京都大学 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13580号 / 論医博第2302号 / 新制||医||1069(附属図書館) / (主査)教授 平井 豊博, 教授 江木 盛時, 教授 齋藤 潤 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Les pathologies respiratoires obstructives de l’enfant (asthme et broncho-alvéolites) sont l’une des principales causes d’admission en réanimation pédiatrique. Depuis plusieurs années, des progrès ont été faits pour réduire l’invasivité des soins se traduisant par une réduction de la morbidité. L’objectif de ce travail de thèse est de s’appuyer sur des mécanismes physiopathologiques pour proposer des stratégies d’optimisation ventilatoire et non ventilatoire chez ces enfants. Nous avons évalué l’impact du décubitus ventral couplé à la ventilation non invasive chez les nourrissons atteints de bronchiolite grave. Le décubitus ventral permet de réduire significativement l’effort inspiratoire et d’améliorer le couplage électromécanique du diaphragme. Ensuite nous avons évalué la « neurally adjusted ventilatory assist » (NAVA) qui est un mode ventilatoire proportionnel basé sur l’activité électrique du diaphragme. Nous avons démontré que la NAVA améliorait la synchronisation patient-respirateur et réduisait le travail respiratoire en comparaison à la « nasal continuous positive airway pressure » (nCPAP). Enfin, dans la pathologie asthmatique nous avons également décrit la faisabilité du haut débit nasal dans cette population. Ces stratégies nécessitent maintenant d’être validées sur des critères cliniques et feront l’objet de deux études multicentriques randomisées / Obstructive lung disease in children (asthma and bronchiolitis) are one of the main causes of admission to pediatric intensive care units. For several years, progress has been made to reduce the invasiveness of care resulting in a decrease in associated morbidity. The main objective of the thesis was to propose new ventilatory and non-ventilatory strategies based on physiopathology to optimize the care of such children.In children with severe bronchiolitis we evaluated the impact of prone position associated with non-invasive ventilation. The prone position decreases significantly the inspiratory work of breathing and improves the neuromechanical efficiency of the diaphragm. We also evaluated the effect of neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) that is a proportional ventilatory mode based on the electrical activity of the diaphragm. We demonstrated that NAVA improved the patient-ventilator interactions and decrease the work of breathing in comparison with nasal continuous positive airway pressure (nCPAP). We also evaluated the feasibility of high flow nasal cannula as a respiratory support in children with severe asthma attack. These strategies need now to be validated on clinical outcomes and are the subject of two ongoing multicenter randomized trials

Le contrôle de la ventilation procède d’une interaction complexe entre des efférences centrales à destination des groupes musculaires ventilatoires et des afférences ventilatoires provenant de mécano et de chémorécepteurs. Cette commande de la ventilation s’adapte en permanence aux besoins ventilatoires. L’activation électrique du diaphragme (EAdi) informe sur la commande ventilatoire, la charge des muscles respiratoires, la synchronie patient-ventilateur et l’efficacité de la ventilation des patients de réanimation. L’utilisation inadaptée d’un mode deventilation spontanée avec une sur ou sous-assistance peut entrainer des dysfonctions diaphragmatiques, des lésions alvéolaires et des asynchronies. La première étude a permis de cibler l’assistance du mode NAVA en fonction de l’EAdi enregistrée lors d’un échec de test de sevrage. Nous avons observé une augmentation quotidienne de cette EAdi au cours du sevrage jusqu’à l’extubation. La deuxième étude a montré que cette augmentation n’est pas associée à une modification de l’efficacité neuro-ventilatoire lors du test de sevrage, possiblement en rapport avec l’inhibition d’une sédation résiduelle. La troisième étude a montré l’importance de l’inhibition de cette sédation résiduelle par midazolam sur l’EAdi et le volume courant au début du sevrage ainsi que la corrélation qui existe entre les deux. Une dernière étude a montré l’absence d’augmentation du volume courant sous NAVA chez des patients transplantés pulmonaires aux poumons dénervés sans réflexe de Herring Breuer par rapport à un groupe contrôle. Par ailleurs le volume courant sous NAVA était corrélé à la capacité pulmonaire totale. Ces études ont montré l’intérêt du monitorage l’EAdi dans le sevrage. / The control of breathing results from a complex interaction involving differentrespiratory centers, which feed signals to a central control mechanism that, in turn, provides outputto the effector muscles. Afferent inputs arising from chemo- and mechanoreceptors, related to thephysical status of the respiratory system and to the activation of the respiratory muscles, modulatepermanently the respiratory command to adapt ventilation to the needs. Diaphragm electricalactivation provides information about respiratory drive, respiratory muscle loading, patientventilatorsynchrony and efficiency of breathing in critically ill patients. The use of inappropriatelevel of assist during spontaneous breathing with over or under assist might be harmful withdiaphragmatic dysfunction, alveolar injury and asynchrony. The first study settled NAVA modeaccording to the EAdi recorded during a failed spontaneous breathing trial (SBT). An unexpecteddaily increase of EAdi has been found during SBT until extubation. The second study did not findany increase of the neuroventilatory efficiency during weaning, possibly because of residualsedation. A third study described the inhibition of residual sedation on EAdi and tidal volume at thebeginning of the weaning, and the correlation between them. The last study did not find anyincrease of tidal volume under NAVA after lung transplantation, with denervated lung withoutHerring Breuer reflex, compared to a control group. Moreover tidal volume under NAVA wascorrelated to total lung capacity. These studies highlight the interest of EAdi monitoring duringweaning.

