Introdução: Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cerca de 50% dos casos de câncer de mama e/ou ovário hereditários. Atualmente não conhecemos o perfil de mutações destes genes na população brasileira, com exceção de mutações fundadoras que ocorrem em grupos étnicos específicos. Objetivos: Detectar mutações e polimorfismos nos genes BRCA1 e BRCA2 em 73 pacientes com câncer de mama selecionadas para o teste genético. Casuística e métodos: Realizamos o sequenciamento direto e o teste de MLPA para os genes BRCA1 e BRCA2 em 73 indivíduos, sendo 63 pacientes com câncer de mama com risco maior ou igual a 10% de acordo com os critérios de Frank, Evans e BRCAPRO, dois pacientes com câncer de ovário e oito indivíduos saudáveis com forte histórico familiar de câncer ligado a mutações em BRCA1 e/ou BRCA2. Resultados: Encontramos 60 mutações no gene BRCA1: 13 alterações missense (incluindo a deletéria R71G), sete mutações sinônimas, uma mutação frameshift (a deletéria 5382insC), uma mutação nonsense (a deletéria R1751X), uma deleção in frame, uma alteração 3UTR e 36 variantes intrônicas. Em BRCA2 encontramos 57 mutações, entre as quais 26 mutações missense, uma alteração 5UTR, 11 mutações sinônimas, 14 variantes intrônicas, duas mutações nonsense (as deletérias R2318X e R3128X) e três mutações frameshift deletérias (5844del5, 6633del5 e 6610insTT). Nenhuma mutação foi detectada pelo teste de MLPA. Discussão e considerações finais: Nove de 73 indivíduos estudados são portadores de mutações deletérias, sendo que a mutação fundadora Ashkenazi 5382insC foi encontrada em duas pacientes não aparentadas e que outro grupo de pesquisa já reportou sua alta frequência numa população paulistana. As alterações de significado clínico desconhecido foram encontradas em toda a extensão dos genes BRCA1 e BRCA2 e são inúmeras. Algumas apareceram em somente uma paciente, o que nos leva a pensar que talvez uma ou algumas destas mutações tenham algum efeito patogênico, como a mutação 6610insTT, que gera uma proteína incompleta e foi encontrada em três gerações de uma família. A técnica de MLPA não detectou grandes rearranjos em ambos os genes, mostrando que este tipo de alteração genética não é freqüente em nossa coorte e que talvez esta seja uma característica mais prevalente em populações menos miscigenadas. Salientamos, portanto, a importância de ampliar este estudo e de estimular pesquisas futuras, visando um aconselhamento genético eficiente, com a diminuição do número de casos inconclusivos gerados pelas variantes de significado indeterminado e o acompanhamento clínico das famílias / Introduction: Mutation in BRCA1 and BRCA2 genes are responsible for more than 50% of hereditarian breast and ovarian cancer cases. Nowadays, we still dont know the Brazilian mutation profile for these genes, except when founder mutations occur in specific ethnic groups. Objetives: Detection of mutation and polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 genes in 73 breast cancer patients selected for genetic testing. Casuistic and methods: we have realized direct sequencing of BRCA1 and BRCA2 in 73 patients, whose 63 have had breast cancer and showed at least 10% of risk according to Frank, Evans and BRCAPRO, two patients with ovarian cancer and eight healthy individuals of strong family history of cancer linked to mutations in BRCA1 and BRCA2. Results: We have found 60 mutations in BRCA1: 13 missense mutations (including the deleterious R71G), seven synonymous mutations, one frameshift mutation (the deleterious 5382insC), one nonsense mutation (the deleterious R1751X), one in-frame deletion, one 3UTR mutation and 36 intronic variants. In BRCA2 we have found 57 mutations: 26 missense mutations, one 5UTR mutation, 11 synonymous mutations, 14 intronic variants, two nonsense mutations (the deleterious R2318X and R3128X) and three frameshift mutations (5844del5, 6610insTT and 6633del5). No mutation was detected by MLPA technique. Discussion and final considerations: Nine of 73 studied individuals carry deleterious mutations. Among them, the Ashkenazi founder mutation 5382insC has been found in two unrelated patients and it was previously reported by another research group for its high prevalence on a population from São Paulo. Alterations of unknown clinical significance have been found all over BRCA1 and BRCA2 gene extension and are countless. Some of them are shown only in one patient, leading us to think that maybe one or a few might have a pathogenic effect, like 6610insTT, which leads to a BRCA2 incomplete protein and was shown in 3 generations of a family. MLPA technique have not detected large genomic rearrangements in both genes, showing that this kind of mutation is not frequent on our cohort and maybe this genetic alteration characterizes less miscigenated populations. So, we emphasize the importance of enlarge this study and stimulate future researches, aiming an efficient genetic counseling, decreasing inconclusive cases generated by unknown clinical significance variants, and follow up of affected families

Nos últimos 15 anos a utilização do complexo [[99mTc](H2O)3(CO)3]+ como intermediário para obtenção de radiofármacos de [99mTc]tecnécio, para aplicações em cardiologia, neurologia e oncologia tem se tornado mais intensa devido a facilidade de obtenção a partir de soluções aquosas e a facilidade de substituição das moléculas de H2O por átomos ligantes de outras moléculas. Neste projeto preparamos novos complexos do tipo [[99mTc](CMNS001-3)(H2O)(CO)3]+, onde (CMNS001) = N-[(4-metoxi)benzil]-1,2- diaminoetano e (CMNS003)= N,N\'-bis-[(4-metoxi)benzil]-1,2-diaminoetano e avaliamos a captação desses complexos, mais o radiofármaco [[99mTc](MIBI)6]+, utilizado como referência, em linhagens tumorais de melanoma (B16F10) e de mama (MCF-7 e MDA-MB-231). A captação in vitro de ambos derivados [[99mTc](CMNS001-3)(H2O)(CO)3]+ atingiu valores próximos a 5 % do total da dose inoculada, tendo sido superior ao 1 % obtidos com o [[99mTc](MIBI)6]+. A avaliação da distribuição subcelular mostrou concentração de dos novos complexos ocorre na fração da membrana, para a linhagem MDA-MB-231, enquanto para a linhagem B16F10 observamos uma concentração semelhante entre membrana celular e citoplasma, a concentração do [[99mTc](MIBI)6]+ em maior proporção no citoplasma. Estudo de biodistribuição em camundongos permitiram observar a captação máximo de 