Ce mémoire présente une analyse des capacités d'un réseau de neurones à décharges à quatre couches comportant des neurones complexes, dont le champ récepteur est défini par des entrées synchrones, dans le contexte d'une application de reconnaissance de formes. Avec le développement d'un modèle informatique basé sur les études neurophysiologiques, un procédé de projection de l'information vers les neurones complexes est présenté. De plus, une corrélation temporelle est utilisée pour établir la reconnaissance de formes. Une première étape permet de segmenter des images sources à l'aide d'une communication synaptique intra-couche. Puis, une projection sur deux nouvelles couches de neurones complexes et une communication synaptique extra-couche permettent de comparer des formes semblables. S'il y a correspondance entre deux ou plusieurs régions, une synchronisation des neurones complexes est décelée, sinon, il n'y aura pas de synchronisation des neurones. L'objectif est d'employer, dans un premier temps, cette nouvelle structure de réseau de neurones à décharges pour la reconnaissance de formes ayant divers niveaux de complexité, et, dans un deuxième temps, de comprendre les apports des choix de conception sur le comportement du réseau. Les expérimentations posées ont permis de conclure que le réseau développé, SyncOsc, est globalement plus performant que le réseau de comparaison ODLM. SyncOsc se montre en effet plus stable, bien plus rapide et apte à traiter des images de grandes tailles, ce que ODLM ne peut réaliser.

In this master thesis, we present two different hardware implementations of the Oscillatory Dynamic Link Matcher (ODLM). The ODLM is an algorithm which uses the synchronization in a network of spiking neurons to realize different signal processing tasks. The main objective of this work is to identify the key design choices leading to the efficient implementation of an embedded version of the ODLM. The resulting systems have been tested with image segmentation and image matching tasks. The first system is bit-slice and time-driven. The state of the whole network is updated at regular time intervals. The system uses a bit-slice architecture with a large number of processing elements. Each processing element, or slice, implements one neuron of the network and takes the form of a column on the hardware. The columns are placed side by side and they are locally connected to their 2 neighbors. This local hardware connection scheme makes the system scalable, which means that columns can be easily added to increase the capacity of the system. Each column consists of a weight vector, a synapse model unit and a membrane model unit. The system can implement any network topology, making it very flexible. The function governing the time evolution of the neurons' membrane potential is approximated by a piece-wise linear function to reduce the amount of logical resources required. With this system, a fully-connected network of 648 neurons can be implemented on a Virtex-5 Xilinx XC5VSX5OT FPGA clocked at 100 MHz. The system is designed to process simultaneous spikes in parallel, reaching a maximum processing speed of 6 Mspikes/s. It can segment a 23×23 pixel image in 2 seconds and match two pre-segmented 90×30 pixel images in 550 ms. The second system is event-driven. A single processing element sequentially processes the spikes. This processing element is a 5-stage pipeline which can process an average of 1 synapse per 7 clock cycles. The synaptic weights are not stored in memory in this system, they are computed on-the-fly as spikes are processed. The topology of the network is also resolved during operation, and the system supports various regular topologies like 8-neighbor and fully-connected. The membrane potential time evolution function is computed with high precision using a look-up table. On the Virtex-5 FPGA, a network of 65 536 neurons can be implemented and a 406×158 pixel image can be segmented in 200 ms. The FPGA can be clocked at 100 MHz. Most of the design choices made for the second system are well adapted to the hardware implementation of the ODLM. In the original ODLM, the weight values do not change over time and usually depend on a single variable. It is therefore beneficial to compute the weights on the fly rather than saving them in a huge memory bank. The event-driven approach is a very efficient strategy. It reduces the amount of computations required to run the network and the amount of data moved in and out of memory. Finally, the precise computation of the neurons' membrane potential increases the convergence speed of the network.