Abstract Guidelines and instructions derived from adult randomized controlled trials are generally followed in pediatric ventilation, as there have been no large trials of this kind in children. Current treatment strategies aim at preventing ventilator-induced lung injury by avoiding too large tidal volumes, supporting patient's spontaneous breathing and preventing lung collapse with positive end-expiratory airway pressure. Neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) is a novel ventilation mode that provides respiratory support proportional to the electrical activity of the diaphragm (Edi). The aims of this thesis were to assess daily practices in pediatric ventilation in Finland and to compare NAVA with conventional ventilation in terms of safety and quality of care. Current treatment practices were studied with a preliminary enquiry and a 3-month prospective survey that was offered to all hospital units providing ventilatory care for children <16 years of age. NAVA was compared with current standard ventilation in a crossover trial involving 18 pediatric patients and in a larger controlled trial in which 170 patients were randomized to receive either NAVA or conventional ventilation. Respiratory distress was the most common indication for invasive ventilation in neonates, and postoperative care in older children. The principles of lung-protective ventilation were generally accepted and the goals were achieved in the majority of treatment episodes. The low incidence of pediatric invasive ventilation favours centralization. NAVA proved to be a safe and feasible primary ventilation mode in pediatric intensive care. It improved patient-ventilator synchrony and led to lower peak inspiratory pressures and oxygen requirements. It also reduced the need for sedation during longer treatment periods. Information derived from the Edi-signal could be used to optimize the level of sedation and to identify patients with a potential risk of extubation failure. / Tiivistelmä Nykyisin käytössä olevat menetelmät lasten hengityskonehoidossa perustuvat suurelta osin aikuisilla tehtyihin tutkimuksiin ja totuttuihin tapoihin, sillä lasten hengityskonehoidosta on olemassa vain vähän tutkittua tietoa. Hengityskonehoidon aiheuttamaa keuhkovauriota pyritään ehkäisemään välttämällä suuria kertahengitystilavuuksia, tukemalla potilaan omia hengityksiä ja säilyttämällä ilmateissä positiivinen paine uloshengityksen aikanakin. Neuraalisesti ohjattu ventilaatio (NAVA) on uusi hengityskonehoitomuoto, joka tukee potilaan omia hengityksiä ohjaamalla koneen antamaa tukea pallealihaksen sähköisen signaalin avulla. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lasten hengityskonehoidon nykytilaa Suomessa sekä tutkia, voidaanko NAVAa käyttämällä parantaa hoidon laatua ja turvallisuutta. Nykyisiä hoitokäytäntöjä selvitettiin vuonna 2010 kysely- ja seurantatutkimuksella, johon kutsuttiin mukaan kaikki Suomessa lapsia ja vastasyntyneitä hoitavat tehohoito-osastot. NAVAa verrattiin nykyiseen hengityskonehoitoon 18 potilaan vaihtovuoroisessa tutkimuksessa sekä suuremmassa 170 lapsipotilaan satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa. Eri syistä johtuvat hengitysvaikeudet ovat yleisin syy hengityskonehoitoon vastasyntyneillä ja suurten leikkausten jälkeinen hoito isommilla lapsilla. Keuhkoja säästävän hoidon periaatteet ovat Suomessa yleisesti hyväksyttyjä ja toteutuvat valtaosassa hoitojaksoja. Hengityskonehoitojaksojen määrän vähäisyys puoltaa hoidon keskittämistä suuriin sairaaloihin. NAVAa käyttämällä hengityskoneen antama tuki ajoittuu paremmin potilaan omien hengitysten mukaan ja sen avulla saavutetaan matalammat ilmatiepaineet sekä vähäisempi lisähapen tarve. Pitkissä hoitojaksoissa NAVA vähentää rauhoittavan lääkityksen tarvetta, ja pallealihaksen signaalia seuraamalla on mahdollista optimoida sedaatioaste aikaisempaa tarkemmin. Palleasignaalia voidaan myös hyödyntää arvioitaessa potilaan valmiutta hengitystuesta vieroittamiseen.