1,6 % da dose administrada por grama de tecido tumoral, para o complexo [[99mTc](CMNS001)(H2O)(CO)3]+, enquanto que outros órgão como coração, pulmão e músculo, apresentaram captação da ordem de 5,6 %, 6,4% e 2 %, respectivamente. Os complexos desenvolvidos neste trabalho mostraram alta taxa de captação in vitro, mas que não foi reproduzida no modelo in vivo, o qual pode estar relacionado à baixa concentração dos complexos no interior das células e a menor vascularização do tecido tumoral, com menor aporte dos complexos através do sistema sanguíneo. / Over least 15 years the complex [[99mTc](H2O)3(CO)3]+ has been used as an intermediary to obtain technetium radiopharmaceuticals for applications in cardiology, neurology and oncology. Two important characteristics of this molecule are the easily that compound is obtained from aqueous solutions and the ease of substitution of H2O molecules by atoms of other ligand molecules. In this project we prepared new complexes [[99mTc](CMNS001-3)(H2O)(CO)3]+, where (CMNS001) = N-[(4-methoxy) benzyl]-1,2-diaminoethane, (CMNS003) = N,N\'- bis-[(4-methoxy)benzyl]-1,2-diaminoethane, and assessed the uptake of these complexes in murine melanoma cancer cell B16F10 and breast cells MCF-7 and MDA-MD-231, and compared with [[99m](MIBI)6]+ uptake. In vitro uptake for both new technetium complex reached values close to 5%, for all cell lines, whereas the [[99mTc](MIBI)6]+ uptake was close to 1 %. The assessment of subcellular distribution showed high accumulation of the new complex in the membrane fraction, for MDAMB- 231, while for B16F10 accumulation occurred both in membrane and cytoplasm; the concentration of [[99mTc](MIBI)6]+ was mainly in the cytoplasm portion. Biodistribution study in mice allowed to observe the capture of up to 1.6% of the administered dose per gram of tumor tissue for the complex [[99mTc](CMNS001)(H2O)(CO)3]+, whereas other organs such as heart, lung and muscle, showed uptake of about 5.6%, 6.4% and 2%, respectively. The complexes in this work showed a high rate of uptake in vitro, but was not reproduced in vivo model, which can be related to low concentration of the complexes inside the cells and reduced vascularity of tumor tissue, with lower intake of complex through the blood system.

Orientadores: Joel Sales Giglio, Carmen Silvia Passos Lima / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T18:47:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Paiva_SuzanadeAlbuquerque_D.pdf: 29245238 bytes, checksum: 7e6976fca7d225cc024f381a5a543af5 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Este estudo tem como tema central o indivíduo hipermoderno, suas formas de reagir e atuar no mundo contemporâneo e os determinantes psicossociais envolvidos no adoecimento. Enfatiza características e demandas da hipermodernidade e seus efeitos na saúde dos indivíduos. Desvela eventos de vida considerados traumáticos que, de acordo com as pacientes entrevistadas, contribuíram para o adoecimento. Analisa traços de personalidade, de acordo com a teoria dos arquétipos, e os significados atribuídos pelas pacientes às suas patologias: Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) e Câncer de Mama (CM). A pesquisa foi realizada em dois hospitais privados do Brasil. Fundamenta-se na metodologia clínico-qualitativa, tendo como recursos metodológicos a entrevista semidirigida e o procedimento desenhos-estórias, aplicados durante o período de hospitalização e logo após a alta hospitalar (15 a 30 dias). As entrevistas foram tratadas com base na análise de conteúdo, e o procedimento desenhos-estórias, à luz da Psicologia Analítica. Sete pacientes do sexo feminino são os sujeitos da pesquisa, segundo critério de saturação teórica: duas com IAM, uma com a síndrome de Takotsubo, causa rara de choque cardiogênico devido a um aneurisma agudo do ventrículo esquerdo, na ausência de coronariopatia; três com CM e uma com ambas as patologias. Por meio da análise das entrevistas e dos símbolos presentes nos desenhos, observaram-se demandas da sociedade hipermoderna por hiperformance e hiperfeição, ligadas ao adoecimento, quando em excesso. Na trajetória simbólica de vida expressa por meio dos desenhos, identificaram-se os três tipos de pensamento presentes na estrutura da psiqué, fundamentais para o equilíbrio psíquico: racional, simbólico e mitológico. As imagens consteladas nas trajetórias de vida e morte, contidas na sequência dos cinco desenhos de cada paciente, possibilitaram a realização de uma investigação clínica da personalidade mediante uma análise mais profunda das expressões arquetípicas do feminino, com base na Mitologia Grega. Os arquétipos surgem enquanto estruturas fundamentais do imaginário dos indivíduos, como forma simbólica de expressão do inconsciente coletivo. Destacam-se imagens arquetípicas do herói, da grande mãe, do self, do amor (Eros) e dos conceitos religiosos. O motivo da casa, presente nos desenhos de todas as pacientes desta pesquisa, mostrou sua importância como representação simbólica do corpo, como relação com o tempo através das memórias de vida e como ponto de referência no pós-operatório para um caminho futuro ao longo da vida. Eventos de vida traumáticos, como separações dolorosas, estresse laboral e amoroso, morte de pessoas queridas com luto não elaborado, foram observados. Tais situações podem fragilizar e, consequentemente, reduzir a habilidade de reação do sistema imunológico, causando adoecimento. Concluímos que o infarto e o câncer de mama afetam as mulheres profundamente; que compreender os significados atribuídos às doenças contribui para o equilíbrio mental e a expansão da consciência; e que os conhecimentos adquiridos poderão ser cruciais para a prevenção, tanto primária quanto secundária. O estudo tem caráter inédito pelo uso de expressões gráficas, e sugere que o trabalho de acompanhamento psicoterapêutico no hospital sustenta e promove transformações pessoais, necessárias para que pacientes possam suportar o adoecimento e alcançar experiências de vida mais significativas e saudáveis. Palavras-chave: Pesquisa Qualitativa, Hipermodernidade, Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), Câncer de Mama (CM), Síndrome de Takotsubo, Psiconeuroendocrinoimunologia, Eventos de vida, Sentidos e significados, Expressões do Feminino, Arquétipos / Abstract: This study highlights the hypermodern individual, the ways he reacts