Introdução: A cefaleia do tipo tensional crônica (CTTC) é caracterizada por dor de cabeça quase diária e sensibilização central. A acupuntura tem sido estudada no tratamento de diversos tipos de cefaleia, porém os resultados são controversos e apenas sugerem maior eficácia em relação ao placebo. A eletroacupuntura (EA) modula algumas das funções do sistema nervoso central (SNC), podendo modificar a neuroplasticidade. A plasticidade do SNC pode ser rastreada através dos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), um mediador de neuroplasticidade. Objetivo: Este estudo testou a hipótese de que a analgesia pela EA na CTTC estaria relacionada à neuroplasticidade, avaliada através dos níveis séricos de BDNF. Métodos: Foram recrutadas mulheres, com idades entre 18-60 anos, portadoras de CTTC, para um ensaio clinico randomizado, cegado, controlado por placebo-sham. Foram aplicadas 10 sessões de EA, durante 30 minutos (2- 10 Hz, com intensidade conforme a tolerância) na cervical e áreas autonômicas, duas vezes por semana, que foram comparadas com placebosham. Os períodos de tratamento foram separados por duas semanas de intervalo. Avaliou-se dor (através de escala análoga visual (VAS) de 10 cm) e níveis séricos de BDNF como desfechos primários. Resultados: Trinta e quatro pacientes foram randomizadas e vinte e nove completaram o protocolo. Os escores da VAS foram menores durante o tratamento com EA, do que no tratamento com placebo-sham. (2.38±1.77, 3.02±2.49 respectivamente, P=0.005). Os escores de dor variaram conforme a sequência de intervenção, demonstrando efeito de carreamento (P<0.05). Utilizando regressão múltipla, os níveis séricos de BDNF foram ajustados para a escala de depressão de Hamilton e VAS (r-squared= 0.07, standard β coefficients= -0.2, -0.14, respectivamente). Ao final do período da primeira intervenção os valores de BDNF ajustados, foram maiores no grupo EA, (29.31±3.24, 27.53±2.94 ng/mL) a magnitude de efeito mensurada pela diferença na media padronizada expressou um efeito moderado (Cohen´s d= 0.55). Conclusão: A analgesia produzida pela EA pode estar relacionada à neuroplasticidade, avaliada através do BDNF ajustado para dor e depressão. A modulação pela EA na dor e BDNF depende da condição do SNC, uma vez que está relacionada à depressão e depende do momento da aplicação da intervenção. / Background: Chronic tension-type headache (CTTH) is characterized by almost daily headaches and central sensitization. Electroacupunture (EA) is effective for this condition and modules some central nervous system (CNS) functions. CNS plasticity could be tracked in serum using the brain derived neurotrophic factor (BDNF), a neuroplasticity mediator. Objective: We tested the hypothesis that EA analgesia in CTTH would be related to neuroplasticity indexed by the BDNF. Patients and methods: We enrolled females aging 18-60 with CTTH in a randomized, blinded, placebo-controlled crossover trial, comparing ten EA sessions applied during 30 minutes (2-10 Hz, intensity by tolerance) in cervical and autonomic areas twice per week, vs. placebo-sham (PS). Treatment periods were separated by two washout weeks. Pain on the 10 cm visual analog scale (VAS) and serum BDNF were assessed as primary outcomes. Results: Thirty-four subjects underwent randomization, twenty-nine completed the protocol. VAS during EA period was lower than during PS (2.38±1.77, 3.02±2.49 respectively, P=0.005). VAS differed according to intervention sequence demonstrating carry-over effect (P<0.05). Using multiple regression serum BDNF was adjusted for the Hamilton depression rating scale (HDRS) and VAS (r-squared=0.07, standard β coefficients=-0.2, -0.14, respectively; omnibus-test P<0.001). At the end of the first intervention period the adjusted BDNF was higher in the EA cohort (29.31±3.24, 27.53±2.94 ng/mL, Cohen´s d= 0.55). Conclusion: EA analgesia may relate to neuroplasticity indexed by the adjusted BDNF. EA modulation on pain and BDNF depends on the situation of the CNS, as is related to depression and depends on the timing of the intervention.

Os objetivos principais desta tese foram avaliar parâmetros bioquímicos gliais, inflamatórios e comportamentais em pacientes com lesão medular (LM) submetidos a um protocolo de dança, e em ratos submetidos aos protocolos de exercício voluntário e forçado. Para tanto, foram realizados 4 experimentos. No primeiro, os ratos foram submetidos a 4 semanas de exercício moderado em esteira ergométrica (20 min por dia). No segundo, os animais foram submetidos à 4 semanas de exercício voluntário em rodas de correr (12 horas por dia). No terceiro experimento, os ratos foram expostos à esteira ergométrica durante 2 semanas (20 min/dia) e, após o último treino, receberam uma injeção intraperitoneal de LPS. Neste último, a memória e aprendizagem dos animais foram investigadas. Ao término do período de exercício, ou após a injeção de LPS, as análises bioquímicas do hipocampo foram realizadas. O quarto experimento foi realizado com indivíduos com LM que foram submetidos a 4 semanas de dança. Análises sorológicas e comportamentais foram efetuadas. Os resultados mostraram que o exercício forçado promoveu o aumento da glutamina sintetase (GS) e diminuição de proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e óxido nítrico (NO) no hipocampo, além de aumentar os níveis de corticosterona, o que pode estar mediando os efeitos do exercício sobre os astrócitos. O exercício voluntário induziu o aumento da GS e BDNF. A aplicação de LPS promoveu aumento dos níveis de TNF-α no hipocampo dos animais, o que coincidiu com o aumento dos níveis de S100B no fluído cerebrospinal. Os indivíduos com LM submetidos à dança apresentaram melhora significativa nos escores da Medida de Independência Funcional, Índice de Barthel, Escala de Berg e Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão, e aumento dos níveis sorológicos de BDNF. A dança não teve efeito sobre os parâmetros gliais, metabólicos e inflamatórios periféricos. Estes resultados sugerem que diferentes tipos de exercício físico exercem diferentes efeitos sobre os astrócitos hipocampais, o que pode interferir na indicação de um ou outro dependendo do objetivo a ser alcançado. O exercício em esteira pode ser uma atividade indicada para prevenção de doenças que envolvem neuroinflamação, e a dança pode ser uma intervenção terapêutica eficaz para reabilitação de indivíduos com lesão medular uma vez que contribui para melhora física e psicológica desta população. Tomados juntos, os resultados desta Tese ressaltam a importância da prática de exercício físico para o metabolismo neural, e a relevância de estudar os astrócitos para compreensão dos mecanismos envolvidos no efeito do exercício físico no SNC. / The main aim of this Thesis was to evaluate the biochemical glial, inflammatory and behavioral parameters, in patient with spinal cord injury (SCI) submitted to a protocol of dance, and in rats submitted to voluntary and forced exercise. Four experiments were made. In the 1st, the rats were submitted to 4 weeks of moderate exercise on treadmill (20 min per day). In the 2nd, the animals were submitted to 4 weeks of voluntary exercise on wheel running (12 hours per day). In the 3rd experiment, the rats were exposed to treadmill during 2 weeks (20 min per day) and, after the last session, they received intraperitoneal injection of LPS. In this last experiment, the memory and learning were investigated. At the finish of the exercise period, or after the LPS injection, the biochemical analysis of the hippocampus was realized. The 4th experiment was realized with individuals with spinal cord injury that were submitted to 4 weeks of dance practice. Behavioral and serological analyses were performed. Data show that treadmill running increased glutamine synthetase (GS) activity and decreased hippocampal glial fibrillary acidic protein (GFAP) and nitric oxide (NO) , as well as increased corticosterone level, that can mediate the effects of the exercise on astrocytes. The voluntary exercise increased GS and BDNF. The LPS administration increased hippocampal TNF-α level in rats concomitantly with the increase in the S100B levels in cerebrospinal fluid. The individuals with spinal cord injury submitted to dance showed a significant improve in the scores of Functional Independency Measure, Barthel Index, Berg Scale and Ansiety and Depression Hospitalar Scale, and a increase in the serologic levels of BDNF. The dance had no effect on glial, metabolic and inflammatory parameters. These results suggest that different types of exercise exert different effects on hippocampal astrocytes, which may interfere with the appointment of one or the other depending on the objective to be achieved. The treadmill exercise can be a good strategy in the prevention of neuroinflammatory diseases, and dance can be an effective therapeutic intervention for rehabilitation of individuals with SCI as it helps to improve physical and psychological conditions in this population. Taken together, the present data highlight the importance of physical exercise for neural functions, and the relevance of studying astrocytes to understand the mechanisms involved in the effect of exercise on CNS.