The objective of the thesis was to evaluate the possibility to calculate the unloading distribution between a ventilator and a patient using a new mathematical modelling of the breathing patterns. The modelling used today is considered to lack sufficient precision for clinical use, and is a somewhat simplified model. To evaluate the possibility of a new model, a volunteer test was carried out - recording data such as Edi, pressure, volume and flow. Using this data, and by using a more complex model, tidal volume was estimated and compared to the measured data. The results did not imply any improvement compared to the simpler model regarding the accuracy and the variability. However, more work should be done in this area, as time deficiency prevented further analysis.

Résumé : Introduction : La ventilation nasale, de plus en plus utilisée chez le nourrisson, peut insuffler de l’air dans l’estomac et causer des reflux gastro-œsophagiens (RGO). Parmi les modes de ventilation nasale, l’aide inspiratoire (AIn) devrait entrainer un plus grand nombre de RGO que le neuro-asservissement de la ventilation assistée (NAVAn), où l’insufflation d’air est plus «physiologique». L’objectif principal de l’étude est de comparer le nombre de RGO en NAVAn et en AIn dans notre modèle ovin d’étude du RGO néonatal et de ventilation nasale. Méthodes : Une polysomnographie avec pH-impédancemétrie œsophagienne de 6 h a été effectuée chez 10 agneaux nouveau-nés. L’enregistrement a été répété trois jours consécutifs (une condition par jour) en respiration spontanée, AIn (15/4 cmH[indice inférieur 2]O) et NAVAn (15/4 cmH[indice inférieur 2]O) dans un ordre randomisé. Résultats : Comparé à la respiration spontanée [13 (23)], le nombre de RGO en 6 h a diminué fortement et de façon similaire en AIn [1 (3)] et en NAVAn [2 (2)] (p < 0,05), même pour des RGO faiblement acides et proximaux. De plus, le nombre d’insufflations d’air n’était pas différent entre l’AIn et la NAVAn. Conclusion : L’AIn et la NAVAn inhibent de façon équivalente les RGO chez l’agneau, incluant les RGO faiblement acides et proximaux, si la pression inspiratoire n’est pas trop élevée et malgré le fait que de l’air soit insufflé dans l’œsophage. Ce résultat est identique à celui obtenu avec l’application d’une pression positive continue nasale (6 cmH[indice inférieur 2]O). Il est possible que la pression positive appliquée lors de la ventilation diminue les relaxations transitoires du sphincter inférieur de l’œsophage, mais des études en manométrie œsophagienne sont nécessaires pour comprendre les mécanismes en jeu. // Abstract : Introduction: Nasal ventilation, increasingly used in infants, can blow air in the stomach and cause gastroesophageal reflux (GER). Among the nasal ventilation modes, pressure support ventilation (nPSV) should lead to a greater number of GER than neurally-adjusted ventilatory assist (nNAVA), where the air delivery is more "physiological". The main objective of the study is to compare the number of GER in nNAVA and nPSV in our unique sheep model of neonatal GER and nasal ventilation. Methods: A 6h polysomnographic recording with esophageal pH-impedance was performed in 10 newborn lambs. The recording was repeated for three consecutive days (one condition per day) for spontaneous breathing, nPSV (15/4 cmH[subscript 2]O) and nNAVA (15/4 cm H[subscript 2]O) in a randomized order. Results: Compared with spontaneous breathing [13 (23)], the number of GER in 6h strongly and similarly decreased in nPSV [1 (3)] and nNAVA [2 (2)] (p < 0.05), even proximal and weakly acidic GER. In addition, the number of air insufflations was not different between nPSV and nNAVA. Conclusion: nPSV and nNAVA both inhibit GER in lambs, including weakly acidic and proximal GER, if the inspiratory pressure is not too high and despite the fact that air is blown into the esophagus. This result is identical to the one obtained with the application of a nasal continuous positive airway pressure (6 cmH[subscript 2]O). It is posssible that the applied positive pressure decreases transient relaxations of the lower esophageal sphincter, but esophageal manometry studies are needed to understand the mechanisms involved.