and lives in the contemporary world and the psychosocial determinants involved in illness. It focuses on the characteristics and demands of hypermodernity and their effects on the individual¿s health. It aims to reveal life events that were experienced as traumatic and that, according to the patients interviewed, contributed to their illness. It analyses the personality traits according to the theory of the archetypes and the meanings given by the patients to their illnesses: Acute Myocardial Infarction (AMI) and Breast Cancer (BC). The research was carried out at two private hospitals in Brazil. The study is based on the Clinical Qualitative Method, through semi-directed interview and the Drawings-Stories Procedure, in an intentional sample, closed by saturation, during the period of hospitalization and immediately after being discharged from hospital (15 to 30 days). The interviews were studied based on content analysis and the drawings-stories in the light of Analytical Psychology. The subjects were seven female patients: two with Acute Myocardial Infarction (AMI), one with Takotsubo syndrome, a rare cause of cardiogenic shock due to an acute left ventricular aneurysm in the absence of coronariopathy, three with Breast Cancer (BC) and one with both pathologies. Through the analysis of the interviews and the symbols present in the drawings, we observed modern society¿s demands for hyperformance and hyperfection, which when excessive are linked to illness. Through the symbolic trajectory of life and death expressed in the drawings, we observed the three types of thought in the structure of the psyche forming the basis for mental equilibrium: rational, symbolic and mythological. The images clustered in the life and death trajectories, present in the sequence of the five drawings of each patient, permitted the clinical investigation of the personality, through a deeper analysis of the archetypal expressions of the feminine, based on Greek Mythology. The archetypes arise as archaic, important figures of the individual¿s imagery, as a symbolic expression of the collective unconscious. The most important images are the archetype of the hero, the great mother, the self, love (Eros) and religious concepts. The motif of the house, present in the drawings of all patients in this research, showed its importance as a symbolic representation of the body, as a relation to time through life¿s memories and as a post-surgical starting point of reference in the path ahead. Traumatic life events, as painful separations, work and love related stress, death of dear ones, with unresolved grief, may cause fragility and lower the immune system¿s ability to react, causing damage to health. In conclusion, infarction and breast cancer deeply affect women¿s lives; that understanding the meanings given to illness can contribute to mental stability and to the expansion of consciousness. Such knowledge may be crucial for both primary and secondary prevention. The study is unique in its use of graphic expressions, and suggests that psychotherapeutic work at the hospital may contribute to positive self-transformation, indispensable for the patients to cope with their illness and to achieve meaningful and healthier life experiences. Keywords: Qualitative Research, Hypermodernity, Acute Myocardial Infarction (AMI), Breast Cancer (BC), Takotsubo Syndrome, Psychoneuroendocrinoimmunology, Life events, Senses and Meanings, Feminine Expressions, Archetypes / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutora em Ciências Médicas

Orientadores: Sophie Fraçoise Mauricette Derchain, Luís Otávio Zanatta Sarian / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T00:11:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Serra_KatiaPiton_D.pdf: 3794654 bytes, checksum: ce5565714883e2e12d99e6f9ed0ca141 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Introdução: Na última década, doferentes subtipos moleculares de cancer de mama foram propostos. A classificação clinic-patológicas dos subtipos vem comprovando ser estratégica para predizer sobrevida e resposta ao tratamento. Modificação recente da classificação considera a avaliação semiquantitativa da expressão dos RP no curso clínico e resposta ao tratamento. Embora exista associação apreciável com o prognóstico e indicação de terapia citotóxica e endócrina, os subtipos parecem falhar em explicar completamente o comçortamento da doença e a resposta ao tratamento. Moléculas como as da família das cicloxigenases (COX), composta por três entidades (COX 1, 2 e 3) vem demonstrando associação com a carcinogênese mamária, e a análise da expressão da p53 nos tumores de mama pode também oferecer informações adicionais para determinação do prognóstico. Objetivos: Foi avaliada a associação entre os subtipos clinic-patológicos do cancer de mama com o prognóstico e fatores preditivos em uma relativamente grande casuística de pacientes Brasileiras com câncer de mama, que foram acompanhadas por cerca de quatro anos. Foram discutidas as vantagens e possíveis ressalvas relacionadas à nova classificação. Também foi mensurada a expressão da COX2 e da p53 em relação aos subtipos clínico-patológicos e avaliada se a expressão destas molécular poderia explicar a variabilidade no prognóstico ainda encontrada entre os subtipos clínico-patológicos do câncer de mama. Metodologia: Um total de 183 amostras de cancer de mama foram obtidas de mulheres tratadas no Hospital da Mulher da Universidade Estadual de Campinas, Campinas, Brasil, entre Junho de 2008 e Janeiro de 2011. Tissue microarrays (TMA) foram construídos dos blocos originais de parafina para realização de imunoistoquímica (IQ) e hibridização fluorescente in situ (FISH). IQ foi realizada para detecção da expressão de RE, RP, ki67, COX2 e p53; o status do HER2 foi avaliado por FISH nas 183 amostras. Os tumores foram classificados em cinco categorias de acordo com a definição correspondente clinic-patológica dos dos subtipos intrínsecos do câncer de mama, definida durante a 13th St Gallen International Breast Cancer Conference (2013). As características clínicas e patológicas das pacientes e seus tumors e a sobrevida foi avaliada em relação aos subtipos clínico-patológicos, a COX2 e a p53. O tempo médio de seguimento foi 2,94 anos (90% faixa central = 0,93 a 4,1 anos). Resultados: Aproximadamente 75% dos tumors foram classificados como luminais-like. OS HER2 