broad anti-parasitic activity. Assessment of the structure - anti-protozoan activity
relationships of anisomycin was performed by modifying pyrrolidine and aromatic functional
groups. Examination of cytotoxicity and antiprotozoal activity against various strains of
Leishmania and comparison with the natural product revealed a strategy for preparing analogs with
high potency and low host toxicity. The preliminary study of antiprotozoal activity and selectivity
promoted the exploration phenolic conjugates of anisomycin. A serie of anisomycin analogs were
synthesized by conjugating anisomycin onto almiramide peptides and amino acids residues which
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may respectively target the glycosome and transporter functions of the parasite. The cytotoxicity
and antiprotozoal activity against various strains of Leishmania, Trypanosoma brucei and
Trypanosoma cruzi demonstrated that conjugation of various amino acid and unsaturated moieties
yielded promising agents that selectively targeted the different parasites with minimal cytotoxity
compared to that of the natural product.
The antiprotozoal activity of anisomycin and derivatives has led to a better understanding of
structure-activity relationships for the development of anti-parasitic therapy. Considering the
utility of anisomycin in this study, a formal synthesis of the natural product was developed.
Employing (2S,4R)-4-hydroxyproline as an inexpensive chiral building block, a route was
conceived featuring the Negishi coupling. Entry into deacteoxy-anisomycin analogs was also
achieved by a similar protocol.
The structure-activity relationship studies of almiramide peptides and anisomycin analogs
described in this thesis have opened a promissing gateway for developing new anti-parasitic agents
with high potency and low host toxicity. By targeting multiple points of intervention, the new
agents offer promise to minimize modes of resistance. Moreover, the synthesis of deacetoxyanisomycin
analogs has paved the way to key intermediates for further exploration of anisomycin
derivatives and for improving the synthesis of therapeutic prototypes to tackle important
challenges in mitigating Neglected Tropical Diseases.
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Crystal structure of 3-ferrocenyl-1-phenyl-1H-pyrrole, [Fe(η5-C5H4cC4H3NPh)(η5-C5H5)]Pfaff, Ulrike, Korb, Marcus, Lang, Heinrich 13 May 2016 (has links) (PDF)
The molecular structure of the title compound, [Fe(C 5 H 5 )(C 15 H 12 N)], consists of a ferrocene moiety with an N-phenylpyrrole heterocycle bound to one cyclopentadienyl ring. The 1,3-disubstitution of the pyrrole results in an L- shaped arrangement of the molecule with plane intersections of 2.78 (17)° between the pyrrole and the N-bonded phenyl ring and of 8.17 (18)° between the pyrrole and the cyclopentadienyl ring. In the crystal, no remarkable intermolecular interactions are observed.
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Fonctionnalisation C(sp3)-H intermoléculaire par catalyse au palladium : étude de couplages migratoires / Palladium catalyzed intramolecular C(sp3)-H functionalization : migrative couplings studyGoutierre, Anne-Sophie 31 October 2014 (has links)
La fonctionnalisation directe des liaisons C-H représente une avancée considérable dans la recherche, car elle constitue une alternative économe en atomes et en étapes aux méthodes de synthèse traditionnelles. L'utilisation des métaux de transition permet de pallier les difficultés liées notamment à une faible réactivité des liaisons C-H et à l'abondance naturelle de celles-ci dans les molécules organiques. L'arylation palladocatalysée en position β d'un ester, développée dans notre groupe au cours des dernières années, s'appuie sur la faiblesse de la liaison C-H en α du carbonyle pour générer un énolate de palladium. Celui-ci encourt ensuite une migration, qui conduit au produit désiré avec une sélectivité dépendant du ligand et de l'aryle utilisés. Les travaux décrits dans ce manuscrit proposent une extension de cette méthodologie aux esters aminés, qui permet d'accéder à un large spectre d'analogues de la phénylalanine, sous-structures de nombreuses molécules bioactives, en seulement deux étapes à partir d'une simple alanine benzylée. Dans la continuité de ce travail, les développements de cette réaction nous ont conduit à l'utilisation d'α-bromo carbonyles comme précurseur des énolates de palladium. Ceux-ci conduisent à la formation d'espèces α,β-insaturées et à des réactions d'addition (1,4). Par la suite, afin de mieux comprendre les différentes limitations de cette réaction de β-arylation et l'important effet de ligand, nous avons réalisé une étude mécanistique se concentrant sur l'isolement d'espèces du cycle catalytique. Enfin, dans le prolongement de la β-arylation de carbonyles, des couplages migratoires ont été explorés via une arylation de type Negishi entre des alkylzinciques, générés par insertion de zinc dans des alkyles bromés, et des aryles bromés. Cette réaction conduit à une très bonne sélectivité en faveur du produit linéaire, est applicable à de nombreux aryles mais reste à ce jour limitée au niveau de la fonctionnalisation des alkylzinciques / The direct functionalization of C-H bonds is one of the most attractive research subjects today because it constitutes an atom- and step-economical alternative to more traditional synthetic methods. In spite of the significant challenges due to the low reactivity of C-H bonds and their abundance in organic molecules, homogeneous transition metal catalysis has emerged as a powerful tool for their selective transformation. The palladium-catalyzed β-arylation of esters, recently developed in our group, takes advantage of the weakness of the C-H bond α to this group to generate a palladium enolate. The latter can be engaged into a migrative pathway, giving rise to the desired product with a selectivity depending on the aryl bromide and the ligand. The work detailed within this manuscript describes an extension of this methodology to amino esters, which gives rise in only two steps from simple benzylated alanine to a broad range of phenylalanine analogues and useful intermediates to bioactive natural molecules. Following this work, developments of this reaction have led us to consider α-bromo carbonyls as precursors of palladium enolates, leading to the formation of α,β-unsaturated species than can undergo (1,4)-addition reactions. Then, in order to better understand the limitations of our reaction, we have investigated the role of the phosphine ligand by isolating Pd complexes which model key intermediates of the catalytic cycle. Finally, running away from carbonyl compounds, migrative couplings have been explored through a Negishi-type arylation between aryl bromides and alkylzinc species, generated by zinc insertion into alkyl bromides. This reaction gives a very good selectivity in favor of the linear product and can be applied to numerous aryls, but is unfortunately limited so far to a small number of alkylzinc compounds
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Crystal structure of 3-ferrocenyl-1-phenyl-1H-pyrrole, [Fe(η5-C5H4cC4H3NPh)(η5-C5H5)]Pfaff, Ulrike, Korb, Marcus, Lang, Heinrich 13 May 2016 (has links)
The molecular structure of the title compound, [Fe(C 5 H 5 )(C 15 H 12 N)], consists of a ferrocene moiety with an N-phenylpyrrole heterocycle bound to one cyclopentadienyl ring. The 1,3-disubstitution of the pyrrole results in an L- shaped arrangement of the molecule with plane intersections of 2.78 (17)° between the pyrrole and the N-bonded phenyl ring and of 8.17 (18)° between the pyrrole and the cyclopentadienyl ring. In the crystal, no remarkable intermolecular interactions are observed.
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