Orientador: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-15T19:14:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Emirandetti_Amanda_D.pdf: 10405230 bytes, checksum: 86b2578427126b457b8a4ebeac01a1f5 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Após uma lesão de um nervo periférico, astrócitos e microglia tornam-se reativos, desencadeando a chamada gliose reativa. Adicionalmente, uma porcentagem significativa dos botões sinápticos em íntima relação com os motoneurônios é eliminada, sendo este mecanismo associado à ação de fagocitose das células gliais. Recentemente, a expressão de MHC I (complexo de histocompatibilidade principal classe I) tem sido relacionada com a plasticidade das sinapses e com o processo de regeneração axonal subseqüente à transecção do nervo isquiático, sendo a manipulação da expressão dessa molécula um possível alvo terapêutico. Por sua vez, a óxido nítrico sintase induzível (iNOS), parece estar envolvida com eventos pró- e anti-apoptóticos e com processos de plasticidade das sinapses após lesão do nervo periférico. Embora alguns trabalhos tenham sugerido a participação do MHC classe I nos processos de plasticidade sináptica após a lesão do Sistema Nervoso (SN), as suas funções bem como os mecanismos moleculares que estão envolvidos nesses processos permanecem obscuros. Portanto, os objetivos principais deste trabalho foram identificar a importância relativa de distintas moléculas de MHC classe I clássico (Ia) e não clássico (Ib) na reatividade astroglial e microglial após a axotomia periférica, bem como avaliar o envolvimento da iNOS em tais processos e no grau de eliminação das sinapses. Para tais fins, foram utilizados camundongos knockout para transportador associado com a apresentação de antígeno - 1 (TAP-1), microglobulina-p2 (mp2) genes K e D do MHC I (H2-Kb / Db), iNOS e camundongos controle C57BL/6J. Os animais que foram submetidos à transecção do nervo isquiático foram processados para imunohistoquímica, histoquímica, western blotting e microscopia eletrônica de transmissão (estudo in vivo). Camundongos neonatos foram utilizados para o cultivo de astrócitos (estudo in vitro). Os resultados indicam que a ausência de complexo principal de histocompatibilidade I não clássico (MHC Ib) pode influenciar o grau de reação astroglial e microglial uma e três semanas após a axotomia periférica. Ainda, animais deficientes em iNOS apresentaram menor capacidade de expressão de complexo principal de histocompatibilidade I clássico (MHC Ia) por células da microglia uma semana após a lesão. A análise quantitativa da microscopia eletrônica indica maior retração das sinapses em animais knockout para iNOS quando comparados com a linhagem selvagem C57BL/6J. O conjunto dos resultados obtidos sugere que a gliose reativa é influenciada pela expressão de MHC I não clássico e que a iNOS pode participar de mecanismos de apresentação da forma clássica na superfície celular microglial, aumentando assim a retração sináptica e contribuindo para a resposta regenerativa neuronal após a axotomia periférica. / Abstract: Following a peripheral nerve injury, microglial and astrocytic cells become reactive, triggering the so called 'reactive gliosis'. Also, a significant percentage of the synaptic buttons to the motoneurons is eliminated and such process can be associated to the activation of glial cells. Recently, major histocompatibility complex class I (MHC I) expression has been related to the synaptic plasticity and axonal regeneration process that follows sciatic nerve transection. In this sense, the modulation of MHC I expression can be, in the future, used as a therapeutic approach in several diseases and also after trauma of the nervous system. Similarly to the MHC I, inducible nitric oxide synthase (iNOS) can be involved in the synaptic plasticity process after nerve lesion. The objectives of this work were to investigate the relative importance of MHC I expression (classical / Ia and non-classical / Ib MHC I) on the microglial and astroglial reaction after axotomy and to evaluate iNOS involvement in such process and on the degree of synaptic stripping. For this purpose, knockout mice for transporter associated with antigen processing (TAP-1), P2- microglobulin (mp^) , K and D MHC I genes (H2-Kb / Db), iNOS and wild type C57BL/6J strains were subjected to unilateral sciatic nerve transection and specimens were processed for immunohistochemistry, histochemistry, Western blotting and transmission electron microscopy (in vivo study). Astrocytes from newborn mice were also investigated in primary cell cultures (in vitro study). The results indicate that nonclassical class I major histocompatibility (MHC Ib) absence may influence the microglial and astroglial reaction one and three weeks after axotomy. Also, iNOS deficient mice presented milder classical class I major histocompatibility (MHC Ia) expression by microglia one week after lesion than C57BL/6J. Quantitative transmission electron microscopy (TEM) analysis indicates greater number of synaptic elimination in the iNOS knockout mice as compared to the wild type. Overall, the present results suggest that reactive gliosis is influenced by non-classical MHC Ia expression and iNOS molecules might participate on microglial cell surface presentation of MHC I, therefore contributing to synaptic detachment and the regenerative response after axotomy. / Doutorado / Anatomia / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric illness with a consistent genetic influence, involving complex interactions between numerous genes and environmental factors. Immediate early genes (IEGs) are activated in the brain in response to environmental stimuli, such as stress. The potential to translate environmental stimuli into long-term changes in brain has led to increased interest in a potential role for these genes influencing risk for psychiatric disorders. Our recent finding using network-based approach has shown that the regulatory unit of early growth response gene 3 (EGR3) of IEGs family was robustly repressed in postmortem prefrontal cortex of BD patients. As a central transcription factor, EGR3 regulates an array of target genes that mediate critical neurobiological processes such as synaptic plasticity, memory and cognition. Considering that EGR3 expression is induced by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) that has been consistently related to BD pathophysiology, we suggest a link between BDNF and EGR3 and their potential role in BD. A growing body of data from our group and others has shown that peripheral BDNF levels are reduced during mood episodes and also with illness progression. In this same vein, BDNF has been proposed as an important growth factor in the impaired cellular resilience related to BD. Taken together with the fact that EGR3 regulates the expression of the neurotrophin receptor p75NTR and may also indirectly induce BDNF expression, here we propose a feed-forward gene regulatory network involving EGR3 and BDNF and its potential role in BD.