positivos (não luminais) somaram 9,3% dos casos e os Triplos-negativos 13,1%. Os Luminais B-like e HER2 positivos (não luminais) foram associados a alto grau histológico quando comparados aos Luminais A-like (p<0,01). Os Luminais A-like associaram-se significativamente com melhor sobrevida global e livre de doença quando comparados aos HER2 positivos (não luminais) e Triplos-negativos. Não houve tendência à expressão de COX2 relacionada aos subtipos de Luminal A-like a Triplo-negativo. Em contraste, a p53 se expressou em cerca de 67% dos tumores Luminais A-like, 50% dos Luminais B-like HER2 positivos, 60,9% dos Luminais B-like HER2 negativos, 82% dos HER2 positivos (não luminais) e 87% dos Triplos-negativos (p para tendências = 0.06). Houve uma significativa expressão de COX2 nos tumors (66,9%) quando a p53 eram também positive, comparada àqueles tumors que não expressavam p53 (em cujo caso apenas 18,0% dos tumores foram positivos para COX2; p<0,001). Nem a COX2, nem a p53 se relacionaram à sobrevida das pacientes. Conclusões: O critério mais estrito para definer os tumors Luminais A-like aumentou a acurácia da classificação para selecionar tumors que partilhem um bom prognóstico e respondam a terapia endócrina. Parece haver uma associação positive entre a expressão da COX2 e da p53. Por outro lado, nem a expressão da COX2 nem a da p53 se associaram aos subtipos clínico-patológicos, características clínicas e do tumor e ao prognóstico. Parece ser muito cedo para eleger a detecção de COX2 usando IQ como ferramenta de prognóstico ou preditiva, mas evidências incipientes apontam para um possível papel para o marcador / Abstract: Background: In the last decade, different molecular subtypes of breast cancer have been proposed. The clinico-pathological surrogate subtypes of breast cancer classification has been proven as straightforward strategy to predict patient survival and response to treatment. Recent modifications to the classification considered the semi quantitative evaluation of the expression of PR in the clinical course and response to treatment. Although displaying appreciable association with disease prognosis and the prognostic value of cytotoxic and endocrine therapeutic modalities, the subtypes seem to fail at completely explaining disease behavior and response to treatment. Molecules such as those of the cyclocooxigenase (COX) family, currently composed of three entities (COX 1, 2 and 3) have been shown to be associated with breast carcinogenesis, and the analysis of p53 expression in breast tumors may also offer some additional prognostic clues. Objectives: We tested the association of the current clinico-pathological surrogate subtypes of breast cancer with the main prognostic and predictive factors in a relatively large dataset of breast cancer Brazilian patients, which were followed up for almost four years. We discuss the advantages and possible caveats related to this new classification. Our study also assessed COX2 and p53 expression in these clinico-pathological subtypes, and evaluated whether the expression of these molecules could help further explain the variability in prognosis still found within the surrogate molecular groups of breast cancer. Methods: A total of 183 breast cancer samples were obtained from women treated at the Women's Hospital of Campinas State University, Campinas, Brazil, between June 2008 and January 2011. Tissue microarrays (TMA) were constructed from the original paraffin blocks for immunohistochemistry (IHC) and fluorescence in situ hybridization (FISH) analyses. Immunohistochemistry was performed to detect the expression of ER, PR, ki67, COX2, and p53; the HER2 status of the 183 specimens was assessed using FISH. Tumors were subtyped into five distinct categories according to the Clinico-Pathological surrogate definitions of intrinsic subtypes of breast cancer defined during the 13th St Gallen International Breast Cancer Conference (2013). Clinical and pathological features of patients and their tumors, and patients¿ survival were assessed in relation to the surrogate subtypes, COX2 and p53. Mean follow-up time was 2.94 years (90% central range = 0.93 to 4.1 years). Results: Approximately 75% of the tumors were classified as luminal-type-like. HER2 positive (non-luminal) tumors accounted for 9.3% of the cases and Triple-negative tumors for the remainder 13.1%. Luminal B-like and HER2 positive (non-luminal) tumors were associated with higher histological grades when compared to Luminal A-like tumors (p<0.01). Luminal A-like tumors were significantly associated with better disease free and overall survival when compared to HER2 positive (non-luminal) and Triple-negative tumors. There was no trend in COX2 overexpression from Luminal A to Triple-negative subtypes. By contrast, p53 was expressed in roughly 67% of the Luminal A-like tumors, 50% of the Luminal B-like HER2 positive tumors, 60.9% of the Luminal B-like HER2 negative, approximately 82% of the HER2 positive (non-luminal) and 87% of the Triple-negative tumors (p for trends = 0.06). There was a significantly higher proportion of COX2 positive tumors (66.9%) when p53 was also positive compared to when the tumor was negative for p53 (in which case only 18.0% of the tumors were positive for COX2; p<0.001). Neither COX2 nor p53 were found to be associated with patients¿ survival. Conclusions: The more strict criteria to define Luminal A-like tumors increased the accuracy of the classification by selecting tumors that share a good prognosis and response to endocrine therapy.There seems to be a positive association between the expressions of COX2 and p53. On the other hand, neither the expression of COX nor that of p53 was associated with clinic-pathological subtypes, tumor features and prognosis. It seems to be too early to elect the detection of COX2 using IHC as prognostic or predictive tool, but incipient evidence points towards a possible role for the marker / Doutorado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Doutora em Ciências da Saúde