En ventilation assistée, les interactions patient-ventilateur, qui sont associés au pronostic, dépendent pour partie des algorithmes de ventilation. Objectifs : Caractériser l'intérêt potentiel des nouveaux algorithmes de ventilation dans l'optimisation des interactions patient-ventilateur : 1) en ventilation invasive, deux modes et leurs algorithmes nous ont semblé novateurs et nous avons cherché à personnaliser l'assistance du ventilateur en fonction de l'effort respiratoire du patient au cours de ces modes proportionnels : ventilation assistée proportionnelle (PAV+) et ventilation assistée neurale (NAVA) ; 2) en ventilation non-invasive (VNI) nous avons évalué si les algorithmes VNI des ventilateurs de réanimation et des ventilateurs dédiés à la VNI diminuaient l'incidence des asynchronies patient-ventilateur. Méthodes : 1) En PAV+ nous avons décrit un moyen de recalculer le pic de pression musculaire réalisée par le patient à chaque inspiration à partir du gain réglé et de la pression des voies aériennes monitorée par le respirateur. Nous avons alors évalué la faisabilité clinique d'ajuster l'assistance en ciblant un intervalle jugé normal de pression musculaire. 2) Nous avons comparé une titration de l'assistance en NAVA et en aide inspiratoire (AI) en se basant sur les indices d'effort respiratoire. 3 et 4) En VNI, nous avons évalué l'incidence des asynchronies patient-ventilateur avec et sans l'utilisation d'algorithmes VNI : sur banc d'essai au cours de conditions expérimentales reproduisant la présence de fuites autour de l'interface ; en clinique chez des patients de réanimation. Résultats : En PAV+, ajuster le gain dans le but de cibler un effort respiratoire normal était faisable, simple et souvent suffisant pour ventiler les patients depuis le sevrage de la ventilation mécanique jusqu'à l'extubation. En NAVA, l'analyse des indices d'effort respiratoire a permis de préciser les bornes d'utilisation et de comparer les interactions patient-ventilateur avec l'AI dans des intervalles d'assistance semblables. En VNI, nos données pointaient l'hétérogénéité des algorithmes VNI sur les ventilateurs de réanimation et retrouvaient une meilleure synchronisation patient-ventilateur avec l'utilisation de ventilateurs dédiés à la VNI pour des qualités de pressurisation par ailleurs identiques. Conclusions : En ventilation invasive, personnaliser l'assistance des modes proportionnels optimise les interactions patient-ventilateur et il est possible de cibler une zone d'effort respiratoire normale en PAV+. En VNI, les ventilateurs dédiés améliorent la synchronisation patient-ventilateur plus encore que les algorithmes VNI sur les ventilateurs de réanimation, dont l'efficacité varie grandement selon le ventilateur considéré. / During assisted mechanical ventilation, patient-ventilator interactions, which are associated with outcome, partly depend on ventilation algorithms.Objectives: : 1) during invasive mechanical ventilation, two modes offered real innovations and we wanted to assess whether the assistance could be customized depending on the patient's respiratory effort during proportional ventilatory modes: proportional assist ventilation with load-adjustable gain factors (PAV+) and neurally adjusted ventilator assist (NAVA); 2) during noninvasive ventilation (NIV): to assess whether NIV algorithms implemented on ICU and dedicated NIV ventilators decrease the incidence of patient-ventilator asynchrony.Methods: 1) In PAV+ we described a way to calculate the muscle pressure value from the values of both the gain adjusted by the clinician and the airway pressure. We then assessed the clinical feasibility of adjusting the gain with the goal of maintaining the muscle pressure within a normal range. 2) We compared titration of assistance between neurally adjusted ventilator assist (NAVA) and pressure support ventilation (PSV) based on respiratory effort indices. During NIV, we assessed the incidence of patient-ventilator asynchrony with and without the use of NIV algorithms: 1) using a bench model; 2) and in the clinical settings.Results: During PAV+, adjusting the gain with the goal of targeting a normal range of respiratory effort was feasible, simple, and most often sufficient to ventilate patients from the onset of partial ventilatory support until extubation. During NAVA, the analysis of respiratory effort indices allowed us to precise the boundaries within which the NAVA level should be adjusted and to compare patient-ventilator interactions with PSV within similar ranges of assistance. During NIV, our data stressed the heterogeneity of NIV algorithms implemented on ICU ventilators. We therefore reported that dedicated NIV ventilators allowed better patient-ventilator synchronization than ICU ventilators, even with their NIV algorithms engaged.Conclusions: During invasive mechanical ventilation, customizing the assistance during proportional ventilatory modes with the goal of targeting a normal range of respiratory effort optimizes patient-ventilator interactions and is feasible with PAV+. During NIV, dedicated NIV ventilators allow better patient-ventilator synchrony than ICU ventilators, even with their NIV algorithm engaged. ICU ventilators' NIV algorithms efficiency is however highly variable among ventilators.

