Netiesiniai ribinio ciklo osciliatoriai dažnai sutinkami gamtoje bei žmogaus sukonstruotose sistemose, pavyzdžiui elektronikoje, robototechnikoje, lazeriuose, cheminėse reakcijose, biologinėse sistemose bei ekonominiuose modeliuose. Tokie osciliatoriai vaizduoja periodinį elgesį su fiksuotu dažniu ir amplitude nepriklausomai nuo sistemos pradinių sąlygų. Šios disertacijos tikslas yra išplėtoti ir pritaikyti fazinės redukcijos ir vidurkinimo metodus konkretiems uždaviniams spręsti. Fazinės redukcijos metodas leidžia silpnai perturbuoto ribinio ciklo osciliatoriaus dinamiką redukuoti iki vieno skaliarinio kintamojo dinamikos. Darbe fazinės redukcijos metodas išplėtotas ribinio ciklo osciliatoriams su delsa. Plačiai išnagrinėtas fazinės redukcijos taikymas chaotinėms sistemoms, kurių nestabili periodinė orbita (NPO) yra stabilizuojama uždelstuoju grįžtamuoju ryšiu (UGR). Toks priėjimas leidžia gauti analizinius rezultatus silpnai išderintai URG valdomai sistemai bei stabilizuoti NPO su topologiniu ribojimu. Vidurkinimo metodas leidžia gauti sistemos dinamiką, suvidurkintą per aukšto dažnio periodą, kai sistema yra veikiama aukšto dažnio periodine jėga. Darbe yra išnagrinėtas neuronų savųjų osciliacijų nuslopinimo mechanizmas, stimuliuojant juos aukšto dažnio elektriniu signalu. / Nonlinear limit cycle oscillators are common in nature and man-made equipments, for example, they occur in electronics, robotics, lasers, chemical reactions, biological systems and economical models. Such oscillators demonstrate periodic behavior with fixed frequency and amplitude independently of the system’s initial conditions. The goal of the doctoral thesis is the development and application of phase reduction and averaging methods to analyze particular nonlinear problems in self-oscillatory systems. The phase reduction method allows us to reduce the dynamic of a weakly perturbed limit cycle oscillator to a single scalar equation that defines the dynamics of the phase. This method is usually applied to the systems described by ordinary differential equations. Here this method is extended for the systems with time delay. The phase reduction method is applied to analyze the delayed feedback control (DFC) algorithm. Such an approach allows us to obtain analytical results for slightly mismatched DFC scheme and to stabilize unstable periodic orbits with topological restriction. The averaging method is applied to self-oscillatory systems driven by high-frequency periodic force. The method allows to derive the equations for the slow motion, averaged over high-frequency oscillations. Using this method the mechanism of suppression of sustained neuronal spiking under high frequency electrical stimulation is investigated.

La proteína Alex3 forma parte de la familia de genes exclusiva de los mamíferos euterios Armcx, caracterizada por presentar una alta expresión en el SNC, por encontrarse localizada en clúster en el cromosoma X y porque se originaron a partir de la retrotransposición del gen Armc10 y una rápida duplicación en tándem en una evolución temprana de los mamíferos euterios. Las proteínas Armcx/Armc10 poseen primariamente una localización subcelular bimodal, encontrándose asociadas a la membrana externa mitocondrial y en el núcleo celular, localización que concuerda con sus secuencias proteicas que poseen putativos dominios de localización en estos compartimentos. La sobreexpresión de las proteínas Armcx/Armc10 produce una profunda alteración de la red mitocondrial, demostrando que esta familia de proteínas juega un papel importante en la regulación de la dinámica y agregación mitocondrial y al menos, la sobreexpresión de la proteína Alex3, no induce cambios en los parámetros bio-energéticos mitocondriales, tales como el consumo de oxígeno, el potencial de membrana, el contenido de DNA mitocondrial, la actividad de la citocromo c oxidasa o la recaptación de Ca2+, ni alteran el balance de fisión/fusión mitocondrial. Tanto la sobreexpresión como el silenciamiento de las proteínas Alex3 y Armc10 en neuronas hipocampales se ha visto alteran la distribución y transporte mitocondrial. Las proteínas Alex3 y Armc10 interaccionan con el complejo Kinesina/Miro/Trak2, regulador del transporte mitocondrial, lo cual sugiere que esta familia de proteínas regularían el transporte y dinámica mitocondrial a través de este complejo de proteínas. La interacción de Alex3 con este complejo también se ha visto es dependiente de los niveles de Ca2+, reduciéndose la interacción de estas proteínas cuando los niveles de Ca2+ son elevados. Por otra parte, la vía de señalización asociada a proteínas Wnt se ha visto induce la degradación de la proteína Alex3 por un proceso independiente del proteosoma. Esta degradación no depende de los componentes de la vía canónica Dishevelled, GSK3-β y β-catenina ni de los componentes no canónicos JNK, CAMKII y calcineurina, habiéndose demostrado que la PKC y la CK2 juegan un papel principal en el control y degradación de los niveles de la proteína Alex3 de forma dependiente e independiente de las vías de señalización de Wnt. De manera similar, la depleción de los niveles intracelulares de Ca2+ también reproduce la degradación de Alex3. Además, la degradación de Alex3 a través de las vías de señalización asociadas a las proteínas Wnt revierte los fenotipos de agregación mitocondrial inducidos por la sobreexpresión de Alex3 y es evitado