Orientador: André Almeida Schenka / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T04:27:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_RodrigoVismaride_M.pdf: 21638955 bytes, checksum: 23e75fa9b7ece343f54fcfd2dcaea03c (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente no mundo. A hipótese da célula-tronco neoplásica (CTN) é um novo paradigma de carcinogênese. A imunoistoquímica (IHC) é um método de escolha para detecção de CTN em tecidos parafinizados, com as seguintes vantagens: (1) maior adaptação à rotina diagnóstica; (2) menor custo; (3) menor complexidade. Entretanto, há poucos estudos de marcadores imunoistoquímicos CTN na literatura, a maioria com poucos pacientes e resultados controversos. Um painel de marcadores imunoistoquímicos CTN foi usado em 74 casos de câncer mamário, os quais foram diagnosticados, tratados e acompanhados no UNACON- Poços de Caldas, de 2004 a 2006. Objetivos: (1) descrever quali e quantitativamente um amplo painel imunoistoquímico de anticorpos; (2) estabelecer associações entre marcadores CTN e fatores clínicos, patológicos e prognósticos / preditivos de resposta terapêutica; (3) estabelecer o impacto da expressão de marcadores CTN na sobrevida e recidiva tumoral; (4) estabelecer possíveis correlações intermarcadores. Métodos: Foram testados em cortes de TMA, obtidos a partir dos blocos de parafina originais contendo os tumores mamários, os seguintes anticorpos: CD34, c-kit, CD10, SOX-2, Oct 3/4, p63, CD24, CD44, CD133 e ESA/EPCAM. Fotomicrografias foram obtidas das lâminas de imunoistoquímica dos TMAs e as células positivas foram contadas. As variáveis clínicas, patológicas e prognósticas / preditivas de resposta terapêutica foram obtidas dos prontuários médicos. Resultados e conclusões: A média de idade das pacientes foi de 57 anos (28-84), o IMC médio (índice de massa corpórea) foi 27 (13-39), 6,8% eram tabagistas, 58,9% eram menopausadas e 10,8% referiram história familiar de câncer. O acompanhamento clínico médio foi de 52 meses, com recidiva em 28,6% dos casos, tempo médio de recidiva de 37 meses e óbito de 26,7% das pacientes. Os principais anticorpos imunoistoquímicos CTN neste estudo foram CD24, CD44, CD133 e ESA. Os demais anticorpos foram positivos em menos de 15% dos casos. Pelo menos um marcador CTN foi expresso em 85% dos casos. O principal anticorpo CTN individualmente positivo foi o CD44, em 60,8% dos casos. Por motivos didáticos, 2 perfis CTN foram definidos: (1) CD24 - / CD44+ e (2) CD133+ / ESA+. O primeiro perfil CTN foi mais frequente: (1) nas pacientes acima dos 40 anos; (2) em tumores menores de 2,0 cm; (3) em estádios clínicos iniciais (I e II); (4) e sua positividade elevou o risco de óbito em cerca de 4 vezes. A expressão de qualquer marcador CTN foi mais frequente nos graus histológicos elevados (2 e 3). A expressão isolada de CD133 foi mais frequente nas pacientes menopausadas, a expressão isolada de CD24 foi mais frequente nos tumores maiores que 2,0 cm e a expressão isolada de CD44 foi mais frequentes nas pacientes acima de 40 anos de idade. Não foram observadas correlações intermarcadores significativas. Portanto, a imunoistoquímica é um método de baixa sensibilidade para detectar marcadores CTN no câncer mamário humano, limitando a sua análise quantitativa. Por este motivo, não há evidências suficientes que apoiem o valor clínico dos marcadores CTN / Abstract: Breast cancer is the most frequent malignant neoplasm in the world. The neoplastic stem-cell hypothesis (NSC) is a new paradigm of carcinogenesis. Immunohistochemistry (IHC) is a elegible method to detect NSC in paraffinized tissue, with the following advantages: (1) more adaptable to diagnostic routine, (2) lower cost, (3) lower complexity. Though, there are few researches in the literature analysing the NSC antibodies in human breast cancer, the majority with few patients and controversial results. A IHC pannel of NSC markers was used in 74 breast cancer cases, which were diagnosed, treated and followed in Poços de Caldas Cancer Hospital (UNACON), from 2004 to 2006. The present study aims to: (1) describe a large IHC pannel of NSC antibodies, quantitatively and qualitatively; (2) establish associations between NSC markers and clinical, pathological and prognostic / predictive therapeutic response factors; (3) establish the impact of NSC markers expression to the survival and to the tumor relapse; (4) establish possible intermarkers correlations. Methods: The IHC antibodies CD34, c-kit, CD10, SOX-2, Oct 3/4, p63, CD24, CD44, CD133 and ESA/EPCAM were tested in tissue microarrays (TMA) sections, obtained from the original paraffin blocks of breast tumors. Photomicrographies were obtained from the immunohistochemistry TMA slides. The positive cells were counted. Clinical, pathological and prognostic / predictive therapeutic response variables were obtained from the medical records. Results and conclusions: The median patient age was 57 years (range 28-84), the median BMI (body mass index) was 27 (range 13-39), 6,8% were smokers, 58,9% were in menopause and 10,8% related familial cancer history. The median follow-up was 52 months, with tumor relapse in 28,6% of the cases, median relapse time of 37 months and death of 26,7% of the patients. The mainly positive NSC immunohistochemistry antibodies in our study were CD24, CD44, CD133 and ESA. The others antibodies were positive in less of 15% of the cases. At least one NSC marker was expressed in 85% of the cases. The mainly individual positive NSC antibody was CD44, in 60,8% of the cases. For didatic reasons, two NSC profiles were defined: (1) CD24 - / CD44+ cells and (2) CD133+ / ESA+ cells. The first NSC profile was more frequent in: (1) patients older than 40 years; (2) tumors smaller than 2,0 cm; (3) beginning tumor clinical stages (I and II); (4) and this expression rise the death risk in about 4 times. The second NSC profile rise the relapse tumor risk in about 3,75 times. Anyone NSC antibody expression was more frequent in high histologic grades of tumor (2 and 3). Isolated CD133 expression was more frequent in menopaused patients, isolated CD24 expression was more frequent in tumors larger than 2,0 cm and isolated CD44 expression was more frequent in patients upper than 40 years. No significant intermarkers correlations were observed. Thus, immunohistochemistry is a low sensibility method to detect NSC markers in human breast cancer, limiting the quantitative analysis of them. For this reason, there is not sufficient evidences to support the clinical value of NSC markers / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