Introduction: La ventilation non invasive (VNI) est un outil utilisé en soins intensifs pédiatriques (SIP) pour soutenir la détresse respiratoire aigüe. Un échec survient dans près de 25% des cas et une mauvaise synchronisation patient-ventilateur est un des facteurs impliqués. Le mode de ventilation NAVA (neurally adjusted ventilatory assist) est asservi à la demande ventilatoire du patient. L’objectif de cette étude est d’évaluer la faisabilité et la tolérance des enfants à la VNI NAVA et l’impact de son usage sur la synchronie et la demande respiratoire. Méthode: Étude prospective, physiologique, croisée incluant 13 patients nécessitant une VNI dans les SIP de l’hôpital Ste-Justine entre octobre 2011 et mai 2013. Les patients ont été ventilés successivement en VNI conventionnelle (30 minutes), en VNI NAVA (60 minutes) et en VNI conventionnelle (30 minutes). L’activité électrique du diaphragme (AEdi) et la pression des voies aériennes supérieures ont été enregistrées pour évaluer la synchronie. Résultats: La VNI NAVA est faisable et bien tolérée chez tous les enfants. Un adolescent a demandé l’arrêt précoce de l’étude en raison d’anxiété reliée au masque sans fuite. Les délais inspiratoires et expiratoires étaient significativement plus courts en VNI NAVA comparativement aux périodes de VNI conventionnelle (p< 0.05). Les efforts inefficaces étaient moindres en VNI NAVA (résultats présentés en médiane et interquartiles) : 0% (0 - 0) en VNI NAVA vs 12% (4 - 20) en VNI conventionnelle initiale et 6% (2 - 22) en VNI conventionnelle finale (p< 0.01). Globalement, le temps passé en asynchronie a été réduit à 8% (6 - 10) en VNI NAVA, versus 27% (19 - 56) et 32% (21 - 38) en périodes de VNI conventionnelle initiale et finale, respectivement (p= 0.05). Aucune différence en termes de demande respiratoire n’a été observée. Conclusion: La VNI NAVA est faisable et bien tolérée chez les enfants avec détresse respiratoire aigüe et permet une meilleure synchronisation patient-ventilateur. De plus larges études sont nécessaires pour évaluer l’impact clinique de ces résultats. / Introduction: The need for intubation after noninvasive ventilation (NIV) failure is frequent in the pediatric intensive care unit (PICU). One reason is patient-ventilator asynchrony during NIV. Neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) is a mode of ventilation controlled by the patient’s neural respiratory drive. The aim of this study was to assess the feasibility and tolerance of NIV-NAVA in children and to evaluate its impact on synchrony and respiratory effort. Methods: This prospective, physiologic, crossover study included 13 patients requiring NIV in the PICU of Sainte-Justine’s Hospital from October 2011 to May 2013. Patients were successively ventilated in conventional NIV as prescribed by the physician in charge (30 minutes), in NIV-NAVA (60 minutes), and again in conventional NIV (30 minutes). Electrical activity of the diaphragm (EAdi) and airway pressure were simultaneously recorded to assess patient-ventilator synchrony. Results: NIV-NAVA was feasible and well tolerated in all patients. One patient asked to stop the study early because of anxiety related to the leak-free facial mask. Inspiratory trigger dys-synchrony and cycling-off dys-synchrony were significantly shorter in NIV-NAVA versus initial and final conventional NIV periods (both p< 0.05). Wasted efforts were also decreased in NIV-NAVA (all values expressed as median and interquartile values): 0 (0 - 0) in NIV-NAVA versus 12% (4 - 20) and 6% (2 - 22) in initial and final conventional NIV, respectively (p< 0.01). As a whole, total time spent in asynchrony was reduced to 8% (6 - 10) in NIV-NAVA, versus 27% (19 - 56) and 32% (21 - 38) in initial and final conventional NIV, respectively (p= 0.05). No difference in term of respiratory effort was noted. Conclusion: NIV-NAVA is feasible and well tolerated in PICU patients and allows improved patient-ventilator synchronization. Larger controlled studies are warranted to evaluate the clinical impact of these findings.