Au cours de la différenciation neuronale, les gènes proneuraux induisent l'expression de nombreux gènes appartenant à différentes familles. Deux de ces familles constituent l'intérêt de cette étude à savoir les facteurs de transcription à doigts à zinc Myt/NZF et IA1/INSM1. Chez le xénope, il a été démontré que XMyT1 coopère avec les facteurs bHLH afin d'induire la neurogenèse de manière insensible à la voie de signalisation Delta/Notch (Bellefroid et al., 1996). Son mode d'action n'est pas connu et nécessite d'être approfondi afin de mieux comprendre son rôle au cours de la neurogenèse. Lors d'expériences utilisant un gène rapporteur, la protéine XMyT1 a été décrite comme activateur de la transcription tandis que la protéine orthologue NZF3 chez le rat se comporte comme répresseur de la transcription (Yee et al., 1998). Récemment, il a été rapporté que les protéines NZF1 et NZF2 chez la souris interagissent avec le corépresseur Sin3 (Romm et al., 2005). Néanmoins aucunes données n'existent concernant l'interaction entre Myt/NZF et d'autres co-facteurs. Suite à la recherche de partenaires protéiques en utilisant la technique du double hybride en levures, nous avons identifié le corépresseur XCtBP. Nous avons confirmé in vivo et in vitro que XMyT1 interagit avec XCtBP. Cette interaction est propre à la région centrale de XMyT1 et trois motifs de recrutement de CtBP ont été identifiés dans celle-ci à savoir PGDLS, PENLS et TLDLS. Le motif de liaison TLDLS constitue un site dégénéré non décrit dans la littérature. Ce motif est conservé évolutivement parmi les trois membres NZF1, NZF2 et NZF3. Aussi, le motif TLDLS présente le plus d'affinité pour XCtBP. Les parties N-terminale, C-terminale et centrale de XMyT1 se comportent comme répresseur de la transcription et la région centrale continue de réprimer la transcription même lorsqu'elle n'est plus capable de recruter XCtBP. Cette activité est antagoniste à celle exercée par la protéine sauvage XMyT1. En effet, dans des expériences de gain de fonction, nous avons montré que XMyT1 induit l'expression des gènes XIA1, XPak3 et elrC. Nous avons montré que leur expression est induite de manière ectopique lorsque XMyT1 et XAsh3 sont surexprimés en même temps. Nous avons montré en embryons de xénope que XIA1 est exprimé dans les neurones primaires à partir du stade neurula précoce et qu'il a un profil d'expression similaire à XMyT1. Nos résultats ont permis de mettre en lumière une fonction biologique de l'interaction entre XMyT1 et XCtBP. Le recrutement de XCtBP réduit l'activation de l'expression de XIA exercée par la protéine XMyT1 seule ou combinée à XAsh3 et ce aux stades précoces de la différenciation neuronale. Ainsi, XCtBP jouerait un rôle dans la régulation transcriptionnelle de XMyT1 durant la neurogenèse. Cette étude suggère que XMyT1 pourrait également interagir avec des co-activateurs pour contrebalancer l'effet des co-répresseurs étant donné que la protéine sauvage a été décrite, à ce jour, aussi bien dans des expériences in vivo qu'in vitro, comme activatrice de la transcription.

Depuis plusieurs années, la robotique mobile tente de s'extraire de l'espace amniotique des laboratoires de recherche afin d'explorer l'univers imprévisible, voire hostile, de nos lieux de vie, de travail, pour nous servir ou nous divertir. Or, les méthodes classiques de l'intelligence artificielle nécessitent des modèles du robot, de ses actions et de ses perceptions, conçus a priori. Elles sont donc peu adaptées à l'inattendu et à la nouveauté. D'autre part, les systèmes d'apprentissage artificiel, souvent d'inspiration biologique, semblent à présent en voie de fournir les capacités d'adaptation manquantes à ces premières. Nous envisageons dans cette thèse l'apprentissage comme un mécanisme central de l'architecture robotique. Celle-ci peut être représentée sous les traits d'une boucle sensori-motrice où actions et perceptions se rejoignent au sein d'une structure associative. L'apprentissage permet l'acquisition de connaissances nouvelles sur l'environnement mais il intervient également dans la modélisation des actions du robot : en associant des combinaisons de consignes simples sur les moteurs, et en mémorisant les effets de ces actions sur l'environnement ou sur le robot lui-même. Cette forme d'apprentissage a pour support un réseau de neurones permettant un apprentissage en ligne non supervisé. Cette architecture permet également d'exprimer les motivations et les objectifs du robot par le biais d'un second système d'apprentissage en associant une valeur de récompense aux représentations des actions ou des perceptions, par un apprentissage par renforcement. C'est donc l'utilité de chaque action, qui permettra finalement à un processus décisionnel d'avoir lieu.