Orientador: Maria Inês Monteiro / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T19:24:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Peressim_LaisBonagurio_M.pdf: 1407396 bytes, checksum: 064b91daf69979aa0150921f125c17a9 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O câncer de mama é o segundo tipo mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres, aproximadamente 0,6% dos casos ocorrem em mulheres com menos de 30 anos, desta maneira muitas têm recebido o diagnóstico em idade considerada produtiva. Os tratamentos de escolha, em geral, são a cirurgia conservadora ou radical, radioterapia, quimioterapia e/ou hormonioterapia. Os tratamentos são cada vez mais precisos, eficientes e menos agressivos, no entanto, podem ocorrer complicações decorrentes destes, alterando o prognóstico e, consequentemente, aspectos de vida diária e de atividade profissional. Este estudo teve por objetivo avaliar a prevalência de retorno ao trabalho em mulheres tratadas por câncer de mama e fatores intervenientes. Foi realizado em parceria com o Ambulatório de Fisioterapia do Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti (CAISM/UNICAMP). As mulheres submetidas à cirurgia como tratamento para câncer de mama, no período de janeiro a dezembro de 2007, foram contatadas por meio de entrevista telefônica para responder ao questionário contendo itens relacionados a características sociodemográficas, ao trabalho e terapias neoadjuvantes e/ou adjuvantes. Para análise dos resultados foram utilizados os testes estatísticos qui-quadrado, Exato de Fisher e Mann-Whitney pelo programa SPSS 15.0 e análise múltipla pelo programa SAS 9.2. O questionário foi aplicado a 104 mulheres, com idade média na cirurgia de 54,2 anos, 81% das voluntárias retornaram ao trabalho e 76% se mantiveram trabalhando. Parte das mulheres apresentaram mudanças no local de trabalho (14%), nas atividades de trabalho (28%) e na quantidade de horas trabalhadas (50%). Os fatores que apresentaram associação negativa com o retorno ao trabalho foram: ser aposentada antes de receber o diagnóstico de câncer e aposentar-se após o tratamento; ter tido afastamento médico após o tratamento; e mulheres que passaram por consulta com médico perito, psicólogo e enfermeiro no período de seis meses antes da entrevista. Os fatores relacionados à aposentadoria e afastamento médico também influenciaram na manutenção no trabalho, já a consulta com o profissional de enfermagem deixou de ter esta relação, porém consultas com psicólogos e médicos peritos continuaram intervindo. A retratação da saúde como muito boa, boa ou igual, quando comparada a de pessoas da mesma idade, obteve relação benéfica com o retorno e manutenção no trabalho, entretanto outras variáveis foram associadas positivamente apenas com manter-se trabalhando, são elas, não realização de QT neoadjuvante e residir a uma distância maior do que 140 km de Campinas. Existiram dois fatores dificultadores retratados, associados com o retorno ao trabalho, são eles, dor no membro superior homolateral à cirurgia e alterações musculoesqueléticas. As dores em outras partes do corpo influenciaram no retorno e em manter-se trabalhando. Há também dois fatores facilitadores associados com o retorno e manter-se trabalhando, são eles, o bem estar e entender o trabalho como parte da vida, já a necessidade financeira apresentou influência apenas com manter-se trabalhando. Faz-se necessária a criação de medidas de intervenção e educação para as mulheres, empregadores e profissionais da saúde para torná-los aptos a reintegração no mercado de trabalho / Abstract: Breast cancer is the second most common type in the world and the most common among women, nearly 0.6% of cases occur in women younger than 30 years, in this way, many have been diagnosed at age considered productive. The treatments of choice, in general, are conservative or radical surgery, radiotherapy, chemotherapy and / or hormone therapy. The treatments are more precise, less aggressives and efficients, however, complications may occur, altering the prognosis and as a consequence aspects of daily life and professional activities. This study aimed to survey the prevalence of return to work in women treated for breast cancer and intervening factors. It was conducted in partnership with the Physiotherapy Hospital da Mulher Professor. Dr. Jose Aristodemo Pinotti (CAISM/ UNICAMP). Women surgery undergoing as a treatment for breast cancer in the period January to December 2007, with subsequent guidance and assistance from the Department of Physiotherapy, were contacted by telephone interview to answer the questionnaire containing items related to the sociodemographic characteristics, to the work and to neoadjuvant therapy and / or adjuvants. To review the results were used the chi-square, Fisher's exact and Mann-Whitney test using SPSS 15.0 and multivariate analysis using the SAS software 9.2. The questionnaire was administered to 104 women, mean age at surgery was 54.2 years, 81% of the volunteers returned to work and 76% remained working. Part of the women reported changes in the workplace (14%) and work activities (28%) and number of hours worked (50%). The following factors were negatively associated with return to work were to be retired before receiving a diagnosis of cancer and to retire after treatment, have had medical clearance after treatment, and women who had attended a medical expert, psychologist and nurses in the six months before the interview. The factors related to retirement and medical clearance have also influenced the maintenance work, as the consultation with the nursing staff failed to have this relationship, however consultations with psychologists and medical experts continued to intervene. The portrayal of health as very good, good or equal when compared to people the same age, had beneficial relationship with the return and maintenance work, however, other variables were positively associated with only keep working, they are not achieving of neoadjuvant chemotherapy and reside at a distance greater than 140 km from Campinas. There were two factors that complicate portrayed associated with returning to work, they are pain in the ipsilateral upper limb surgery and musculoskeletal abnormalities. The pain in other parts of the body influence the return and keep working. There are also two factors associated with facilitating the return and keep working, they are, well-being and understand the work as part of life, have financial need had influence only to keep working. It is necessary to create measures of intervention and education for women, employers and health professionals to enable them to reintegrate into the labor market / Mestrado / Enfermagem e Trabalho / Mestra em Ciências da Saúde