L'objectif principal de cette thèse est d'étudier les mécanismes sous-jacents de la transition entre le traitement visuel conscient et inconscient. Il est maintenant largement accepté dans le domaine de la psychologie cognitive qu'au moins certains processus peuvent se dérouler de manière inconsciente. La perception visuelle est le champ le plus étudié à ce sujet. Bien que nous ayons l'impression d’avoir une vision complète, détaillée et continue du monde extérieur, il a été démontré que certaines parties de ce flux visuel ne sont pas consciemment perçues, par exemple en raison du fait qu'elles ont été présentées très rapidement ou en raison du fait que notre attention avait été détournée par un autre stimulus.<p><p>Le problème majeur dans l'étude scientifique de ces perceptions (in)conscientes, est que l'on doit se baser sur des mesures subjectives. En effet, seul l’observateur lui-même est capable de rapporter son expérience visuelle, et ce qu’il perçoit ne peut jamais être vérifié de manière objective par l'expérimentateur. En d'autres termes, il n'y a pas de variable directement mesurable de la conscience perceptuelle, ce qui force les expérimentateurs à utiliser des données observables objectivement (des données « à la troisième personne »). Se baser sur les rapports introspectifs est difficile car il s’agit d’une information qualitative et qui n’est pas fiable en raison de son caractère subjectif. Par conséquent, il a longtemps été considéré comme impossible d'étudier scientifiquement la conscience. Cependant, de nombreux développements, tant dans la pensée que dans les avancées méthodologiques, ont contribué à l'étude de la conscience en psychologie expérimentale.<p><p>Descartes [17], en introduisant une distinction entre le corps et l'esprit, a paradoxalement rendu possible l'étude scientifique du cerveau, celui-ci étant considéré comme faisant partie du corps. Cependant, la pensée (consciente) était considérée comme faisant partie de l'esprit, un substrat non-physique dont l’étude scientifique est impossible. C'est la principale raison pour laquelle, pendant longtemps, la conscience a été un sujet réservé exclusivement à la réflexion philosophique. Ce n'est qu’au cours du 19ème siècle que les premiers psychologues expérimentaux ont fait valoir l’idée selon laquelle les processus psychologiques pourraient être mesurés, et que la psychologie est devenue une discipline scientifique. Toutefois, au cours du 20ème siècle, les comportementalistes évitent la «conscience». Le comportement observable était alors considéré comme fournissant des données précieuses et étudier la conscience faisait appel à des méthodes introspectives considérées comme non fiables. Cependant, plus tard, les développements scientifiques ont radicalement changé cette idée. Par exemple, le gestaltisme a montré dans les illusions visuelles, que la conscience subjective est une variable qui peut être manipulée. De plus, la théorie de l'information [20,21] a proposé une métaphore du cerveau humain comme un système de traitement de l'information par analogie à un système informatique. Des expériences sur la "mémoire de travail" étaient alors très semblables à ce que nous appellerions aujourd’hui des études sur la conscience. En outre, certaines expériences ont démontré un traitement inconscient (par exemple, Marcel [3]) et la théorie de Détection du Signal [26] a fourni un moyen de quantifier les rapports de conscience. Enfin, des études de neuro-imagerie ont révélé que le traitement de l'information inconscient est accompagné par des processus cérébraux observables et démontre ainsi que les mécanismes neuronaux sous-jacents de traitement de l'information inconscient dans le cerveau peuvent être comparés à des mécanismes observés dans le traitement conscient. Cette approche à aujourd’hui mis à jour de nombreux candidats pour ce que l’on appelle le « corrélat neuronal de la conscience » (le «Neural Correlate of Consciousness» [6,29]).<p>En résumé, ces développements récents ont stimulé l’investigation expérimentale ainsi que de la pensée théorique sur la conscience. Il existe aujourd’hui de nombreuses théories de la conscience. Certaines sont inspirées de la philosophie et d'autres sont d’avantage basées sur l’analyse des mécanismes neuronaux sous-jacents. Dans l'introduction de cette thèse, nous ne discutons que les théories qui forment la base pour la construction de nos études. Nous empruntons la taxonomie de Block [34] pour organiser la multitude de théories. Nous survolons rapidement les théories biologiques, les théories du type « Espace de travail global » (Global Workspace Theory), et les théories d'ordre supérieur.<p>Dans la perspective biologique, la conscience est définie par un état biologique du cerveau. Lamme [38], par exemple, suggère que le traitement récurrent dans le cerveau est l'élément déterminant des processus conscients. Si le traitement est limité aux connexions « feedforward », il peut influencer le traitement mais n'est pas considéré comme conscient. Si des connexions récurrentes sont impliquées dans le flux de traitement, le traitement est défini comme une perception consciente. Même si ce traitement récurrent est très local (par exemple limité au cortex visuel), les participants sont considérés comme étant conscients du stimulus. Selon Lamme [38], cette définition de la conscience s'applique même lorsque les sujets nient faire l’expérience consciente du stimulus. Il s’agit d’une théorie très controversée, car elle définit la conscience en fonction d'un mécanisme neuronal et ne laisse aucune place aux rapports subjectifs.<p>La théorie de l’espace de travail global (GWT), par contre, met l’accent sur l’importance des rapports subjectifs. Dans cette théorie, la conscience est expliquée par la métaphore du théâtre [54]. Une représentation théâtrale combine des événements qui ont lieu sur scène en présence d’un public, tout comme la conscience implique des informations limitées qui rendent possibles l'accès à un grand nombre de sources inconscientes de la connaissance» [358]. Dehaene et ses collègues [55,61,334] ont étendu cette idée et ont proposé que la signature neuronale de cet espace de travail est une ignition brusque d’activation généralisée du cortex pariéto-frontal. En outre, ils distinguent quatre niveaux de conscience, basés sur deux dimensions: la force des stimuli (bottom-up) et l’attention (top-down). Si les deux dimensions sont élevées, un stimulus est consciemment traité. Si une seule de ces dimensions est élevée, le stimulus est traité inconsciemment (subliminal ou préconscient). Si les deux dimensions sont faibles, les stimuli n’ont (presque) aucun effet sur le traitement. Seulement dans le cas du traitement conscient, il y a donc activation qui s’étend à la région pariéto-frontale, c’est-à-dire l'espace de travail.<p>Dans une troisième théorie, « higher-order thought theory » (HOT) [69,70], inspirée de la philosophie, l'intuition est suivi que la conscience exige une pensée à l'effet que nous sommes dans un état d’avoir une certaine perception. Par exemple, lorsque je dis que j’ai une perception consciente de la couleur rouge, je veux dire que je pense à moi étant dans un état de percevoir rouge. En général, selon cette théorie, les états de conscience sont des états mentaux dont nous sommes conscients. Cette théorie traite donc particulièrement de l'aspect phénoménal de la conscience (c’est-à-dire ce que c'est que d'être dans un état de conscience).<p>Ces deux derniers types de théories ont considérablement contribué à l’élaboration de la thèse de la plasticité radicale [7,93]. Cette dernière constitue le point de départ des études dans la présente thèse de doctorat. Elle sera donc largement décrite tout au long de ce travail de thèse.<p>La thèse de la plasticité radicale [7,93] est une vue dynamique sur la conscience, en précisant que le cerveau s'adapte en continu à travers l'apprentissage de ses propres signaux internes en les re-décrivant. Ce processus de rediscription correspond à la formation de méta-représentations de la théorie de la pensée d'ordre supérieur. La combinaison de plusieurs de ces méta-représentations augmente la disponibilité de la conscience et correspond à une diffusion globale dans la théorie de l'espace de travail global.<p>En outre, la thèse de la plasticité radicale [7,93] stipule que la disponibilité de la conscience dépend de la qualité de la représentation, qui à son tour, dépend de trois dimensions: la force, la distinctivité et la stabilité. Une représentation solide, stable et distincte est plus susceptible d'être disponible pour le traitement conscient. Par exemple, l'augmentation de la durée de la présentation d'un stimulus (la force) augmente la qualité de la représentation de ce stimulus et augmente donc la disponibilité à la conscience.<p>Enfin, la relation entre la qualité de la représentation et la disponibilité à la conscience n'est pas une relation une-à-une, mais évolue en trois phases: la phase de cognition implicite, la phase de la cognition explicite et la phase d'automaticité.