Magnocellular neurones (MCNs) are capable of secreting vasopressin and oxytocin from the somato-dendritic compartment, which can occur independently to secretion from nerve terminals. One hypothesis of the mechanism that regulates this differential release is that dendrites utilise different vesicle pools compared to those found in terminals. Little is known for the function of neuronal dendrites, especially the mechanism for peptide release. One theory is that vesicles stored in dendrites are non-released vesicles ready for recycling or degradation. Immunofluorescent labelling was performed on hypothalamic slices of the transgenic rat where enhanced green fluorescent protein (eGFP) was tagged to vasopressin. Lysosomes were detected by the lysosome-associated membrane protein LAMP1. Correlation analysis of LAMP1 labelling and VP-eGFP had shown that localisation of lysosomes in dendrites is positively correlated to loci of high vasopressin expression. This suggests active degradation of vesicles in dendrites. It is not known whether preferential release of peptides occurs along the profile of dendrites. Experiments were carried out using a temperature block to block exit of vesicles from the Golgi apparatus. Release of the temperature block triggered release of a wave of newly synthesised vesicles from the Golgi apparatus. Measurement of the fluorescent intensity of VP-eGFP showed that preferential release of peptides does not occur along the profile of dendrites. I have also utilised confocal live cell imaging to study the dynamics of dendritic vasopressin release using VP-eGFP slice explants. Experiments using high potassium stimulation showed significant increase in the release of vasopressin after priming with thapsigargin (intracellular calcium mobiliser), in accordance to in vitro release and microdialysis studies. These results demonstrate that live cell imaging can be achieved in magnocellular neurons, providing a robust model system in the study of dendritic peptide release. Large dense core vesicles (LDCVs) in other cell types such as bovine adrenal chromaffin cells were shown to segregate according to vesicle age, suggesting that vesicle age is an important factor in the regulation of peptide release. Whether vesicles of different age groups exist in magnocellular dendrites is not known. Thus, biolistic transfection with exogenous fluorescent proteins for expression under temporal control was carried out. However, low transfection rate in magnocellular neurones and the high background fluorescence caused by scattered gold particles used as bullets for transfection deemed this method inappropriate for the purpose of imaging vesicles. Hence, development of an adenoviral transduction system was employed. By using an inducible adenovirus gene construct coupled with a fluorescent reporter gene, it is possible to visualise vesicle pool segregation under different experimental conditions. Subcloning of a red fluorescent construct tagged to ppANF was tested on PC12 cells to show targeting of fluorescence expression to LDCVs. Successful production of an inducible adenoviral DNA with the red fluorescent construct insert was confirmed by PCR and DNA sequencing. Whilst the generation of viral particles is still to be achieved, successful production of the virus will be an invaluable system for inducible gene expression in neurones.

Les coulis de glace sont des réfrigérants secondaires considérés comme propres. Ils sont notamment utilisés dans la climatisation, la conservation d’aliments ou certaines applications médicales. Ils se composent de particules de glace et d'un mélange d'eau liquide et d'un additif (ici le propylène-glycol ou l’éthylène-glycol) utilisé pour abaisser le point de congélation de l'eau. Les caractéristiques rhéologiques des coulis de glace ont été mesurées à l'aide d’un rhéomètre de type Discovery HR2 équipé d'une géométrie de type "vane". On considère trois concentrations initiales de soluté (5%, 14% et 24%) pour les deux additifs et les fractions massiques de glace varient entre 5% et 65%. Les résultats expérimentaux révèlent que les coulis de glace sont généralement des fluides non Newtoniens présentant un comportement rhéofluidifiant ou rhéoépaississant en fonction des conditions expérimentales. Les indices d’écoulement et de consistance impliqués dans le modèle de Herschel-Bulkley ont été évalués selon la méthode des moindres carrés. Les résultats sont finalement validés à partir d’une base de données expérimentales issues de la littérature et les prédictions d'un modèle de réseau de neurones artificiels.