Resumo não disponível

Orientador: Carmen Silvia Bertuzzo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-28T01:52:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vencatto_RobyWill_M.pdf: 2327467 bytes, checksum: 906caea2ae7f9182396080360689d4a1 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O câncer de mama é classificado mundialmente, como o segundo tipo de câncer mais frequente e comum entre as mulheres e tem natureza multifatorial. O tratamento sistêmico do câncer é denominado quimioterapia antineoplásica, e o seu efeito terapêutico depende da concentração plasmática e tempo de exposição à droga. A resposta aos medicamentos possui variação entre os pacientes, podendo decorrer de fatores como: outras patologias, farmacocinética e farmacodinâmica diferenciadas, fatores ambientais e genéticos, sendo este último, estudado na farmacogenética e farmacogenômica, onde se verifica a resposta ao tratamento pela variação herdada de cada indivíduo. Em determinadas populações, polimorfismos podem levar a respostas diferenciadas de um medicamento por induzir peculiaridades na genética, farmacocinética ou farmacodinâmica. Em muitos medicamentos em uso, os transportadores de drogas são importantes na questão de absorção, acumulação no tecido e eliminação do organismo. O gene 'ABCB1' codifica a glicoproteína-P que é um transportador de membrana, responsável pelo efluxo celular de uma variedade de drogas, xenobióticos, metabólitos celulares e agentes anticancerígenos, estruturalmente independentes. Assim, o objetivo do presente estudo foi verificar se os polimorfismos C1236T e G2677T/A do gene 'ABCB1', possuem associação com a resposta ao tratamento quimioterápico. Foi realizado estudo com 146 pacientes do sexo feminino, que usaram os quimioterápicos doxorrubicina e ciclofosfamida de forma adjuvante, independente se fizeram quimioterapia neoadjuvante. A presença de recidiva foi utilizada como parâmetro de avaliação do tratamento. A genotipagem dos polimorfismos foi feita por reação da polimerase em cadeia alelo específica. As análises de sobrevivência livre da doença e global foram realizadas pelo software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) vs20.0 e as demais avaliações no SAS (StatisticalAnalysis Software) vs 9.3. ... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Breast cancer is classified worldwide as the second most frequent and common cancer among women and has a multifactorial nature. The systemic treatment of the cancer is called chemotherapy, and its therapeutic effect depends on the plasma concentration and length of exposure to the drug. The drug response varies among patients and may be the result of many things, such as: other diseases, different pharmacokinetics and pharmacodynamics, environmental and genetic factors. Genetic factors are studied in pharmacogenetics and pharmacogenomics, which verify the response to the treatment through the inherited variation of each individual. In some populations, polymorphisms can lead to different responses to a drug by inducing peculiarities on the pharmacokinetics or pharmacodynamics. In many drugs in use, the drug carriers are important in terms of absorption, accumulation in tissue and elimination from the body. The 'ABCB1' gene, which encodes the P-glycoprotein that is a membrane transporter, responsible for the cellular efflux of a variety of drugs, xenobiotics, cellular metabolites and anticancer agents, structurally independent. Thus, the objective of this study was to determine whether the C1236T and G2677T/A of the 'ABCB1' genes could be associated with the response to chemotherapy. The study featured 146 female patients who used doxorubicin and cyclophosphamide adjuvantly, independent of the neoadjuvant chemotherapy. The relapse was used as a parameter of association to the treatment. Genotyping of polymorphisms was performed by polymerase in specific allele chain reaction. The free and global survival analysis, was performed by the SPSS (Statistical Package for Social Sciences) software vs 20.0. Other statistical tests were performed by SAS (Statistical Analysis Software) vs 9.3.... Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertation / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

Orientador: Luis Otavio Zanatta Sarian / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T23:07:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Espinola_JulianaPinho_M.pdf: 1240354 bytes, checksum: 34a7239599b84aef026d5c350942383d (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução: O estadiamento do câncer de mama envolve a avaliação adequada da extensão local e distante da doença, e deve ser feito de maneira precisa, a fim de levar a um correto diagnóstico, e indicação de terapia adequada. Os tumores são classificados de acordo com o American Joint Comitee on Cancer (AJCC), tanto clínica, quanto patologicamente, não sendo levadas em consideração as características moleculares. Ainda não se sabe como a avaliação das características dos pacientes e seus tumores pode limitar a avaliação correta do estadiamento clínico do câncer de mama. Neste estudo, foram examinados fatores que podem, em teoria, ser associadas a uma discrepância entre o estadiamento clínico e patológico dos tumores de mama em mulheres virgens de tratamento. Objetivo: Avaliar a concordância entre o estadiamento clínico e patológico do câncer de mama em função das características clinicas e moleculares das pacientes. Sujeitos e métodos: Estudo de corte transversal, sendo coletados dados clínicos, epidemiológicos e anátomo-patológico de 226 pacientes operadas no Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti Hospital ¿ CAISM- UNICAMP, de janeiro de 2008 a setembro de 2010. Foram incluídas mulheres submetidas a tratamento cirúrgico primário de câncer de mama, com carcinoma ductal invasivo ou carcinoma lobular invasivo. Foram excluídas da análise pacientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante, metastáticas ou já tratados para câncer de mama anteriormente. Resultados: As pacientes que foram subestadiadas eram mais jovens (idade ao diagnóstico = 52,2 anos; p < 0,01) e sintomáticas ao diagnóstico (p = 0,04) em relação