<p>Tout d'abord, au stade de la cognition implicite, il concerne une expérience phénoménale très vague. Le contrôle intentionnel et la conscience d'accès sont faibles, ce qui implique qu’on ne peut pas contrôler l'effet d'un stimulus sur le comportement et qu’on ne peut pas verbaliser l'identité du stimulus. Il s’agit de l'étape du traitement inconscient. Par exemple, dans les expériences d'apprentissage de grammaires artificielles [94], les participants sont exposés à des chaînes de lettres ou de mots qui suivent des règles complexes. Après une phase d’exposition, les participants doivent indiquer si de nouvelles chaînes obéissent à ces règles ou non, ce qui indique qu'ils ont appris le matériel avec succès. Toutefois, ils ne sont pas capables de verbaliser ces règles. Cela suggère qu'ils ont appris le matériel de manière inconsciente, ou du moins implicite. Dans un paradigme lié, l'apprentissage de séquences [102], il a en outre observé que les participants ne pouvaient pas inhiber l’utilisation d’une séquence difficile qui a été appris au cours du temps. En d'autres termes, ils ne peuvent pas contrôler l'information acquise et en plus de cela, ils ne pouvaient pas le rapporter. Pourtant, l'information a été traitée, comme démontré par des temps de réaction plus rapides lorsque le matériel suit la séquence que lorsqu’il suit une séquence aléatoire. Cela suggère encore une fois que l'apprentissage inconscient est possible. La recherche sur le conditionnement (par exemple, [109,113,118]) révèle également des effets inconscients. Même lorsque les participants ne sont pas conscients de l'association entre deux stimuli ou entre un stimulus et une réponse, leur comportement est influencé par l'association. Cependant, ce domaine de recherche est moins contingent sur les résultats obtenus et d’autres chercheurs critiquent [129] les mesures de conscience utilisées dans ces paradigmes. Un troisième axe de recherche pertinent concerne des paradigmes d'amorçage subliminal. Dans un paradigme d'amorçage subliminal, les stimuli sont présentés pour une très courte durée et ensuite masqués (c’est-à-dire les amorces). Cela les rend invisibles et ils ne sont donc pas traités consciemment. Elles sont cependant traitées inconsciemment, ce qui est démontré par l'effet qu'ils exercent sur le comportement des stimuli ultérieurs (c’est-à-dire les cibles). Beaucoup de ces effets ont été observés, même au niveau des influences sémantiques [135,136,137]. Par exemple, si le mot "médecin" présenté de manière subliminale est suivi par un mot sémantiquement lié tel qu’«infirmière», les participants réagissent plus vite que lorsqu’il est suivi par un mot sans rapport, tel qu’«arbre». En somme, plusieurs paradigmes ont examiné la possibilité que le traitement inconscient (ou implicite) est possible. Dans ces paradigmes, le traitement inconscient est souvent comparé au traitement conscient (ou traitement explicite), qui est la deuxième étape dans notre cadre de la qualité de représentation.<p>Dans la deuxième étape, les représentations ont accumulé une qualité suffisante pour être à la disposition de l'accès conscient. Ce sont ces contenus, dont nous sommes conscients, par exemple lorsque nous effectuons une multiplication difficile. Elle concerne principalement l'attention lors de tâches exigeantes et le stade est caractérisé par un contrôle flexible. Parce que la conscience est généralement considérée comme le mode par défaut dans lequel nous nous trouvons, les études décrivent souvent cette étape par opposition avec la précédente, le stade inconscient [2]. En effet, de nombreuses différences ont été observées entre le traitement conscient et inconscient. Ces différences indiquent que la conscience est nécessaire pour le control adaptative [1], pour tenir compte du contexte [176], pour enchaîner les opérations mentales [173], pour l’inhibition [167], Au contraire, d'autres expériences démontrent que certains de ces processus ne se limitent pas au traitement conscient. Par exemple, des indices no-go présentés de manière subliminale pourraient induire de l’inhibition [181]. Il est donc loin d'être clair si on peut dire que la fonction de la conscience est d'offrir un contrôle souple et du comportement adaptatif. Ces incohérences nous amènent à supposer que le flux entre les étapes est graduel. Pour cette raison, dans nos études, nous avons manipulé graduellement les variables indépendantes .<p>Enfin, la troisième étape de l'automaticité est caractérisée par un comportement bien formé, par exemple comme jouer du piano chez les pianistes experts. La recherche sur les effets de l'expertise démontre que le traitement est en effet très différent pour les experts que pour les novices. Par exemple, la catégorisation au niveau sous-ordonné (par exemple, Bulldog, Schnauzer, ) est plus difficile que la catégorisation à un niveau de base (par exemple, chien contre chat). Chez les experts en races de chiens, ces performances de catégorisation peuvent atteindre le même niveau [191,192]. Nous défendons l’idée selon laquelle la fonction de l'expertise est de rendre automatique le traitement des objets d ‘expertise. Dans l'exemple, l'expert en races de chiens peut catégoriser automatiquement les différentes sortes de chiens. Au stade de l'automaticité, les représentations sont très disponibles pour l'action, ce qui se traduit par de bonnes performances. D'autre part, le contrôle est faible, en raison du caractère balistique de ces processus [224]. Une fois lancés, ils ne peuvent pas – ou difficilement - être arrêtés. En outre, ces processus peuvent éventuellement être disponibles à la conscience phénoménale. En effet, la fonction de ces processus automatiques est l’efficacité. Ils ne nécessitent pas d'attention, et peuvent ainsi se concentrer ailleurs. Normalement, ces processus ne sont donc pas conscients à mesure qu'ils progressent, mais attirer l'attention sur ces processus peut les rendre disponibles. Par exemple, lorsque vous conduisez une voiture, on n'est généralement pas conscient des mouvements d’embrayage, mais on pourrait se concentrer sur ces derniers en cas de besoin. Ainsi, les processus automatiques ne sont pas nécessairement des processus inconscients. Au contraire, la conscience y est facultative.<p>La transition entre les trois stades qui ont été décrits doit être considérée comme une transition progressive. Surtout, cette transition dépend de la qualité des représentations. Dans les études dans cette thèse de doctorat, nous avons manipulé la qualité de la représentation afin d'explorer la transition entre la phase inconsciente (implicite) et le stade conscient (explicite). Ces manipulations sont supposés influencer la qualité de la représentation en deux directions: bottom-up et top-down.<p>Nous avons défini les facteurs bottom-up comme des facteurs propres à la stimulation externe, tandis que les facteurs top-down sont propres au cerveau des sujets. Ceci est cohérent avec la définition de l' « input » et « priors » (des connaissances à priori), dans le cadre de l'inférence bayésienne [228,229]. Les dimensions de la qualité de la représentation (la force, la stabilité et le caractère distinctif) peuvent ainsi être manipulés par des facteurs bottom-up et top-down. <p>Nous présentons cinq études dans cette thèse qui étudient l'influence de ces facteurs bottom-up et top-down dans un paradigme de la perception subliminale. De nombreuses études ont porté sur un facteur particulier bottom-up: la force du stimulus. Par exemple, dans l’étude de Del Cul et al. [231], l'augmentation de l'intervalle de temps entre un stimulus et le masque subséquent, provoquait une augmentation de l’accès à la conscience, qui suivait une fonction sigmoïde. Cependant, la forme exacte de la courbe est un sujet de débat: certains la considèrent comme un phénomène de tout-ou-rien [60,231], tandis que d'autres la considèrent plutôt comme un continuum [7,233].<p>Dans l'étude 1, nous avons exploré la forme de ces courbes en faisant varier la durée des amorces dans un paradigme d'amorçage subliminal. Tout d'abord, plusieurs blocs d'amorçage ont été présentés aux participants dans lesquels la durée de l’amorce a augmenté dans chaque bloc. Au cours de cette tâche, les participants devaient classer les cibles et n'ont pas été informés de la présence des amorces. Ensuite, nous avons mesuré la conscience de l’amorce au moyen de la même quantité de blocs avec les mêmes durées premiers croissants. Cette fois-ci, les participants ont été informés de la présence des amorces et ont été invités à les classer. Ceci est un test de conscience objectif typique, basée sur la mesure « d prime » (d’) de Signal théorie de détection [26]. Cette étude nous a permis d'explorer la dynamique de la perception inconsciente et consciente en fonction de la durée de l’amorce.