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’étude des formes familiales de syndrome néphrotique (SN) ou de protéinurie glomérulaire avec lésions histologiques de hyalinose segmentaire et focale (HSF) a permis d’incriminer plus d’une vingtaine de gènes, majoritairement exprimés par le podocyte, cellule principale de la barrière de filtration glomérulaire (BFG). Parmi ces gènes, près d’une dizaine code des régulateurs du cytosquelette d’actine démontrant ainsi le rôle central de la plasticité et de l’architecture du podocyte dans le fonctionnement du filtre glomérulaire. L’ensemble de ces travaux a permis de définir une nouvelle catégorie de maladies nommées podocytopathies héréditaires. Mon projet de thèse a porté sur la caractérisation de plusieurs gènes (TTC21B, WDR73, TRIM3), dont nous avons identifié des mutations dans des cas de podocytopathies héréditaires isolées ou syndromiques. Les résultats du premier volet de ma thèse ont montré que la mutation faux sens p.P209L dans le gène TTC21B induit à l’état homozygote une nouvelle entité clinique associant à la fois une atteinte glomérulaire et une atteinte tubulaire. TTC21B code l’IFT139 (intraflagellar transport protein 139), une protéine impliquée dans le transport protéique antérograde dans le cil primaire, un organite présent à la surface de la plupart des cellules épithéliales. Ces résultats étaient inattendus car l’identification de mutations dans un gène codant une protéine ciliaire n’avait jamais été démontrée auparavant dans des cas de podocytopathies héréditaires, et surtout, il ne semblait pas exister de cil primaire à la surface des podocytes matures. Effectivement, nous avons montré que le cil primaire est présent dans les podocytes humains indifférenciés, mais disparait au cours de la différenciation. Nos résultats ont permis de comprendre l’apparente contradiction entre la survenue d’une pathologie glomérulaire relativement tardive (protéinurie et SN à l’adolescence) et l’absence de cil dans le podocyte mature. En effet, nous avons montré que la mutation p.P209L est une mutation hypomorphe qui induit des défauts mineurs dans la fonction ciliaire, alors qu’elle provoque, dans le podocyte différencié, une déstructuration importante du réseau d’actine et de microtubules du podocyte. Cette étude montre que la protéine ciliaire IFT139, par sa fonction extra-ciliaire, permet de réguler la dynamique des microtubules. Dans le deuxième volet de mon projet, en collaboration avec l’équipe de D Bonneau (Angers), nous avons identifié des mutations tronquantes dans le gène WDR73, dans deux familles non apparentées présentant un syndrome de Galloway-Mowat (SGM), pathologie de transmission autosomique récessive, très hétérogène cliniquement, associant SN et microcéphalie. Ces travaux ont permis d’identifier le premier gène impliqué dans le SGM, dans un sous-groupe de patients présentant un phénotype neurologique très homogène (microcéphalie post-natale, atrophie corticale avec atrophie cérébelleuse majeure, déficience intellectuelle très sévère), alors que l’atteinte glomérulaire est très variable. Ce gène code WDR73, une protéine à motifs WD40. Nos travaux ont montré que la protéine est exprimée dans les neurones du système nerveux central, en particulier dans les cellules de Purkinje du cervelet et dans les podocytes. Des études fonctionnelles nous ont permis de montrer que WDR73 est impliquée dans la survie cellulaire, puisqu’en son absence, une apoptose accrue est observée dans les fibroblastes de patients. De plus, elle est également nécessaire au maintien de la dynamique des microtubules dans les fibroblastes et dans les podocytes différenciés, alors qu’elle ne semble pas avoir de rôle dans la régulation de l’actine. (...) / The genetic study of familial forms of nephrotic syndrome or proteinuria with focal segmental glomerulosclerosis has permitted the identification of 30 causal genes, mainly expressed in the podocyte, which is the principal actor of the glomerular filtration barrier (GFB). Among those genes, approximately ten encode actin cytoskeleton regulators and components, thus highlighting the dramatic role of the podocyte architecture and plasticity in the function of the GFB. During the last decade, all the accumulating results, has made a new category of disease called hereditary podocytopathies. The aim of my thesis project was to characterize the effect of mutations in three candidate genes (TTC21B, WDR73, WDR73), identified by whole exome sequencing in isolated or syndromic podocytopathies. In the first part of my project, we found a homozygous missense mutation (p.P209L) in TTC21B, which encodes a ciliary gene named Intraflagellar transport protein IFT139. This protein ensures the trafficking of components from the tip to the base of the primary cilium, which is an organelle present on most mammalian epithelial cells. These results were unexpected because until now, the existence of the primary cilium was unknown. Our work demonstrates the presence of the primary cilium in the human immature podocyte that disappears once podocytes have differentiated. We also showed that IFT139 localized at the basal body and then relocalized along the complex microtubule network of differenciated cells. We showed that the hypomorphic mutation p.P209L causes minor ciliary defects in undifferentiated cells that are not responsible for the glomerular