às pacientes corretamente estadiadas ou superestadiadas. O subtipo clinico-patológico, status menopausal, paridade, história prévia de câncer de mama, a terapia hormonal e histologia (se ductal ou não-ductal) não foram associados com a diferença no estadiamento clinico e patológico. Detectamos que as mulheres com menos de 57 anos de idade foram clinicamente subestadiadas principalmente devido à subestimação do T (p < 0,001) assim como as mulheres na pré-menopausa (p < 0,01). Por outro lado, as pacientes cujo diagnóstico foi realizado por queixa clínica, e não rastreamento, foram clinicamente subestadiadas devido à subestimação do N (p < 0,001). Conclusão: O estudo nos mostra que o subtipo clinico-patológico não está associado a diferenças de estadiamento, enquanto mulheres mais jovens, e que tiveram seu diagnóstico por queixa clínica e não por rastreamento, tendem a ter seus tumores mais frequentemente subestadiados / Abstract: Background: The staging of breast cancer involves the proper assessment of local and distant extent of disease, and should be done accurately in order to lead to a correct diagnosis and indication of appropriate therapy. Tumors are classified according to the American Joint Committee on Cancer (AJCC), both clinically and pathologically, not taking into account molecular characteristics. It is unclear how the evaluation of patient characteristics and their tumors may limit the correct evaluation of the clinical stage of breast cancer. In this study, we examined factors that can, in theory, be associated with a discrepancy between clinical and pathological staging of breast tumors in women undergoing surgery. Objective: To evaluate the concordance between clinical and pathological staging of breast cancer on the basis of clinical and molecular features. Subjects and Methods: This was a cross-sectional study developed at Women's Hospital Prof. Dr. Jose Aristodemo Pinotti ¿ UNICAMP, from January 2008 to September 2010. We included 226 women undergoing primary surgical treatment for breast cancer, whose histological samples could provide material for the accurate diagnosis of cancer and its staging. Patients undergoing neoadjuvant chemotherapy, with metastasis or treated previously for breast cancer were excluded from the analysis. Results: The understaged patients were younger (age at diagnosis = 52.2 years; p <0.01) and symptomatic at diagnosis (p = 0.04) compared with correctly staged or overstaged patients. The clinical-pathological surrogates subtype, menopausal status, parity, previous history of breast cancer, hormone therapy and histology (if ductal or non-ductal) were not associated with a difference in clinical and pathological staging. We found that women under 57 years of age were clinically understaged mainly due to underestimation of T (p <0.001) as well as women in pre-menopause (p < 0.01). On the other hand, patients whose diagnosis was made by clinical complaints, and not by screening, were clinically understaged due to underestimation of N (p < 0.001). Conclusion: The study shows that clinical-pathological surrogates subtypes were not associated with understaging, whereas younger women, and who had their diagnosis by clinical complaints and not by screening, tend to have their tumors more often understaged / Mestrado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Mestra em Ciências da Saúde

O tratamento conservador do câncer de mama é hoje uma realidade em pacientes com estádio inicial da doença. Estudos randomizados demonstraram a importância da radioterapia após a cirurgia conservadora do câncer de mama. A radioterapia externa (RT) envolve 5 a 6 semanas de radioterapia com uma dose total de 50Gy, e um reforço de 10Gy no leito cirúrgico. A radioterapia intra-operatória com feixe de elétrons (IORT) tem se mostrado uma alternativa factível e viável em relação à RT e consiste na aplicação de dose única de 21 Gy no leito tumoral, durante o procedimento cirúrgico. Objetivo: Comparar os achados mamográficos encontrados em pacientes submetidas à RT com aqueles encontrados em pacientes submetidas à IORT. Pacientes e Métodos: De janeiro de 2004 a dezembro de 2007 foram comparados os achados mamográficos, em seguimento de 12 e 24 meses, de 30 pacientes submetidas à IORT e de 30 pacientes submetidas à RT após a cirurgia conservadora do câncer de mama. A média de idade das pacientes foi de 64 anos no grupo IORT e de 54 anos no grupo RT , ambos grupos apresentando tamanho tumoral menor que 3 cm. Resultados: Os dados do estudo demonstram que, apesar de se encontrar mais edema, distorção arquitetural, espessamento cutâneo e necrose gordurosa nas pacientes do grupo IORT, estas diferenças não foram estatisticamente significantes. Conclusão: Os achados mamográficos após o tratamento conservador do câncer de mama com a radioterapia externa são os mesmos esperados nas pacientes submetidas à radioterapia intra-operatória com feixe de elétrons. / Radiotherapy following conservative surgery for breast cancer decreases the risks of local recurrence. Because 85% of breast cancers relapse in or around the surgical bed there has been some debate on the need for irradiating the whole breast. Intraoperative electron radiation has been used as a viable alternative for conventional external radiotherapy. While the former requires a single dose of 21 Gy in the tumoral bed, the latter requires five to six weeks of irradiation with a total dose of 50 Gy and a boost of 10 Gy that irradiates the surgical bed. Herein, we investigated whether any significant differences exist between the mammography findings obtained from patients submitted to one of the two techniques. Two groups of 30 patients each were included in this study. All patients had mammographies taken at 12 and 24 months after finishing treatment. The mammography findings evaluated were: cutaneous thickness (> 2mm), architectural distortion secondary to fibrosis, edema, calcifications (both benign and malignant), and fat necrosis. For all variables studied, there was no statistical difference between the two groups. This indicates that the mammography findings obtained in either 12- or 24-month followup periods after breast cancer conservative surgery are similar, regardless of which of the two radiotherapy techniques (intraoperative electron radiation or conventional external radiotherapy) is employed as a treatment for breast cancer.