<p><p>Comme prévu, nous avons observé une augmentation des effets d'amorçage et de conscience en fonction de la durée d’amorce. Les formes des courbes étaient plutôt concave pour les effets d'amorçage et sigmoïde pour la conscience. Cela indique que les mécanismes sous-jacents de l'amorçage et de la conscience sont au moins en partie dissociables. En outre, les courbes des effets d'amorçage différaient significativement de zéro pendant une durée de l ‘amorce plus courte que les courbes de conscience. Cela confirme l'existence d'effets d'amorçage inconscients, qui ont déjà été démontrés dans la littérature [3,133,148]. Cependant, nous avons observé que ces effets d'amorçage inconscients ne se sont produites qu’à des durées cruciales de l’amorce, ce qui indique que ces effets inconscients sont difficiles à observer si la durée l’amorce n'est pas manipulée avec soin. Enfin, le test de conscience a indiqué que les réponses à ce dernier étaient influencées par l'identité de la cible, en dépit de l'instruction de l’ignorer. Cela amène à s'interroger sur la validité de ces tests de conscience objectives dans l'étude 2.<p><p>Dans l'étude 2, nous avons à nouveau utilisé un paradigme d'amorçage subliminal et exploré les effets d'amorçage et de conscience. Cependant, cette fois le but de l'étude était d'examiner plusieurs facteurs qui pourraient influer la mesure de la conscience, afin de tester la validité de cette mesure. Par conséquent, nous avons présenté plusieurs tests de conscience légèrement différents aux participants. Nous avons manipulé trois facteurs. Tout d'abord, nous avons examiné s’il y avait une influence de la présentation de la cible sur la conscience des amorces. Lors de ce mesure de conscience, nous avons présenté une cible qui pouvait être soit directionnelle, soit neutre. Nous avons supposé que la cible directionnelle nuirait à la visibilité des amorces par rapport à la présentation d'une cible neutre, puisque la cible directionnelle pourrait interférer avec le traitement de l’amorce. Afin de tester autre facteur susceptible d’influer sur la mesure de la conscience, nous avons introduit un retard entre la cible et la réponse. Nous avons supposé que cela augmenterait la conscience, car il faut du temps pour prendre conscience d'un stimulus. Enfin, un troisième facteur a été testé en manipulant l’attention top-down. Ici, dans une condition, l'attention pouvait être entièrement attribuée à l'amorce, alors que dans une autre condition, l’attention était partagée entre l’amorce et la cible. Nous avons supposé qu'une attention accrue devrait conduire à une conscience accrue des amorces.<p><p>Les trois hypothèses ont été confirmées: une cible neutre, l’attention focalisée et un retard entre la cible et la réponse ont tous trois eu pour effet d’augmenter la conscience. Cela implique que l’utilisation du d’entant mesure, souvent utilisée dans la recherche de la conscience, peut être une sous- ou une surestimation de la prise de conscience réelle. Cette situation est problématique, surtout dans le cas de sous-estimation, parce que les effets inconscients sur le comportement pourraient être attribués à un traitement conscient minime. Par conséquent, nous avons utilisé une mesure subjective de la conscience dans les études suivantes. Nous avons choisi d'utiliser une échelle PAS (Perceptual Awareness Scale) [246], ce qui remet en question la visibilité phénoménale de stimuli. Les participants devaient évaluer cette visibilité sur une échelle de 4 points, notamment: 1) aucune expérience, 2) bref aperçu, 3) une expérience presque clair et 4) expérience claire du stimulus. Toutefois, d'autres questions peuvent être posées sur des mesures subjectives. Tout d'abord, la validité des mesures subjectives pourrait souffrir du syndrome du « underconfidence" [160], à savoir le fait que les participants ont tendance à sous-estimer leur conscience. Deuxièmement, il est difficile de savoir comment mettre en évidence les effets inconscients à l'aide de ces mesures, car il n’est pas clair qu’une réponse telle que "bref aperçu » indique un traitement conscient ou inconscient. Par conséquent au lieu de remplacer la mesure objective par la mesure subjective, nous avons utilisé les deux en même temps. Une telle approche à plusieurs volets est, à notre avis, la meilleure solution que nous avons pour le moment.<p><p>Dans l'étude 3, suivant le même ordre d’idées que dans l'étude 1, nous avons manipulé le nombre de répétitions d'un stimulus masqué afin d'explorer l'effet de la stabilité du stimulus. Nous avons de nouveau supposé que l'augmentation de la stabilité des stimuli augmenterait la disponibilité à la conscience. Ceci est en contraste avec d'autres études réalisées par Marcel et par Wentura et Frings [3,262]. Ces auteurs ont observé que la répétition d'une amorce masquée augmentait les effets d'amorçage, mais pas la conscience. Cependant, nous pensons que l'amélioration de la méthodologie pourrait apporter un nouvel éclairage sur ce point. Nous avons testé les effets d’amorçage et la conscience dans un design mixte, où les participants devaient classer la cible sur la moitié des essais et effectuer un test de conscience objective et subjective sur l'autre moitié des essais. Surtout, nous avons observé que les effets d’amorçage et la conscience augmentaient en fonction de la stabilité de l’amorce. Nous interprétons ces résultats dans une perspective de qualité de la représentation et défendons l’idée selon laquelle la répétition d'un stimulus augmente la qualité de sa représentation et a donc une plus grande probabilité d'être accessible à la conscience. De plus, nous n'avons pas observé des effets d'amorçage inconscients dans cette étude. Une conscience significative a été observée pour moins de répétitions de l’amorce que des effets d'amorçage significatifs. Ainsi, les effets d'amorçage ont été trouvés uniquement lorsque les participants étaient conscients des stimuli. Cela confirme notre idée première, selon laquelle les effets inconscients sont difficiles à trouver et dépendent de paramètres spécifiques de la tâche à accomplir. Enfin, les participants ont utilisé toutes les réponses de l’échelle PAS (bien que les réponses «expérience claire» étaient rares), ce qui suggère que l'expérience de ces stimuli n'était pas un phénomène de tout-ou-rien, et soutient ainsi notre point de vue de la conscience comme étant progressive.<p><p>Dans l'étude 4, nous avons étudié l'effet top-down de l'expertise sur la conscience. L’une des principales prédictions de la thèse de la plasticité radicale est que la conscience dépend de l'apprentissage. Un apprentissage approfondi aboutît à l’expertise et, par conséquent, l'expertise devrait accroître la conscience, au moins lorsque les participants sont invités à rapporter cette prise de conscience. Conformément à nos autres études, nous avons utilisé un paradigme de perception subliminale, mais cette fois sans amorçage. Nous avons comparé des participants chinois et européens dans leur reconnaissance (test de conscience objectif) et visibilité (test de conscience subjectif) de caractères chinois et de symboles mayas. L'hypothèse était que les participants chinois auraient une meilleure performance lors de la reconnaissance et une visibilité accrue pour les caractères chinois. C'est exactement ce que nous avons observé, confirmant ainsi l'idée selon laquelle l'expertise augmente la disponibilité de conscience pour les objets d'expertise.<p>L’étude 5 est étroitement liée à l'étude 4 et a été construite dans le but de contrôler la situation d'apprentissage. Des participants non-experts ont été formés sur un ensemble de stimuli et nous avons comparé leur performance en reconnaissance ainsi que les rapports de conscience avant et après la formation. Dans trois expériences, l'intensité de l'apprentissage a été augmentée, en raison de l’absence des effets d'entraînement. Dans la troisième expérience, un effet d'entraînement général pouvait être démontré, après neuf jours de formation consécutifs. Cependant, l'effet ne se limitait pas aux stimuli sur lesquels les participants ont été formés, mais était généralisé aux stimuli de contrôle également. Nous avons observé cet effet général uniquement sur la performance au test de reconnaissance (test de conscience objective). En revanche, les rapports de conscience subjectifs ont montré un effet d'apprentissage spécifique, avec une visibilité accrue limitée à l'ensemble de stimuli appris. Nous supposons que ce dernier est un artefact induit par les choix de réponse qui ont été présentés lors du test de reconnaissance précédent. Cela signifie que la conscience plus élevée a été signalée lorsque les options de réponse ont fait partie de l’ensemble des stimuli appris que lorsque les options de réponse ont fait partie de l'ensemble non apprise. En somme, les expériences dans l'étude 5 suggèrent que l'apprentissage doit être suffisamment étendu pour induire des effets sur la conscience. Peut-être seulement une réelle expertise, et non un simple apprentissage associatif, peut avoir un impact sur la disponibilité à la conscience.