por la activación de la PKC, lo que sugiere que las proteínas Wnt podrían jugar un papel en el control de la dinámica mitocondrial mediante la regulación de las proteínas Armcx. / Alex3 protein belongs to the eutherian specific family of genes Armcx, characterized by a high expression on the CNS, to be localized in a cluster on the X chromosome and to be originated by retrotransposition of Armc10 gene in a fast duplication in tandem. The Armcx/Armc10 proteins have a primary bimodal localization, both in nucleus and mitochondria as indicate their putative domains. Overexpression of Armcx/Armc10 proteins causes a profound alteration on the mitochondrial net showing that this family of proteins plays an important role in the regulation of the mitochondrial dynamics and at least, the overexpression of Alex3 protein neither change the bioenergetic parameters of mitochondria such as respiration, mitochondrial DNA content or calcium uptake nor alters the mitochondrial fusion/fission rate. Both the overexpression and knock-down of Alex3 and Armc10 proteins in hippocampal neurons alters the mitochondrial distribution and transport. Alex3 and Armc10 interact with the Kinesin/Miro/Trak2 mitochondrial transport regulator complex, suggesting that the Armcx protein family regulates mitochondrial dynamics through this complex. Moreover the interaction of Alex3 with this complex is dependent of calcium levels, diminishing the interaction when calcium levels are high. On the other hand, the Wnt signalling pathway induces the degradation of Alex3 protein in a proteosome independent process. This degradation is independent of the Wnt canonical and non-canonical members Dishevelled, GSK3β, β-catenin, JNK, calcineurin and CAMKII, but showing that the PKC and CKII members play a principal role in the control and degradation of Alex3 protein levels dependently and independently of Wnt pathways. Moreover, Alex3 degradation through Wnt signalling pathways, reverts the mitochondrial aggregation phenotypes and is avoided by PKC activation, suggesting that Wnt proteins can play a role in the control of mitochondrial dynamics through the regulation of Armcx proteins.

Aquesta tesi estudia les propietats de sincronització de motius de neurones o poblacions de neurones acoblats amb retard. S'ha trobat que dos elements indirectament connectats de forma bidireccional a través d'un mediador de retransmissió dinàmica poden sincronitzar robustament la seva activitat a retard zero. L'efecte és estudiat en circuits especialment ben coneguts del cervell: xarxes corticals, circuits talamo-corticals i xarxes hipocampo-corticals. Els fonaments del mecanisme s'atribueixen a la influència de fonts ressonants: un parell d'elements directament acoblats bidireccionalment. En la presència de latència no negligible, la parella acoblada tendeix a sincronitzar en anti-fase. Aquesta propietat prevalent, intrínsecament dota a cada element amb una capacitat potencial de induir òptimament una sincronització isocrònica entre dos elements comunament conduïts. Aquest efecte, anomenat Sincronització Induïda per Ressonància, s'observa consistentment en diversos sistemes, sempre que hi hagi absència de frustració geomètrica en l'arquitectura estructural / Esta tesis estudia las propiedades de sincronización de motivos de neuronas, o de las poblaciones neuronales, acopladas con un cierto retraso. Se ha encontrado que dos elementos indirectamente conectados de forma bidireccional, a través de un mediador dinámico, pueden sincronizar de forma robusta sus actividades a tiempo cero. El efecto se estudia en circuitos del cerebro que se sabe juegan un papel fundamental: las redes corticales, circuitos tálamo-corticales y las redes hipocampo-corteza. Los fundamentos del mecanismo se atribuyen a la influencia de las fuentes de resonancia: un par de elementos bidireccionalmente acoplados. En presencia de tiempos de latencia no despreciable, el par de neuronas o poblaciones de neuronas acopladas tiende a sincronizar en oposición de fase. Esta característica predominante intrínsecamente dota a cada uno de los elementos con una capacidad potencial de inducir, de manera óptima, sincronización isócrona entre los elementos comúnmente dirigidos. Esta sincronización inducida por resonancia se observa consistentemente en varios sistemas, cuando ocurre que la frustración geométrica está ausente de la arquitectura estructural. / This thesis studies the synchronization properties of delay-coupled motifs of neurons or neuronal populations. It is found that two elements indirectly bidirectional-connected through a dynamical-relaying mediator can robustly synchronize their activity at zero-lag. The effect is studied in special well-known circuits of the brain: cortical networks, thalamocortical circuits, and hippocampal-cortical networks. The foundations of the mechanism are ascribed to the influence of resonant sources: a pair of directly bidirectional-coupled elements. In the presence of non-negligible latency, the coupled pair tends to synchronize in anti-phase. This prevalent property intrinsically endows each of the elements with a potential capability to optimally induce isochronous synchronization between commonly driven elements. This, so-called Resonance-Induced Synchronization, is consistently observed in distinct systems, whenever geometrical frustration is absent of the structural architecture