phenotype. Indeed, the glomerular lesions are rather due to drastic damage in actin and, microtubular dysregulation, found in differentiated podocytes. The second part of my thesis aimed to characterize the effects of truncating mutations identified in the WDR73 gene, found in two families. WDR73 is the first gene identified in Galloway Mowat syndrome by whole exome sequencing combined with homozygous mapping. This rare disease is defined by the association of microcephaly with nephrotic syndrome. In this study, the phenotypes of patients with WDR73 mutations are homogenous concerning neurological features, and are heterogeneous with regards to the renal defects. Thus, WDR73 mutations are responsible for a subset of particular patients affected with Galloway-Mowat syndrome. The WDR73 gene encodes WDR73, a WD-40 containing protein of unknown function. Our studies demonstrated that this protein is expressed in both neurons and podocytes in human tissues. We demonstrated that in undifferentiated cells, WDR73 is weakly expressed in the cytosol, while strong expression and relocalization to the spindle pole, microtubule asters and in the cleavage furrow occur during mitosis. Patient fibroblasts and WDR73-depleted podocytes displayed defects in nuclear morphology, which was associated with a decrease in cell survival in patient fibroblasts. Furthermore, we showed that patient fibroblasts and differentiated WDR73-depleted podocytes harbored an atypical morphology associated with a disorganized microtubule network, suggesting microtubule polymerization defects. Our functional studies demonstrated that WDR73 is crucial in both cell survival and microtubule polymerization in neurons and podocytes. The final part of my PhD work focused on the characterization of a missense mutation in the TRIM3 gene R28W identified by whole exome sequencing in a non consanguineous family with autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis. TRIM3 encodes TRIM3, an E3 ubiquitin-ligase that plays a role in transferrin endosomal recycling, and in microtubule trafficking via KIF21B, one of its known partners. Interestingly, the polymorphism V801M in ACTN4 co-segrates with the disease. Furthermore, mutations in this gene were already incriminated in autosomal dominant cases of HSF. (...)

L’étude des formes familiales de syndrome néphrotique (SN) ou de protéinurie glomérulaire avec lésions histologiques de hyalinose segmentaire et focale (HSF) a permis d’incriminer plus d’une vingtaine de gènes, majoritairement exprimés par le podocyte, cellule principale de la barrière de filtration glomérulaire (BFG). Parmi ces gènes, près d’une dizaine code des régulateurs du cytosquelette d’actine démontrant ainsi le rôle central de la plasticité et de l’architecture du podocyte dans le fonctionnement du filtre glomérulaire. L’ensemble de ces travaux a permis de définir une nouvelle catégorie de maladies nommées podocytopathies héréditaires. Mon projet de thèse a porté sur la caractérisation de plusieurs gènes (TTC21B, WDR73, TRIM3), dont nous avons identifié des mutations dans des cas de podocytopathies héréditaires isolées ou syndromiques. Les résultats du premier volet de ma thèse ont montré que la mutation faux sens p.P209L dans le gène TTC21B induit à l’état homozygote une nouvelle entité clinique associant à la fois une atteinte glomérulaire et une atteinte tubulaire. TTC21B code l’IFT139 (intraflagellar transport protein 139), une protéine impliquée dans le transport protéique antérograde dans le cil primaire, un organite présent à la surface de la plupart des cellules épithéliales. Ces résultats étaient inattendus car l’identification de mutations dans un gène codant une protéine ciliaire n’avait jamais été démontrée auparavant dans des cas de podocytopathies héréditaires, et surtout, il ne semblait pas exister de cil primaire à la surface des podocytes matures. Effectivement, nous avons montré que le cil primaire est présent dans les podocytes humains indifférenciés, mais disparait au cours de la différenciation. Nos résultats ont permis de comprendre l’apparente contradiction entre la survenue d’une pathologie glomérulaire relativement tardive (protéinurie et SN à l’adolescence) et l’absence de cil dans le podocyte mature. En effet, nous avons montré que la mutation p.P209L est une mutation hypomorphe qui induit des défauts mineurs dans la fonction ciliaire, alors qu’elle provoque, dans le podocyte différencié, une déstructuration importante du réseau d’actine et de microtubules du podocyte. Cette étude montre que la protéine ciliaire IFT139, par sa fonction extra-ciliaire, permet de réguler la dynamique des microtubules. Dans le deuxième volet de mon projet, en collaboration avec l’équipe de D Bonneau (Angers), nous avons identifié des mutations tronquantes dans le gène WDR73, dans deux familles non apparentées présentant un syndrome de Galloway-Mowat (SGM), pathologie de transmission autosomique récessive, très hétérogène cliniquement, associant