<p>En somme, les manipulations bottom-up ont démontré des effets clairs sur la disponibilité à la conscience, tandis que les manipulations top-down de l'apprentissage et de l'expertise sont moins claires. On pourrait imaginer qu’un certain degré d'apprentissage est nécessaire afin d'augmenter la disponibilité à la conscience, et que ce dernier coïncide avec le degré d'apprentissage nécessaire pour que les effets de l'expertise se produisent.<p>Dans la discussion générale, nous avons formulé ces résultats non seulement dans la thèse de plasticité radicale, mais également par rapport à d’autres théories existantes de la conscience. Nous reprenons les trois sortes de théories qui ont été proposées par le Block [34] et ont mis en évidence la façon dont nos études s'insèrent dans les prédictions faites par ces théories.<p>Dans le cadre biologique, et plus particulièrement selon la théorie de Lamme [38], les facteurs bottom-up que nous avons manipulé sont supposés influencer la probabilité de la survenance d'un traitement récurrent dans le cerveau. En ce sens, nos résultats n’infirment pas cette théorie. Cependant, le traitement récurrent est censé être tout ou rien, alors que nous avons observé des rapports de conscience intermédiaires. On ne sait pas comment l'expertise pourrait influencer l'apparition de connexions récurrentes. L’expertise est-elle un facteur favorable, similaire à l'attention? Ou est-ce l’apprentissage qui contribue à la formation de ces connexions? Il n’y a actuellement pas d’hypothèses spécifiques concernant les effets de l'apprentissage selon cette théorie ou d'autres théories partageant les idées du cadre biologique.<p>Ensuite, nous discutons d'une théorie plus fonctionnaliste qui intègre les tentatives d'explication des effets d'apprentissage: la théorie de l'intégration de l'information [46]. Selon cette théorie, l'apprentissage provoque un «raffinement et la réorganisation des connexions entre les patterns de connexion des neurones dans régions appropriées du système thalamo-cortical". L'apprentissage détermine la façon dont l'information est intégrée dans un système (c’est-à-dire la qualité de la conscience). De nombreux éléments de cette théorie sont en accord avec la thèse de la plasticité radicale et nos résultats pourraient donc être pris en compte par cette théorie. Toutefois, cette théorie nie l'importance des rapports subjectifs, que nous considérons comme obligatoires afin de tirer des conclusions au sujet de la conscience phénoménale.<p>La théorie de l'espace de travail global [54,55] souligne également l'importance des mesures subjectives et est très similaire à la thèse de la plasticité radicale dans ses prédictions concernant les facteurs bottom-up. La théorie globale de l'espace de travail prédit que lorsque la force du stimulus bottom-up augmente, la probabilité que ce stimulus devienne conscient augmente. C'est exactement ce que nous avons observé dans les études 1 et 3.<p>Cependant, la théorie globale de l'espace de travail prévoit également que cette augmentation a lieu selon le principe du tout-ou-rien et donc qu'il existe une durée du stimulus cruciale au cours de laquelle les participants prennent conscience d'un stimulus. Dans notre première étude, nous avons observé des courbes sigmoïdes de conscience, ce qui indique que l'augmentation de la prise de conscience en fonction de la durée du stimulus n'est pas tout-ou-rien, mais pas linéaire non plus. En plus de cela, la d / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’émergence de la notion selon laquelle la réponse inflammatoire exercerait des effets bénéfiques dans la pathologie ischémique cérébrale, en particulier au cours de la phase de récupération fonctionnelle nous a conduit à étudier l’implication des cellules microgliales dans le déclenchement des mécanismes de neuroplasticité post-ischémique. Notre étude a été réalisée chez le Rat soumis à une ischémie focale permanente induite par photothrombose. L’activation microgliale a été modulée par un traitement au 3-aminobenzamide (3-AB), un inhibiteur spécifique de la poly(ADP-ribose)polymérase-1, jouant un rôle prépondérant dans l’activation de ces cellules. Nos données montrent que le 3-AB entraîne une diminution importante de l’activation microgliale aux temps courts associée à plus long terme à une réduction de l’expression de la synaptophysine et de GAP-43, respectivement marqueurs des processus de synaptogenèse et croissance axonale. L’ensemble de ces données indique donc que les cellules microgliales constituent effectivement des acteurs cellulaires essentiels de la neuroplasticité post-ischémique. Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) se révélant un candidat potentiellement capable de promouvoir de tels changements, nous avons pu mettre en évidence que ces cellules représentaient de façon précoce une source importante de BDNF. Ces résultats ont été confirmés par la nette diminution des taux de BDNF mesurés dans les zones corticales lésionnelles et péri-lésionnelles des animaux traités par le 3-AB. Dans un deuxième temps, le métabolisme complexe de cette neurotrophine à travers l’existence de deux formes, pro- et mature, aux effets biologiques opposés, nous a conduit à réaliser une étude spatio-temporelle des expressions post-ischémiques du BDNF total (ELISA), pro- et mature (Western blotting). Aux temps courts (4-24 h), les expressions du BDNF total, pro- et mature sont augmentées dans les territoires corticaux lésés, péri-lésionnels et homotopiques tandis qu’aux temps longs (8-30 j), le BDNF total reste accru dans les régions distantes de la zone infarcie (hippocampes et cortex contralatéral). Concernant les expressions des formes pro- et mature, nos résultats indiquent une augmentation entre 8 et 30 j uniquement dans les territoires hippocampiques. D’un point de vue cellulaire, le BDNF est exprimé du côté ipsilatéral dans les neurones et les cellules non neuronales tandis que du côté contralatéral, l’expression est limitée aux neurones. Nos résultats tout en faisant apparaître des divergences importantes dans les variations d’expressions du BDNF total (ELISA) et des différentes formes (Western blotting) indiquent que la mesure du BDNF total doit être couplée à une étude permettant de discriminer les deux formes. De plus, tout en confirmant l’implication de cette neurotrophine dans les mécanismes adaptatifs induits en réponse à une ischémie cérébrale, ces données suggèrent que les territoires distants de la zone lésée jouent un rôle majeur dans ces processus. / Evidences showing that under certain circumstances, inflammatory response could be neuroprotective and could also promote adult neurogenesis are growing. In this context, the objective of this work was to investigate the impact of microglial cells in the neuroplastic events. Rats were subjected to photothrombotic ischemia and microglial cells activation was blocked by the mean of poly(ADP-ribose)polymérase-1 (PARP-1) inhibition using 3- aminobenzamide (3-AB) since this protein has been shown to play a major role in this activation. Our results show that PARP-1 activity reduction was associated with a strong repression of the acute microglial activation. Beside, 3-AB treated animals exhibited a decrease in synaptophysin (synaptogenesis) and GAP-43 (axonal growth) expressions. Taken together, our data argue for a supportive role of microglial in adaptive brain plasticity events. According to the preponderant contribution of BDNF in these events, assessment of its cellular localization was performed, and confirmed that these cells represent a significant source. Beside, BDNF immunoreactivity (IR) in microglial cells and BDNF levels in the lesioned and surrounding lesioned areas were found decreased in 3-AB treated animals. However, since this neurotrophin can exert ambivalent biological actions through pro- versus mature forms, we investigate the proper effect of cerebral ischemia on total (Elisa), pro- and mature (Western blotting) expressions. Our results show that total, pro- and mature BDNF expressions are augmented in the early times (4-24h) of ischemia within the lesioned, the surrounding non lesioned and the contralateral cortical areas. At longer time points, total BDNF was still increased at 8d in regions distant from the lesion (hippocampi and contralateral cortex) while pro- and mature forms rise between 8d to 30d in hippocampic territories only. In term of cellular distribution, BDNF-IR was found in neurons but also in non neuronal cells ipsilaterally whereas in the opposite side BDNF staining was restricted to neurons. Our data while raising the question of the pertinence of total BDNF expression in a context of studying its supportive potential action indicate that such assessment has to be coupled with the discrimination of both forms. In addition, our data confirm the important role of BDNF in post-stroke adaptive mechanisms and argue in favour of an important contribution of the hippocampal territory and of the contralateral hemisphere in BDNF related post-stroke neuronal circuit remodelling suggesting that strategies targeting this hemisphere are likely to mediate functional compensation.