SN et microcéphalie. Ces travaux ont permis d’identifier le premier gène impliqué dans le SGM, dans un sous-groupe de patients présentant un phénotype neurologique très homogène (microcéphalie post-natale, atrophie corticale avec atrophie cérébelleuse majeure, déficience intellectuelle très sévère), alors que l’atteinte glomérulaire est très variable. Ce gène code WDR73, une protéine à motifs WD40. Nos travaux ont montré que la protéine est exprimée dans les neurones du système nerveux central, en particulier dans les cellules de Purkinje du cervelet et dans les podocytes. Des études fonctionnelles nous ont permis de montrer que WDR73 est impliquée dans la survie cellulaire, puisqu’en son absence, une apoptose accrue est observée dans les fibroblastes de patients. De plus, elle est également nécessaire au maintien de la dynamique des microtubules dans les fibroblastes et dans les podocytes différenciés, alors qu’elle ne semble pas avoir de rôle dans la régulation de l’actine. (...) / The genetic study of familial forms of nephrotic syndrome or proteinuria with focal segmental glomerulosclerosis has permitted the identification of 30 causal genes, mainly expressed in the podocyte, which is the principal actor of the glomerular filtration barrier (GFB). Among those genes, approximately ten encode actin cytoskeleton regulators and components, thus highlighting the dramatic role of the podocyte architecture and plasticity in the function of the GFB. During the last decade, all the accumulating results, has made a new category of disease called hereditary podocytopathies. The aim of my thesis project was to characterize the effect of mutations in three candidate genes (TTC21B, WDR73, WDR73), identified by whole exome sequencing in isolated or syndromic podocytopathies. In the first part of my project, we found a homozygous missense mutation (p.P209L) in TTC21B, which encodes a ciliary gene named Intraflagellar transport protein IFT139. This protein ensures the trafficking of components from the tip to the base of the primary cilium, which is an organelle present on most mammalian epithelial cells. These results were unexpected because until now, the existence of the primary cilium was unknown. Our work demonstrates the presence of the primary cilium in the human immature podocyte that disappears once podocytes have differentiated. We also showed that IFT139 localized at the basal body and then relocalized along the complex microtubule network of differenciated cells. We showed that the hypomorphic mutation p.P209L causes minor ciliary defects in undifferentiated cells that are not responsible for the glomerular phenotype. Indeed, the glomerular lesions are rather due to drastic damage in actin and, microtubular dysregulation, found in differentiated podocytes. The second part of my thesis aimed to characterize the effects of truncating mutations identified in the WDR73 gene, found in two families. WDR73 is the first gene identified in Galloway Mowat syndrome by whole exome sequencing combined with homozygous mapping. This rare disease is defined by the association of microcephaly with nephrotic syndrome. In this study, the phenotypes of patients with WDR73 mutations are homogenous concerning neurological features, and are heterogeneous with regards to the renal defects. Thus, WDR73 mutations are responsible for a subset of particular patients affected with Galloway-Mowat syndrome. The WDR73 gene encodes WDR73, a WD-40 containing protein of unknown function. Our studies demonstrated that this protein is expressed in both neurons and podocytes in human tissues. We demonstrated that in undifferentiated cells, WDR73 is weakly expressed in the cytosol, while strong expression and relocalization to the spindle pole, microtubule asters and in the cleavage furrow occur during mitosis. Patient fibroblasts and WDR73-depleted podocytes displayed defects in nuclear morphology, which was associated with a decrease in cell survival in patient fibroblasts. Furthermore, we showed that patient fibroblasts and differentiated WDR73-depleted podocytes harbored an atypical morphology associated with a disorganized microtubule network, suggesting microtubule polymerization defects. Our functional studies demonstrated that WDR73 is crucial in both cell survival and microtubule polymerization in neurons and podocytes. The final part of my PhD work focused on the characterization of a missense mutation in the TRIM3 gene R28W identified by whole exome sequencing in a non consanguineous family with autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis. TRIM3 encodes TRIM3, an E3 ubiquitin-ligase that plays a role in transferrin endosomal recycling, and in microtubule trafficking via KIF21B, one of its known partners. Interestingly, the polymorphism V801M in ACTN4 co-segrates with the disease. Furthermore, mutations in this gene were already incriminated in autosomal dominant cases of HSF. (...)

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.