Introdução: A cefaleia do tipo tensional crônica (CTTC) é caracterizada por dor de cabeça quase diária e sensibilização central. A acupuntura tem sido estudada no tratamento de diversos tipos de cefaleia, porém os resultados são controversos e apenas sugerem maior eficácia em relação ao placebo. A eletroacupuntura (EA) modula algumas das funções do sistema nervoso central (SNC), podendo modificar a neuroplasticidade. A plasticidade do SNC pode ser rastreada através dos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), um mediador de neuroplasticidade. Objetivo: Este estudo testou a hipótese de que a analgesia pela EA na CTTC estaria relacionada à neuroplasticidade, avaliada através dos níveis séricos de BDNF. Métodos: Foram recrutadas mulheres, com idades entre 18-60 anos, portadoras de CTTC, para um ensaio clinico randomizado, cegado, controlado por placebo-sham. Foram aplicadas 10 sessões de EA, durante 30 minutos (2- 10 Hz, com intensidade conforme a tolerância) na cervical e áreas autonômicas, duas vezes por semana, que foram comparadas com placebosham. Os períodos de tratamento foram separados por duas semanas de intervalo. Avaliou-se dor (através de escala análoga visual (VAS) de 10 cm) e níveis séricos de BDNF como desfechos primários. Resultados: Trinta e quatro pacientes foram randomizadas e vinte e nove completaram o protocolo. Os escores da VAS foram menores durante o tratamento com EA, do que no tratamento com placebo-sham. (2.38±1.77, 3.02±2.49 respectivamente, P=0.005). Os escores de dor variaram conforme a sequência de intervenção, demonstrando efeito de carreamento (P<0.05). Utilizando regressão múltipla, os níveis séricos de BDNF foram ajustados para a escala de depressão de Hamilton e VAS (r-squared= 0.07, standard β coefficients= -0.2, -0.14, respectivamente). Ao final do período da primeira intervenção os valores de BDNF ajustados, foram maiores no grupo EA, (29.31±3.24, 27.53±2.94 ng/mL) a magnitude de efeito mensurada pela diferença na media padronizada expressou um efeito moderado (Cohen´s d= 0.55). Conclusão: A analgesia produzida pela EA pode estar relacionada à neuroplasticidade, avaliada através do BDNF ajustado para dor e depressão. A modulação pela EA na dor e BDNF depende da condição do SNC, uma vez que está relacionada à depressão e depende do momento da aplicação da intervenção. / Background: Chronic tension-type headache (CTTH) is characterized by almost daily headaches and central sensitization. Electroacupunture (EA) is effective for this condition and modules some central nervous system (CNS) functions. CNS plasticity could be tracked in serum using the brain derived neurotrophic factor (BDNF), a neuroplasticity mediator. Objective: We tested the hypothesis that EA analgesia in CTTH would be related to neuroplasticity indexed by the BDNF. Patients and methods: We enrolled females aging 18-60 with CTTH in a randomized, blinded, placebo-controlled crossover trial, comparing ten EA sessions applied during 30 minutes (2-10 Hz, intensity by tolerance) in cervical and autonomic areas twice per week, vs. placebo-sham (PS). Treatment periods were separated by two washout weeks. Pain on the 10 cm visual analog scale (VAS) and serum BDNF were assessed as primary outcomes. Results: Thirty-four subjects underwent randomization, twenty-nine completed the protocol. VAS during EA period was lower than during PS (2.38±1.77, 3.02±2.49 respectively, P=0.005). VAS differed according to intervention sequence demonstrating carry-over effect (P<0.05). Using multiple regression serum BDNF was adjusted for the Hamilton depression rating scale (HDRS) and VAS (r-squared=0.07, standard β coefficients=-0.2, -0.14, respectively; omnibus-test P<0.001). At the end of the first intervention period the adjusted BDNF was higher in the EA cohort (29.31±3.24, 27.53±2.94 ng/mL, Cohen´s d= 0.55). Conclusion: EA analgesia may relate to neuroplasticity indexed by the adjusted BDNF. EA modulation on pain and BDNF depends on the situation of the CNS, as is related to depression and depends on the timing of the intervention.

La période périnatale est une période sensible pendant laquelle la neurophysiologie et neurocircuiterie à l’origine de nombreux comportements, notamment sexuels, se mettent en place. La gestation et la lactation sont également des périodes critiques pour les femelles qui subissent de grands remaniements physiologiques, permettant la mise en place des comportements maternels nécessaires à la survie de la descendance. Les modifications ayant lieu pendant la gestation et la lactation vont être sensibles à de nombreux facteurs, comme le stress ou l’environnement chimique, dont les perturbateurs endocriniens. L’objectif de ma thèse a été de caractériser les conséquences d’une exposition périnatale lors de la gestation et la lactation au glyphosate, herbicide très largement utilisé à travers le monde. L’exposition maternelle pendant la gestation et la lactation à une faible dose (5mg/kg pc/j soit 1/10ème de la NOAEL) a permis de mettre en évidence pour la première fois une altération des comportements maternels, de la neurogénèse hippocampale et du gyrus cingulaire, et de la plasticité synaptique par la molécule active seule mais également en formulation. Cette exposition induit également une dysbiose intestinale chez les mères. Chez la descendance, nous avons mis en évidence une hypoactivité induite chez le mâle suite au traitement de la mère par le glyphosate seul. Dans une moindre mesure, nous avons également montré une altération des comportements sexuels et de préférence olfactive des mâles exposés au glyphosate. Aucune altération de la neuroplasticité hippocampale des mâles n’a pu être observée dans nos conditions expérimentales. Chez la descendance femelle, les comportements sexuels et locomoteurs, ainsi que la neuroplasticité ne sont pas modifiés par l’exposition maternelle. L’ensemble des résultats obtenus nous a permis de mettre en évidence pour la première fois une vulnérabilité de la neurophysiologie, des comportements maternels et du microbiome suite à l’exposition à de faibles doses de glyphosate seul ou en formulation. De manière intéressante, seules les mères et la descendance mâle sont impactées au niveau comportemental. Nos résultats ont également mis en évidence pour la première fois une absence d’effets sur le comportement sexuel chez la descendance femelle. Enfin nos travaux sont les premiers à montrer des effets différentiels du glyphosate seul et de la formulation chez les mammifères. / Perinatal period is sensitive for offspring as neurophysiology and circuitry underlying behaviors take place. This period includes formation of the sexual behavior circuitry. Perinatal period is also essential for pregnant or lactating females. Indeed, females undergo major physiological changes involved in maternal behaviors. Perinatal modifications are altered by several parameters like stress or chemicals, including endocrine disruptors. The aim of my thesis was to characterize the outcomes of a perinatal exposure to glyphosate, a widely use herbicide across the world. Maternal exposure during pregnancy and lactation to a low dose of glyphosate (5mg/kg bw/d corresponding to 1/10th of the NOAEL) highlighted that maternal behavior, hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity were altered by glyphosate alone and in formulation. Maternal exposure also induced gut dysbiosis on the dams. We showed that glyphosate alone induced hypoactivity on males offspring. To a lesser extent, males sexual behavior and olfactory preference were altered after glyphosate exposure. There was no effect on hippocampal plasticity on males. Sexual behavior, locomotor activity and neuroplasticity were not impacted in female offspring after maternal exposure. Together, these results highlight for the first time effects on neurophysiology, maternal behaviors and maternal gut microbiota after low doses exposure of glyphosate alone or in formulation. Interestingly, only males offspring had behavioral outcomes. Our study was the first to investigated sexual behavior of female offspring and showed no effect of glyphosate on this parameter. Finally, our work is the first that showed differential effect between active compound and formulation in mammals.

La privation sensorielle, et tout particulièrement la déficience auditive, s’avère un excellent modèle théorique pour étudier les phénomènes de neuroplasticité dans le cerveau humain ainsi que les comportements adaptatifs qui se manifestent afin de soutenir le quotidien des individus privés d’une modalité sensorielle. Pour s’adapter à leur handicap, les individus sourds se reposent quotidiennement sur leurs autres sens restés intacts. Les éléments de preuves les plus cohérents dans la littérature sont en faveur de performances visuelles et tactiles supérieures chez les individus sourds profonds congénitaux. Dans cette étude, nous souhaitons explorer les habiletés olfactives chez les individus sourds congénitaux. Pour cela, nous avons évalué de façon exhaustive les capacités olfactives de 11 individus sourds congénitaux par le biais de tâches psychophysiques portant sur les processus de détection, d’identification, de discrimination et de localisation d’odorants, en comparaison à 11 individus neurotypiques. Le test du Sniffin’ Sticks et un olfactomètre ont été utilisés afin d’identifier de potentielles différences de performance olfactive entre les deux populations. Les résultats démontrent que la privation auditive entraine des performances supérieures dans la modalité olfactive chez les individus sourds congénitaux en comparaison à des individus neurotypiques. / Sensory deprivation, and particularly hearing impairment, is an excellent theoretical model for studying the phenomena of neuroplasticity in the human brain, as well as the adaptive behaviors available in order to support the daily lives of individuals deprived of a sensory modality. To adapt to their handicap, deaf individuals rely daily on their other senses that have remained intact. Evidence from literature has consistently supported superior visual and tactile performance in congenitally deep deaf individuals. In this study, we explored complete olfactory skills in congenitally deaf individuals. For this, we evaluated the olfactory capacities of 11 congenitally deaf individuals through psychophysical tasks relating to the processes of detection, identification, discrimination and localization of odors, in comparison with 11 hearing individuals. The Sniffin’Sticks test and an olfactometer were used to identify potential differences in olfactory performance between the two groups. The results demonstrated that hearing deprivation leads to superior performance in terms of olfactory modality in congenitally deaf individuals compared to hearing individuals.

On estime que 5 % de la population dans le monde souffre d’une perte auditive handicapante, dont 34 millions d’enfants. Ce déficit perceptif, lorsqu’il survient dès la naissance ou lors des premières années de vie, a de multiples répercussions sur le développement cérébral et neurocognitif. La réorganisation cérébrale ayant cours dans le cerveau des individus privés de l’audition précocement constitue un sujet d’étude très prisé par la communauté scientifique, mais pour laquelle de nombreuses questions restent en suspens. Ainsi, les articles qui composent cette thèse ont pour objectif principal d’améliorer nos connaissances portant sur les mécanismes de réorganisation cérébrale, tant au niveau fonctionnel que structurel afin de mieux comprendre leur implication comportementale chez les individus sourds. Pour ce faire, nous avons souhaité investiguer, par le biais de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, quel était le lien entre les activations cérébrales et les performances comportementales lors d’une tâche portant sur les mouvements biologiques chez des adultes sourds congénitaux, en comparaison à des pairs neurotypiques. L’article 1 révèle que les individus sourds présentent une sensibilité accrue à la reconnaissance du mouvement biologique, et notamment des emblèmes, en comparaison à des individus neurotypique. De plus, cette spécificité comportementale observée uniquement chez les individus sourds, s’accompagne d’un recrutement extensif des régions comprises dans le gyrus temporal supérieur, et tout particulièrement le cortex auditif primaire ainsi que le planum temporale. Nos résultats supportent la présence d’une réorganisation intermodale qui s’exprime par le recrutement cérébral des régions auditives lors de stimulations visuelles complexes, entraînant une amélioration de la reconnaissance des mouvements biologiques chez les adultes sourds. Par la suite, nous avons souhaité préciser les mécanismes de réorganisation cérébrale de type structurel. En raison de l’hétérogénéité des résultats rapportés précédemment dans la littérature à propos des changements de matière grise et de matière blanche chez les enfants, les adolescents et les adultes sourds privés de l’audition précocement, la réalisation d’une revue systématique a permis de répertorier l’ensemble des changements structurels obtenus par le biais de diverses techniques d’analyse en imagerie par résonance magnétique. L’article 2 de la présente thèse offre une généralisation des altérations structurelles et intègre une visée clinique à la compréhension de ces changements anatomiques et notamment leur impact sur le développement langagier et neurocognitif. Mis ensemble, ces résultats contribuent à une meilleure appréciation des changements cérébraux à la suite d’une privation précoce de l’audition. En outre, ils offrent une perspective développementale à ces changements par la description de comportements adaptatifs à la situation de handicap auditif, ainsi que du profil neurocognitif de ces individus, dans le but d’apporter de nouvelles pistes aux stratégies de restauration de l’audition et du langage. / It is estimated that 5% of the world’s population suffers from a disabling hearing loss, including 34 million children. This sensory deficit, when it occurs at birth or in the first years of life, has multiple repercussions on the brain and neurocognitive development. The brain reorganization taking place in the brain of early-deaf individuals is an area of research highly valued by the scientific community but for which many questions remain unanswered. Thus, the main objective of the articles in this thesis is to improve our knowledge of brain reorganization mechanisms, both at the functional and structural levels, in deaf individuals. This will allow a better understanding of their impact on the behavioural adaptations of deaf individuals. To do this, we investigated, through functional magnetic resonance imaging, the relationship between brain activation and behavioural performance in a task involving biological motions in early-deaf adults, compared to hearing peers. Article 1 reveals that deaf individuals are more sensitive to the recognition of biological motion, including emblems, than hearing individuals. In addition, this behavioural specificity, observed only in deaf individuals, is accompanied by extensive recruitment of the regions included in the superior temporal gyrus, such as the primary auditory cortex but more particularly, the planum temporale. Our results support the presence of intermodal reorganization, which is expressed by brain recruitment of auditory regions during complex visual stimuli, leading to improved recognition of the biological motion in early deaf adults. On the other hand, we wanted to specify the mechanisms of structural brain reorganization. Due to the heterogeneity of the results previously reported in the literature on changes in grey matter and white matter in early-deaf children, adolescents, and adults, the completion of a systematic review identified all the structural changes obtained through various magnetic resonance imaging analysis techniques. The second article of this thesis offers a generalization of structural alterations. It also integrates a clinical frame to the understanding of these anatomical changes to optimize the language and neurocognitive development of these individuals. Together, these results contribute to a better appreciation of brain changes following an early hearing loss at both the functional and structural levels. Besides, they offer a developmental perspective to these changes by describing adaptive behaviours and the neurocognitive profile of these individuals, with providing new insights into hearing and language restoration strategies.